Le sindromi coronariche acute sono la conseguenza di un'ostruzione acuta di un'arteria coronaria. Le conseguenze dipendono dal grado di ostruzione e dalla localizzazione e variano dall'angina instabile all'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST, infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST, fino alla morte cardiaca improvvisa. I sintomi sono simili in tutte queste sindromi (eccetto la morte improvvisa) e comprendono dolore toracico con o senza dispnea, nausea e diaforesi. La diagnosi si basa sull'elettrocardiografia (ECG) e sui biomarker. Il trattamento si avvale di farmaci antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti, nitrati, beta-bloccanti e, per l'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, riperfusione in emergenza tramite farmaci fibrinolitici, angioplastica percutanea oppure, occasionalmente, bypass aorto-coronarico.
(Vedi anche Panoramica sulle coronaropatie.)
Classificazione delle sindromi coronariche acute
Le sindromi coronariche acute comprendono
Angina instabile
Infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST
Infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST
Tutte queste sindromi comportano ischemia coronarica acuta e si distinguono in base ai sintomi, ai reperti ECG, e ai livelli dei biomarker cardiaci. È utile distinguere le sindromi perché la prognosi e il trattamento variano.
L'angina instabile (insufficienza coronarica acuta, angina preinfartuale, sindrome intermedia) è definita come una o più delle seguenti in pazienti i cui biomarker cardiaci non incontrano i criteri per infarto del miocardio:
Angina a riposo prolungata (di solito > 20 min)
Angina di nuova insorgenza di gravità almeno pari alla classe 3 della Canadian Cardiovascular Society (CCS) (vedi tabella Sistema di classificazione della Canadian Cardiovascular Society per l'Angina Pectoris)
Angina in crescendo, ossia, un'angina precedentemente diagnosticata che sia diventata nettamente più frequente, più grave, di maggiore durata o con soglia d'insorgenza inferiore (p. es., aumentata di ≥ 1 classe CCS o almeno a una classe CCS 3); (CCS = Canadian Cardiovascular Society)
Alterazioni dell'ECG come il sottoslivellamento ST, il sopraslivellamento del segmento ST o l'inversione dell'onda T possono verificarsi durante l'angina instabile, ma sono transitorie. Fra i biomarker cardiaci, la frazione creatinchinasi MB (CK-MB) non è elevata ma la troponina cardiaca, in particolare quando misurata usando un test della troponina ad alta sensibilità (hs-cTn), può essere lievemente aumentata. L'angina instabile è clinicamente instabile ed è spesso un preludio di un infarto del miocardio o di aritmie o, più raramente, di morte improvvisa.
L'infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (infarto del miocardio subendocardico) è una necrosi miocardica (evidenziata dai biomarker cardiaci nel sangue; valori di troponina I o troponina T e creatinfosfochinasi [CK-MB] elevati) senza sopraslivellamento del segmento ST in fase acuta. Possono esservi alterazioni dell'ECG come il sottoslivellamento ST, l'inversione dell'onda T o entrambe.
L'infarto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST (infarto del miocardio transmurale) è una necrosi miocardica con alterazioni dell'ECG che mostrano un sopraslivellamento ST che non è rapidamente reversibile con nitroglicerina o che mostra un blocco di branca sinistra di nuova insorgenza. Troponina I o troponina T e creatinfosfochinasi (CK-MB) sono elevati.
Entrambi i tipi di infarto miocardico possono o meno produrre onde Q all'ECG (infarto del miocardio con onde Q, non-Q).
Eziologia delle sindromi coronariche acute
La causa più frequente delle sindromi coronariche acute è
Un trombo acuto in un'arteria coronarica aterosclerotica
La placca ateromasica a volte diventa instabile o si infiamma, andando incontro a rottura o frammentazione ed esponendo materiale trombogeno, che attiva le piastrine e la cascata della coagulazione e provoca la formazione di un trombo acuto. L'attivazione piastrinica implica una modifica conformazionale nei recettori delle glicoproteine di membrana (GP) IIb/IIIa, consentendo la reticolazione (cross-linking) (e quindi l'aggregazione) delle piastrine. Persino ateromi che causano un'ostruzione minima possono rompersi e causare trombosi; nel > 50% dei casi, la stenosi preventiva è < 40%. Così, nonostante la gravità della stenosi aiuti a prevedere la sintomatologia, questa non sempre è predittiva di eventi trombotici acuti. La conseguente trombosi interferisce in maniera improvvisa con il flusso in alcune parti del miocardio. Una trombolisi spontanea si verifica in una proporzione che va fino a un terzo dei pazienti (1); 24 h più tardi, si ritrovano ostruzioni trombotiche solo nel 30% circa dei casi. Tuttavia, praticamente in tutti i casi, l'ostruzione dura abbastanza a lungo da causare vari gradi di necrosi tissutale.
Cause più rare delle sindromi coronariche acute sono
Embolia dell'arteria coronarica
Spasmo coronarico
Dissezione spontanea dell'arteria coronaria
L'embolia coronarica può verificarsi nella stenosi mitralica, nella stenosi aortica, nell'endocardite infettiva, nell'endocardite trombotica non batterica (endocardite marantica) o nella fibrillazione atriale.
L'uso di cocaina e altre cause di spasmo coronarico possono causare a volte l'infarto del miocardio. L'infarto del miocardio indotto dallo spasmo si può verificare in coronarie normali o aterosclerotiche.
La dissezione spontanea dell'arteria coronaria è una lesione non traumatica nell'intima coronarica con la creazione di un falso lume. Il sangue scorrendo attraverso il falso lume lo espande, riducendo così il flusso di sangue attraverso il vero lume e causando a volte ischemia o infarto coronarico. La dissezione può verificarsi in arterie coronarie aterosclerotiche o non aterosclerotiche. La dissezione non aterosclerotica è più probabile nelle donne in gravidanza o dopo il parto e/o nei pazienti con displasia fibromuscolare o altri disturbi del tessuto connettivo.
