Eine Störung der oxidativen Phosphorylierung verursacht oft, aber nicht immer eine Laktatazidose, die vor allem das Zentralnervensystem, die Retina und die Muskeln betrifft.
Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung.
Die Zellatmung (oxidative Phosphorylierung) läuft in den Mitochondrien ab. Dort katalysiert eine Reihe von Enzymen den Transfer von Elektronen zum molekularen Sauerstoff und die Erzeugung des Energiespeichers Adenosintriphosphat. Defekte von Enzymen, die an diesem Prozess beteiligt sind, stören die Zellatmung und vermindern das Verhältnis von ATP (Adenosindiphosphat) zu ADP. Mitochondrien haben eine eigene DNA (mitochondriale DNA [mtDNA]), die maternal abgeleitet ist. MtDNA teilt jedoch die Verantwortung mit der Kern-DNA für die Mitochondrienfunktion. Somit können sowohl mitochondriale als auch nukleare Mutationen mitochondriale Störungen verursachen.
Gewebe mit hohem Energiebedarf (z. B. Gehirn, Nerven, Netzhaut, Skelett und Herzmuskel) sind besonders anfällig für Defekte in der oxidativen Phosphorylierung.
Die häufigsten klinischen Erscheinungsformen sind:
Krampfanfälle
Hypotonie
Ophthalmoplegie
Schlaganfallartige Episoden
Muskelschwäche
Schwere Konstipation
Kardiomyopathie
Biochemisch kann eine ausgeprägte Laktatazidose bestehen, da das Verhältnis NADH zu NAD größer wird und sich dadurch das Gleichgewicht der Laktatdehydrogenasereaktion in Richtung Laktat verschiebt. Die Erhöhung des Laktat-/Pyruvat-Verhältnisses unterscheidet Defekte in der oxidativen Phosphorylierung von anderen genetischen Defekten, die eine Laktatazidose verursachen können, etwa der Mangel an Pyruvatcarboxylase oder Pyruvatdehydrogenase, bei dem das Verhältnis Lactat: Pyruvat normal bleibt. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-21 (FGF-21) und der Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 (GDF-15) sind weitere Biomarker, die auf eine mitochondriale Dysfunktion hinweisen können. Eine große Anzahl von Defekten der oxidativen Phosphorylierung ist beschrieben worden, hier sollen aber nur die häufigsten mit ihren spezifischen Zeichen erwähnt werden.
Tipps und Risiken
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Mitochondriale Mutationen und ihre Varianten werden auch für Alterungsprozesse verantwortlich gemacht (z. B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Diabetes, Taubheit und Krebserkrankung).
Die folgenden Erkrankungen sind Zustände mit einer bekannten Phänotyp/Genotyp-Korrelation. Andere, weniger gut definierte Defekte in der mitochondrialen Funktion, existieren. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Bedingungen, unter denen ein genetischer Defekt eine sekundäre mitochondriale Dysfunktion verursacht.
Lebersche Optikusatrophie (LHON)
LHON ist durch einen akuten oder subakuten beidseitigen zentralen Sehverlust gekennzeichnet, der durch eine Netzhautdegeneration verursacht wird.
Die Krankheit beginnt in der Regel in den 20er oder 30er Jahren, kann aber von der Kindheit bis ins