Infarto miocardico in assenza di ostruzioni coronariche (MINOCA)
L'infarto miocardico in assenza di ostruzioni coronariche (MINOCA) si riscontra in circa il 5-6% dei pazienti con infarto del miocardio acuto sottoposti a coronarografia (2). I pazienti con infarto miocardico in assenza di ostruzioni coronariche (MINOCA) tendono a essere più giovani, donne e senza dislipidemia, e presentano necrosi miocardica senza aterosclerosi coronarica significativa. La rottura della placca e il vasospasmo coronarico sono frequenti nell'infarto miocardico in assenza di ostruzioni coronariche (MINOCA). La trombosi coronarica o l'embolia e la dissezione spontanea dell'arteria coronaria sono cause di infarto miocardico in assenza di ostruzioni coronariche (MINOCA).
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Kanji R, Gue YX, Memtsas V, Spencer NH, Gorog DA: Biomarkers of Thrombotic Status Predict Spontaneous Reperfusion in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 81(19):1918–1932, 2023. doi:10.1016/j.jacc.2023.03.388
2. Tamis-Holland JE, Jneid H, Reynolds HR, et al: Contemporary diagnosis and management of patients with myocardial infarction in the absence of obstructive coronary artery disease: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 139:e891–e908, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000670
Fisiopatologia delle sindromi coronariche acute
Le conseguenze iniziali variano con le dimensioni, la localizzazione e la durata dell'ostruzione e vanno dall'ischemia transitoria all'infarto. La misurazione ad alta sensibilità della troponina indica che un certo grado di necrosi cellulare ha probabilmente luogo anche nelle forme lievi; così, gli eventi ischemici sono un continuum e la classificazione in sottogruppi, sebbene utile, è in qualche modo arbitraria. Le sequele dell'evento acuto dipendono primariamente dalla massa e dal tipo di tessuto cardiaco infartuato.
Disfunzione miocardica
Il tessuto ischemico (ma non quello infartuato) ha contrattilità ridotta e rilassamento, che si manifestano con ipocinesia o acinesia segmentaria; questi segmenti possono espandersi o protrudere durante la sistole (detta motilità paradossa). La dimensione della zona affetta determina gli effetti, che vanno dall'insufficienza cardiaca minima o lieve fino allo shock cardiogeno; in genere, ampie parti di miocardio devono essere ischemiche per causare disfunzioni miocardiche significative. Un certo grado insufficienza cardiaca si verifica in circa due terzi dei pazienti ospedalizzati per infarto del miocardio. Si parla di cardiomiopatia ischemica se persistono una bassa gittata cardiaca e l'insufficienza cardiaca. L'ischemia che interessa il muscolo papillare può portare a insufficienza mitralica. Il movimento disfunzionale della parete può portare alla formazione di trombi murali.
Infarto del miocardio
L'infarto del miocardio è una necrosi miocardica derivante dalla brusca riduzione del flusso coronarico a una parte del miocardio. Il tessuto infartuato è permanentemente mal funzionante; tuttavia, c'è una zona di ischemia potenzialmente reversibile adiacente al tessuto infartuato. L'infarto del miocardio colpisce prevalentemente il ventricolo sinistro, sebbene il danno possa estendersi al ventricolo destro o agli atri.
L'infarto può essere
Transmurale: gli infarti transmurali interessano la parete miocardica a tutto spessore, dall'epicardio all'endocardio, e si caratterizzano solitamente per un'onda Q patologica all'ECG.
Non transmurale (subendocardico): gli infarti non transmurali non si estendono per tutta la parete ventricolare e causano soltanto alterazioni del segmento ST e dell'onda T (ST-T).
Poiché l'estensione della necrosi attraverso la parete miocardica non può essere determinata clinicamente in maniera precisa, gli infarti vengono solitamente classificati come infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST per la presenza o l'assenza di sopraslivellamento ST o di onde Q all'elettrocardiogramma.
La necrosi di una parte significativa del setto interventricolare o della parete ventricolare può rompersi, con conseguenze disastrose. Si può formare un aneurisma o pseudoaneurisma ventricolare.
Disfunzione elettrica
La disfunzione elettrica può essere significativa in qualsiasi forma di sindrome coronarica acuta. I miociti ischemici e necrotici sono incapaci di attività elettrica normale, il che determina diverse modificazioni dell'ECG (prevalentemente le alterazioni ST-T), aritmie e disturbi della conduzione. Le alterazioni ST-T dell'ischemia comprendono il sottoslivellamento del segmento ST (spesso discendente dal punto J), l'inversione dell'onda T, il sopraslivellamento del segmento ST (spesso denominato onda di lesione) e onde T appuntite nella fase iperacuta dell'infarto. I disturbi della conduzione possono riflettere un danno a carico del nodo del seno, del nodo atrioventricolare o del tessuto specifico di conduzione. La maggior parte delle alterazioni è transitoria; alcune sono permanenti.
Sintomatologia delle sindromi coronariche acute
I sintomi delle sindromi coronariche acute dipendono in qualche misura dall'estensione e dalla localizzazione dell'ostruzione e sono molto variabili. Gli stimoli dolorosi provenienti da organi toracici, incluso il cuore, possono provocare un fastidio descritto come pressione, strappo, presenza di gas con eruttazioni, indigestione, bruciore, dolore sordo, trafittivo, e talvolta simile a una coltellata. Molti pazienti descrivono i loro sintomi come un disagio piuttosto che come un dolore. Eccetto quando l'infarto è massivo, è difficile riconoscere l'entità dell'ischemia in base ai soli sintomi.
I sintomi di sindrome coronarica acuta sono simili a quelli dell'angina e sono discussi in maggior dettaglio nelle sezioni sull'angina instabile e sull'infarto miocardico acuto. È da segnalare che alcuni pazienti con malattia coronarica (in particolare i pazienti diabetici) possono avere un'ischemia miocardica silente, che viene tipicamente rilevata dal test da sforzo.
Complicanze
Dopo l'evento acuto, possono verificarsi molte complicanze. Esse generalmente coinvolgono
Disfunzione elettrica (p. es., difetti di conduzione, aritmie)
Disfunzione miocardica (p. es., insufficienza cardiaca, rottura del setto interventricolare o della parete libera, aneurisma ventricolare, pseudoaneurisma, formazione di trombi murali, shock cardiogeno)
Disfunzione valvolare (insufficienza mitralica in genere)
La disfunzione elettrica può essere significativa in qualsiasi forma di sindromi coronariche acute, ma normalmente, bisogna che grandi porzioni di miocardio siano ischemiche per causare una significativa disfunzione miocardica. Altre complicanze delle sindromi coronariche acute comprendono l'ischemia ricorrente, e la pericardite. La pericardite che si verifica 2-10 settimane dopo un infarto del miocardio è detta pericardite postinfartuale, o sindrome di Dressler.
Diagnosi delle sindromi coronariche acute
Elettrocardiogrammi seriati
Biomarker cardiaci seriati
Coronarografia tempestiva nei pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST o complicanze (p. es., dolore toracico persistente, ipotensione, biomarker cardiaci molto elevati, aritmie instabili)
Coronarografia posticipabile (da 24 a 48 h) per i pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST o angina instabile senza le complicanze esposte precedentemente
Una sindrome coronarica acuta deve essere presa in considerazione negli uomini, in genere > 30 anni e nelle donne, in genere > 40 anni (più giovani se diabetici) il cui principale sintomo è il dolore o il fastidio toracico. Il dolore deve essere differenziato dal dolore disturbi come polmonite, embolia polmonare, pericardite, frattura costale, separazione costocondrale, spasmo esofageo, dissezione aortica acuta, calcoli renali, infarto splenico o altri disturbi addominali. Nei pazienti con ernia iatale, ulcera gastroduodenale o patologia colecistica precedentemente diagnosticate, il medico deve essere attento e cauto nell'attribuire sintomi nuovi a queste malattie preesistenti. (Per approccio alla diagnosi, vedi anche Dolore al torace.)
Quando si sospetta una qualsiasi sindrome coronarica acuta, l'approccio è lo stesso: eCG iniziale e seriato e misurazione seriata dei biomarker cardiaci che permettono di distinguere tra angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST e infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST. Ogni pronto soccorso deve avere un sistema di triage per identificare immediatamente i pazienti con dolore toracico per una rapida valutazione ed ECG. Si eseguono inoltre la pulsossimetria e la RX torace (in particolare per ricercare un allargamento mediastinico, che suggerisce una dissezione aortica).
ECG
L'ECG è il test più importante e deve essere eseguito il più presto possibile (p. es., entro 10 minuti dalla presentazione). È il fulcro del percorso decisionale perché i fibrinolitici sono utili ai pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST ma possono aumentare il rischio per quelli con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST. Inoltre, il cateterismo cardiaco urgente è indicato nei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST acuto, ma non in quelli con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST.
Per l'infarto miocardico con innalzamento del tratto ST, il tracciato dell'elettrocardiogramma iniziale è di solito diagnostico, mostrando un sopraslivellamento ST ≥ 1 mm in 2 o più derivazioni contigue che sottende l'area lesa (vedi figura Infarto del ventricolo sinistro a sede laterale).
Infarto del ventricolo sinistro a sede laterale (tracciato ottenuto entro alcune ore dall'esordio della malattia)
Notare lo straordinario sopraslivellamento iperacuto del segmento ST nelle derivazioni I, aVL, V4 e V6 e il sottoslivellamento nelle derivazioni speculari. |
Le onde Q patologiche non sono necessarie per la diagnosi. L'ECG va letto attentamente perché un sopraslivellamento del segmento ST può essere poco evidente, soprattutto nelle derivazioni inferiori (II, III, aVF); a volte l'attenzione è erroneamente focalizzata sulle derivazioni con sottoslivellamento ST. Se i sintomi sono caratteristici, il sopraslivellamento del segmento ST all'ECG ha una specificità che va fino al 94% e una sensibilità che va fino al 55% per la diagnosi dell'infarto del miocardio (1). Tracciati ripetuti in serie (ottenuti ogni 8 h il primo giorno, poi 1 volta/die) che mostrano una graduale evoluzione verso un quadro stabile, più vicino alla normalità o la comparsa di onde Q patologiche nel giro di alcuni giorni (vedi figura Infarto del ventricolo sinistro a sede inferiore [diaframmatica]) tendono a confermare la diagnosi.
Infarto del ventricolo sinistro a sede inferiore (diaframmatica), dopo le prime 24 h
Onde Q significative si sviluppano con diminuzione del sopraslivellamento del segmento ST nelle derivazioni II, III e aVF. |
Poiché gli infarti non transmurali (non-Q) sono solitamente a carico degli strati subendocardici o mesomiocardici, essi non producono onde Q diagnostiche o un chiaro sopraslivellamento ST all'ECG. Invece, essi determinano generalmente soltanto gradi variabili di alterazioni ST-T che sono meno marcate o aspecifiche e talvolta difficili da interpretare. Se tali alterazioni si risolvono (o peggiorano) in elettrocardiogrammi seriati, è molto probabile che si tratti di alterazioni ischemiche. Tuttavia, se gli elettrocardiogrammi seriati sono immodificati, un infarto del miocardio è improbabile e, se ancora clinicamente sospettato, necessita di un'altra dimostrazione per porre la diagnosi. Un ECG normale eseguito quando un paziente è libero da dolore non esclude un'angina instabile; un ECG normale eseguito quando un paziente avverte dolore, sebbene non escluda l'angina, suggerisce che il dolore non sia ischemico.
Se si sospetta un infarto del ventricolo destro si registra in genere un elettrocardiogramma a 15 derivazioni; derivazioni aggiuntive sono messe in V4R, e, per rilevare infarto posteriore, V8 e V9.
La diagnosi tramite elettrocardiogramma di infarto del miocardio è più complessa quando è presente una configurazione a blocco di branca sinistra dal momento che le alterazioni dell'elettrocardiogramma ricordano le alterazioni dovute all'infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (vedi figura Blocco di branca sinistra). Un sopraslivellamento del segmento ST concorde con il complesso QRS suggerisce fortemente un infarto del miocardio, così come un sopraslivellamento ST di > 5 mm in almeno 2 derivazioni precordiali contigue. Ma in genere, ogni paziente con sintomi indicativi e un blocco di branca sinistra di nuova insorgenza (oppure non noto in precedenza) viene trattato come per un infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST.
Blocco di branca sinistra
Biomarker cardiaci
I biomarker cardiaci (marcatori sierici di danno cellulare del miocardio) sono
Enzimi cardiaci (p. es., isoenzima MB della creatinchinasi [CK-MB])
Contenuto delle cellule (p. es., troponina I, troponina T, mioglobina)
Questi biomarker vengono rilasciati nel flusso sanguigno dopo necrosi delle cellule del miocardio. I biomarker compaiono in tempi differenti dopo la lesione e i livelli diminuiscono a velocità diverse. La sensibilità e la specificità per le lesioni delle cellule miocardiche variano significativamente tra questi biomarker. I test che misurano le troponine cardiache (cTn), in uso da molti anni, sono sensibili e specifici. Sono da preferire i test recenti, altamente sensibili per la troponina cardiaca (hs-cTn) che sono anche molto precisi. Questi saggi possono misurare attendibilmente livelli cTn (T o I) a partire da 0,003-0,006 ng/mL (da 3 a 6 pg/mL); alcuni saggi di ricerca arrivano fino a 0,001 ng/mL (1 pg/mL).
I test di cTn meno sensibili non erano in grado di rilevare le troponine cardiache, tranne che in pazienti con un disturbo cardiaco acuto. Così, un cTn test "positivo" (ossia, al di sopra del limite di rilevamento) era molto specifico. Tuttavia, i test hs-cTn possono rilevare piccole quantità di troponina in molte persone sane. Per questo, i livelli di troponina rilevati con i test ad alta sensibilità per la cTn vanno riferiti ai valori normali e vengono definiti elevati solamente quando sono più alti del 99% del valore della popolazione di riferimento. Inoltre, nonostante un elevato livello di troponina indichi un danno alle cellule miocardiche, questo non indica la causa del danno stesso (in ogni caso ogni innalzamento delle troponine incrementa il rischio di un esito non favorevole in molte patologie). Oltre alla sindrome coronarica acuta, molti altri disturbi cardiaci e non cardiaci possono elevare i livelli di troponina cardiaca (vedi tabella Cause di livelli di troponina elevata); non tutti i livelli elevati rilevati con hs-cTn rappresentano un infarto miocardico, e non tutte le necrosi miocardiche sono il risultato di una sindrome coronarica acuta quando l'eziologia è ischemica. Tuttavia, grazie all'identificazione di bassi livelli di troponina, il test hs-cTn rispetto ad altri test ha reso possibile la precoce identificazione dell'infarto miocardico e ha rimpiazzato altri biomarker di danno cardiaco in molti centri.
I pazienti in cui c'è il sospetto di una sindrome coronarica acuta devono ricevere una valutazione della hs-cTn al momento del loro arrivo e dopo 2-3 h. La troponina deve essere misurata a 0 e 6 h se si utilizza un dosaggio cTn standard.
Il livello di hs-cTn deve essere interpretato sulla base della probabilità pre-test di malattia del paziente, che si stima clinicamente sulla base di
Fattori di rischio per la sindrome coronarica acuta
Sintomi
Risultati ECG
Un'alta probabilità pre-test aggiunta a un elevato livello della troponina rilevato con un test hs-cTn è altamente indicativa di sindrome coronarica acuta, mentre una bassa probabilità pre-test con normali livelli di hs-cTn rendono improbabile una sindrome coronarica acuta (2). La diagnosi è più difficile quando i risultati dei test sono discordanti rispetto alla probabilità pre-test, in questi casi test seriali di hs-cTn sono spesso d'aiuto. Un paziente con bassa probabilità pre-test e un inizialmente leggermente elevato livello di troponina rilevato con hs-cTn che rimane stabile alla ripetizione del test probabilmente ha una malattia cardiaca non-sindrome coronarica acuta (p. es., insufficienza cardiaca, coronaropatia stabile). Tuttavia, se alla ripetizione dell'esame il livello aumenta significativamente (ossia, > 20 al 50%) la probabilità di una sindrome coronarica acuta diventa più alta. Se un paziente con elevata probabilità pre-test ha un normale livello di troponina rilevato con hs-cTn e che incrementa > 50% alla ripetizione del test, la sindrome coronarica acuta è probabile; livelli continuativamente normali (spesso includenti il test a 6 h e oltre se il sospetto è alto) suggeriscono la necessità di ricercare diagnosi alternative.
Cause di livelli di troponina elevata
Tipo | Condizioni |
|---|---|
Ischemia miocardica | |
Sindrome coronarica acuta | Infarto miocardico acuto classico |
Non-sindrome coronarica acuta (coronarica) | Aumento della richiesta (coronaropatia stabile) Spasmo, embolie o dissecazione coronarici Procedura correlata (interventi coronarici percutanei, intervento di bypass aorto-coronarico) Cocaina o metanfetamina |
Non-sindrome coronarica acuta (non coronarica) | Ipossia Ischemia globale Ipoperfusione Chirurgia cardiotoracica |
Morte cardiaca improvvisa | — |
Danno miocardico diretto (non ischemico) | |
Patologie cardiache | Cardiomiopatia (p. es., ipertrofica, virale) Danno (procedure di ablazione, contusione cardiaca, cardioversione, scosse elettriche) Carcinoma Disturbi infiltranti (p. es., amiloidosi) |
Malattie sistemiche | Intossicazione (p. es., antracicline) Traumi (p. es., gravi ustioni) Sforzo fisico estremo Emorragia subaracnoidea |
Analitico | |
Basato su test | Scarso rendimento Errori di taratura |
A campione | Anticorpi eterofili Interferenza da sostanze |
NSTEMI = infarto miocardico senza innalzamento del segmento ST; STEMI = infarto miocardico con innalzamento del segmento ST. | |
Coronarografia
La coronarografia il più delle volte associa la diagnosi al trattamento percutaneo (intervento coronarico percutaneo, ossia angioplastica, inserimento di stent). Quando possibile, l'angiografia coronarica d'emergenza e l'intervento coronarico percutaneo sono eseguiti il prima possibile successivamente all'insorgenza dell'infarto miocardico acuto (interventi coronarici percutanei primari). In molti centri specializzati, questo approccio ha abbassato in modo significativo la morbilità e la mortalità e ha dato i migliori risultati a lungo termine. Spesso, l'infarto viene realmente bloccato quando il tempo dall'insorgenza del dolore all'intervento coronarico percutaneo è breve (< 3 a 4 h).
L'angiografia è ottenuta in urgenza per i pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, i pazienti con dolore toracico persistente nonostante terapia medica massimale e i pazienti con complicanze (p. es., biomarker cardiaci notevolmente elevati, presenza di shock cardiogeno, insufficienza mitralica acuta, difetto del setto interventricolare [comunicazione interventricolare], aritmie instabili). I pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST non complicato o angina instabile, i cui sintomi si sono risolti, sono in genere sottoposti a coronarografia entro le prime 24 a 48 h di ospedalizzazione per rilevare le lesioni che potrebbero richiedere trattamento.
Altri esami
Gli esami di laboratorio di routine non sono diagnostici ma, quando eseguiti, mostrano alterazioni non specifiche compatibili con una necrosi tissutale (p. es., aumento della VES, leucocitosi neutrofila moderata). Un profilo lipidico a digiuno deve essere eseguito entro le prime 24 h in tutti i pazienti ricoverati per sindrome coronarica acuta.
L'imaging miocardico non è necessario per porre la diagnosi se i biomarker cardiaci o ECG sono positivi. Tuttavia, nei pazienti con infarto del miocardio, un ecocardiogramma al letto è prezioso per individuare complicanze meccaniche. Prima della dimissione o poco dopo, i pazienti con sintomi che suggeriscono una sindrome coronarica acuta ma elettrocardiogrammi non diagnostici e biomarker cardiaci nella norma devono essere sottoposti a un test provocativo di imaging (scintigrafia o ecocardiogramma da stress farmacologico o fisico). Alterazioni nei test di imaging in tali pazienti indicano un rischio aumentato di complicanze nei 3-6 mesi successivi e suggeriscono la necessità di angiografia (3), che deve essere eseguita prima della dimissione o poco dopo, con intervento coronarico percutaneo o intervento di bypass aorto-coronarico eseguiti se necessari.
Il cateterismo cardiaco destro con l'uso di un catetere arterioso polmonare con estremità dotata di un palloncino può essere utilizzato per misurare le pressioni nelle cavità cardiache destre, in arteria polmonare, la pressione dell'arteria polmonare in occlusione (pressione polmonare d'incuneamento) e la gittata cardiaca. Questo test non è raccomandato di routine e deve essere eseguito solo se i pazienti presentano complicanze significative (p. es., grave insufficienza cardiaca, ipossia, ipotensione) e da medici che hanno esperienza nel posizionamento di cateteri e protocolli di esecuzione.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Menown IB, Mackenzie G, Adgey AA. Optimizing the initial 12-lead electrocardiographic diagnosis of acute myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21(4):275-283. doi:10.1053/euhj.1999.1748
2. Badertscher P, Boeddinghaus J, Nestelberger T, et al. Effect of Acute Coronary Syndrome Probability on Diagnostic and Prognostic Performance of High-Sensitivity Cardiac Troponin. Clin Chem 2018;64(3):515-525. doi:10.1373/clinchem.2017.279513
3. Møller JE, Hillis GS, Oh JK, Reeder GS, Gersh BJ, Pellikka PA. Wall motion score index and ejection fraction for risk stratification after acute myocardial infarction. Am Heart J 2006;151(2):419-425. doi:10.1016/j.ahj.2005.03.042
Trattamento delle sindromi coronariche acute
Trattamento preospedaliero: ossigeno, aspirina e nitrati, e triage in un centro medico appropriato
Trattamento farmacologico: farmaci antiaggreganti, farmaci antianginosi, anticoagulanti, e in alcuni casi altri farmaci
Spesso, angiografia coronarica per valutare l'anatomia delle coronarie
Spesso, terapia di riperfusione: fibrinolitici, intervento coronarico percutaneo o bypass aorto-coronarico chirurgico
Terapia di supporto
Riabilitazione cardiaca postdimissione e gestione cronica della coronaropatia
Il trattamento, compresa la terapia farmacologica, deve mirare a ridurre il disagio, interrompere il processo trombotico, eliminare l'ischemia, limitare l'area della necrosi, ridurre il lavoro cardiaco, prevenire e trattare le complicanze. Una sindrome coronarica acuta è un'emergenza medica; l'esito è notevolmente influenzato dalla rapidità di diagnosi e trattamento.
Il trattamento è messo in atto simultaneamente alla diagnosi.
Patologie favorenti (p. es., anemia, insufficienza cardiaca) vengono trattate in maniera intensiva.
Siccome il dolore toracico dell'infarto del miocardio di solito scompare entro 12-24 h, qualsiasi tipo di dolore toracico che rimane o recidiva oltre questo lasso di tempo viene indagato. Può indicare complicanze come ischemia ricorrente, pericardite, embolia polmonare, polmonite, gastrite o ulcera.
Trattamento preospedaliero
Ossigeno
Aspirina
Nitrati
Triage verso un adeguato centro medico
Si deve ottenere una via EV affidabile, somministrare ossigeno (tipicamente 2 L con occhialini) se i pazienti sono ipossiemici, e iniziare un monitoraggio continuo dell'ECG (su una derivazione). La gestione preospedaliera da parte del personale sanitario di emergenza fra cui l'ECG, l'aspirina da masticare (160-325 mg), la gestione del dolore con nitrati (vedi tabella Farmaci per le sindromi coronariche acute), la trombolisi precoce, quando indicata e possibile e l'invio all'ospedale appropriato dove l'intervento coronarico percutaneo di base è disponibile, possono ridurre il rischio di mortalità e le complicanze (1, 2).
Sebbene gli oppioidi siano stati a lungo usati per trattare il dolore in pazienti con sindromi coronariche acute, i dati suggeriscono che la morfina attenui l'attività di alcuni inibitori dei recettori P2Y12 e può contribuire a peggiorare la condizione (3, 4).
La prima diagnosi e la risposta al trattamento possono aiutare a determinare necessità e tempi di rivascolarizzazione quando l'intervento coronarico percutaneo primario non è possibile.
Ricovero ospedaliero
Terapia farmacologica con antiaggreganti, anticoagulanti e altri farmaci sulla base di una strategia di riperfusione
Classificare i pazienti rispetto al rischio e scelta di una strategia di riperfusione (fibrinolitici o angiografia cardiaca con angioplastica percutanea o intervento di bypass aorto-coronarico nei pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST e angiografia cardiaca con intervento coronarico percutaneo o intervento di bypass aorto-coronarico nei pazienti con angina instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST)
All'arrivo al pronto soccorso, la diagnosi del paziente viene confermata. La terapia farmacologica e la scelta di rivascolarizzazione dipendono dal tipo di sindrome coronarica acuta e dal quadro clinico (vedi figura Approccio alle sindromi coronariche acute). La scelta della terapia farmacologica è discussa in Farmaci per la sindrome coronarica acuta, e la scelta della strategia di riperfusione è ulteriormente discussa in Rivascolarizzazione per la sindrome coronarica acuta.
Approccio alle sindromi coronariche acute
* La morfina deve essere usata con criterio (p. es., se la nitroglicerina è controindicata o se il paziente ha sintomi nonostante la terapia con nitroglicerina). Dati suggeriscono che la morfina attenua l'attività di alcuni inibitori del recettore P2Y12 e possa contribuire a peggiorare i risultati dell'evioluzione del paziente (Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al: Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J 37(3): 245–252, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv547 and Meine TJ, Roe MT, Chen AY, et al: Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart 149(6):1043-1049, 2005. doi: 10.1016/j.ahj.2005.02.010). |
† Complicato significa che il decorso ospedaliero è stato complicato da angina ricorrente o infarto, insufficienza cardiaca, o aritmie ventricolari ricorrenti sostenute. In assenza di uno di questi eventi è definito non complicato. |
‡ L'intervento di bypass aorto-coronarico è ancora generalmente preferito all'intervento coronarico percutaneo per i pazienti con i seguenti:
Inoltre, le lesioni lunghe o prossime a punti di biforcazione spesso non sono trattabili con intervento coronarico percutaneo. |
GP = glicoproteina; NSTEMI = infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST; MI = infarto miocardico; PCI = intervento coronarico percutaneo; STEMI = infarto miocardico con innalzamento del tratto ST. |
Quando la diagnosi non è chiara, il dosaggio dei marker cardiaci al letto del paziente può essere d'aiuto nell'individuazione dei pazienti a basso rischio con sospetta sindrome coronarica acuta (p. es., quelli con marker cardiaci inizialmente negativi ed elettrocardiogramma non diagnostico), che possono essere trattati per 24 h in reparti di osservazione o centri per il dolore toracico. I pazienti a rischio maggiore devono essere ricoverati in un reparto dove si possa eseguire un monitoraggio o in unità di terapia intensiva critica. Numerosi strumenti validati possono aiutare a stratificare il rischio. Le tabelle di rischio di trombolisi nell'infarto del miocardio sono probabilmente quelle più usate.
I pazienti con un sospetto infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST e a rischio medio o alto devono essere ricoverati in un reparto di degenza o di terapia intensiva coronarica. Quelli con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST devono essere ricoverati in un'unità di terapia intensiva coronarica.
Solo il monitoraggio della frequenza cardiaca e il monitoraggio del ritmo con ECG a singola derivazione sono concordemente ritenuti utili per il monitoraggio continuo di routine. Tuttavia, alcuni medici raccomandano il monitoraggio multiderivazione di routine con registrazione continua del segmento ST per identificare sopra o sottolivellamenti del tratto ST fugaci e ricorrenti. Questi reperti, anche in pazienti asintomatici, suggeriscono ischemia e identificano i pazienti ad alto rischio che possono richiedere indagini e trattamenti più aggressivi.
Nell'unità coronarica il personale paramedico è addestrato a riconoscere le aritmie all'ECG e ad avviare i protocolli per il loro trattamento. Tutto il personale deve sapere come eseguire una rianimazione cardiopolmonare.
Terapia di supporto
I pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con successo e senza complicanze, in seguito a infarto del miocardio acuto, possono deambulare dopo poco tempo e possono essere dimessi in tutta sicurezza dopo 2-4 giorni.
Se la riperfusione non ha successo o sono presenti complicanze, i pazienti devono essere monitorati più a lungo per l'instabilità emodinamica ed elettrica quando inizia la deambulazione. Un prolungato allettamento comporta un rapido deterioramento fisico con sviluppo di ipotensione ortostatica, ridotta capacità lavorativa, incremento della frequenza cardiaca sotto sforzo e aumentato rischio di trombosi venosa profonda. Un prolungato allettamento accentua inoltre i sentimenti di depressione e impotenza.
L'ansia, le modificazioni dell'umore e un atteggiamento di negazione sono frequenti. Viene spesso somministrato un blando tranquillante (di solito una benzodiazepina), ma molti esperti ritengono che raramente questi farmaci siano necessari. La depressione reattiva è frequente entro il 3o giorno di malattia ed è pressoché costante durante la fase di guarigione.
Superata la fase acuta, gli obiettivi principali prevedono il trattamento della depressione, la riabilitazione e l'istituzione di un programma di prevenzione a lungo termine. L'enfasi eccessiva sull'importanza dell'allettamento, dell'inattività e della gravità della malattia peggiora l'ansia e le tendenze depressive, per cui i pazienti devono essere incoraggiati a mettersi seduti, alzarsi dal letto e impegnarsi in attività appropriate al più presto possibile. Devono essere spiegati al paziente gli effetti della malattia, la prognosi e un programma di riabilitazione individualizzato.
È importante mantenere una normale funzione intestinale con emollienti delle feci (p. es., docusato) per prevenire lo sforzo alla defecazione. Nei pazienti anziani è frequente la ritenzione urinaria, particolarmente dopo diversi giorni di allettamento e dopo terapia con atropina. Può essere necessario il posizionamento di un catetere vescicale, che generalmente può essere rimosso non appena il paziente è in grado di alzarsi in piedi o di mettersi seduto per svuotare la vescica e l'alvo.
Per i pazienti che fumano, la cessazione del fumo deve essere affrontata durante il ricovero. Chi assiste il paziente deve impegnarsi a fondo per rafforzare nel paziente la convinzione a smettere definitivamente di fumare.
Benché i pazienti in fase acuta abbiano scarso appetito, modiche quantità di alimenti piacevoli sono psicologicamente utili. I pazienti vengono di solito alimentati con una dieta morbida da 1500-1800 kcal/die, con un ridotto apporto di sodio (2-3 g). La restrizione di sodio non è più necessaria dopo i primi 2-3 giorni per i pazienti senza evidente scompenso cardiaco. Viene somministrata una dieta povera di colesterolo e grassi saturi, che è utilizzata per insegnare al paziente un'alimentazione sana.
Per i pazienti con diabete e con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, il controllo glicemico intensivo non è raccomandato; linee guida prevedono un regime a base di insulina per raggiungere e mantenere i livelli di glucosio < 180 mg/dL (9,9 mmol/L) evitando l'ipoglicemia.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Nakayama N, Yamamoto T, Kikuchi M, et al: Prehospital Administration of Aspirin and Nitroglycerin for Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome— A Systematic Review. Circ Rep 4(10):449–457, 2022. Pubblicato il 28/07/2022. doi:10.1253/circrep.CR-22-0060
2. Savage ML, Hay K, Vollbon W, et al: Prehospital Activation of the Cardiac Catheterization Laboratory in ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction for Primary Percutaneous Coronary Intervention. J Am Heart Assoc 12(14):e029346, 2023. doi:10.1161/JAHA.122.029346
3. Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al: Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J 37(3): 245–252, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv547
4. Meine TJ, Roe MT, Chen AY, et al: Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart 149(6):1043-1049, 2005. doi: 10.1016/j.ahj.2005.02.010
Riabilitazione e trattamento dopo la dimissione
Valutazione funzionale
Cambiamenti nello stile di vita: esercizio fisico regolare, modifica della dieta, perdita di peso, cessazione del fumo
Farmaci: prosecuzione di farmaci antiaggreganti, beta-bloccanti, ACE-inibitori e statine
Valutazione funzionale
I pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia durante il ricovero non hanno caratteristiche di alto rischio (p. es., insufficienza cardiaca, angina ricorrente, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare dopo 24 h, complicanze meccaniche, come comparsa di un nuovo soffio, shock), e hanno una frazione di eiezione > 40%, che abbiano o meno ricevuto un trattamento con fibrinolitici, di solito devono essere sottoposti a test da sforzo prima o poco dopo la dimissione (vedi tabella Valutazione funzionale dopo infarto del miocardio).
Valutazione funzionale dopo infarto del miocardio
Capacità di esercizio | Se l'ECG è interpretabile | Se l'ECG non è interpretabile |
|---|---|---|
In grado di svolgere l'esercizio | ECG prima o dopo la dimissione limitato dalla comparsa di sintomi o da sforzo submassimale | Ecocardiografia o scintigrafia da sforzo |
Non in grado di svolgere l'esercizio | Prove da stress farmacologico (ecocardiografia o scintigrafia) | Prove da stress farmacologico (ecocardiografia o scintigrafia) |
Attività
L'attività fisica viene gradualmente incrementata nelle prime 3-6 settimane dalla dimissione. La ripresa dell'attività sessuale, spesso un'importante preoccupazione per il paziente e il partner, insieme ad altre attività fisiche di entità moderata, può essere incoraggiata. Se una buona funzione cardiaca è conservata a 6 settimane dall'infarto del miocardio, la maggior parte dei pazienti può tornare alla propria attività abituale. Un regolare programma di esercizi, compatibile con lo stile di vita, l'età e le condizioni cardiache, riduce il rischio di eventi ischemici e migliora lo stato di salute generale. I programmi di riabilitazione cardiaca supervisionati diminuiscono la mortalità dopo intervento di rivascolarizzazione (1).
Modifica dei fattori di rischio
La malattia acuta e il trattamento della sindrome coronarica acuta devono essere usati per motivare fortemente il paziente a modificare i fattori di rischio. La valutazione delle condizioni fisiche ed emotive, discusse con il paziente stesso, le raccomandazioni circa lo stile di vita (p. es., il fumo, la dieta, le abitudini di lavoro e ludiche e l'esercizio fisico) e il trattamento aggressivo dei fattori di rischio possono migliorare la prognosi.
Farmaci e cure
Numerosi farmaci riducono chiaramente il rischio di mortalità post-infarto del miocardio e vengono usati in assenza di controindicazioni o intolleranza:
Aspirina e altri farmaci antiaggreganti
Beta-bloccanti
Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE)
Statine
L'aspirina e altri farmaci antipiastrinici riducono la mortalità e il rischio di reinfarto nei pazienti dopo infarto miocardico. È raccomandato l'uso a lungo termine dell'aspirina a liberazione intestinale (enteric-coated) a dosi di 81 mg 1 volta/die. La doppia terapia antiaggregante con aspirina e un bloccante del recettore P2Y12 (p. es., ticagrelor, clopidogrel) è raccomandata per un periodo fino a 1 anno (2, 3).
I beta-bloccanti sono considerati la terapia standard. I beta-bloccanti più diffusi (p. es., acebutololo, atenololo, metoprololo, propranololo, timololo) riducono la mortalità post-infarto del miocardio di circa il 25% (4).
Gli ACE-inibitori sono considerati la terapia standard e sono prescritti a tutti i pazienti nel post-infarto del miocardio se possibile, in particolare se la frazione di eiezione dopo l'infarto del miocardio è < 40%. Questi farmaci possono fornire una cardioprotezione a lungo termine migliorando la funzione endoteliale. Se un ACE-inibitore non è tollerato a causa di tosse o eruzione cutanea (ma non angioedema o disfunzione renale), può essere sostituito da un inibitore dei recettori dell'angiotensina II.
Le statine sono anche la terapia standard e sono regolarmente prescritte indipendentemente dai livelli di lipidi (5) e se l'infarto miocardico è derivato da malattia aterosclerotica cardiovascolare. La riduzione dei livelli di colesterolo dopo un infarto del miocardio permette di ridurre il tasso di eventi ischemici ricorrenti e la mortalità nei pazienti con livelli di colesterolo elevati o normali. Nel post-infarto, i pazienti, in cui il problema principale sono bassi livelli di HDL (high density lipoprotein) o livelli elevati di trigliceridi, possono essere trattati con un fibrato, ma i dati sui benefici sono meno chiari. La statina deve essere continuata indefinitamente, a meno che non si verifichino effetti avversi significativi, e la dose deve essere aumentata alla massima dose tollerata.
Riferimenti relativi alla riabilitazione e al trattamento dopo la dimissione
1. Dibben G, Faulkner J, Oldridge N, et al: Exercise-based cardiac rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD001800, 2011. doi:10.1002/14651858.CD001800.pub4
2. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al: 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur Heart J 42 (34): 3227–3337 2021. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484
3. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 361:1045–1057, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0904327
4. Pedersen SB, Nielsen JC, Bøtker HE, Udupi A, Goldberger JJ: Long-Term Follow-Up After Acute Myocardial Infarction According to Beta-Blocker Dose. Am J Med 136(5):458–465.e3, 2023. doi:10.1016/j.amjmed.2023.02.006
5. Wang WT, Hellkamp A, Doll JA, et al: Lipid Testing and Statin Dosing After Acute Myocardial Infarction. J Am Heart Assoc 7(3):e006460, 2018. doi:10.1161/JAHA.117.006460
Prognosi delle sindromi coronariche acute
Il rischio globale deve essere stimato tramite score clinici formali (Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI], Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE], Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy [PURSUIT], 1) o una combinazione delle seguenti caratteristiche di alto rischio:
Angina/ischemia a riposo o durante l'attività di basso livello, ricorrenti
Insufficienza cardiaca
Insufficienza mitralica che peggiora
Risultato del test da sforzo ad alto rischio (test interrotto in ≤ 5 minuti per sintomatologia, alterazioni dell'ECG, ipotensione o aritmie ventricolari complesse)
Instabilità emodinamica
Tachicardia ventricolare sostenuta
Diabete mellito
Intervento coronarico percutaneo negli ultimi 6 mesi
Anamnesi di intervento di bypass aorto-coronarico
Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 0,40
Riferimento relativo alla prognosi
1. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, et al: Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The PURSUIT Investigators. Circulation 101(22): 2557–2567, 2000.
Punti chiave
L'angina instabile, l'infarto miocardico senza sopraslivellamento d el tratto ST (NSTEMI) e l'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) rappresentano un peggioramento dei gradi di ischemia e di necrosi miocardica; le distinzioni aiutano a differenziare la prognosi e a guidare il trattamento.
La diagnosi si basa su ECG seriali e sui livelli di biomarcatori cardiaci, in particolare la troponina cardiaca ad alta sensibilità (hs-cTn).
Il trattamento medico immediato dipende dalla sindrome specifica e dalle caratteristiche del paziente, ma in genere si avvale di farmaci antiaggreganti, anticoagulanti, beta-bloccanti e nitrati secondo necessità (p. es., per la toracalgia, l'ipertensione, l'edema polmonare), e una statina per migliorare la prognosi.
Per l'angina instabile e l'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI), eseguire un'angiografia entro 24-48 h dall'ospedalizzazione per identificare le lesioni coronariche che richiedono un intervento coronarico percutaneo o un intervento di bypass aorto-coronarico; la fibrinolisi non è indicata.
Per l'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, eseguire un intervento coronarico percutaneo di emergenza quando il tempo tra l'arrivo del paziente in ospedale e l'inflazione del palloncino è < 90 min; fare fibrinolisi se tale angioplastica percutanea tempestiva non è possibile.
Dopo il recupero, iniziare o continuare l'aspirina e altri agenti antipiastrinici, i beta-bloccanti, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e le statine, nella maggior parte dei casi, a meno che non siano controindicati.
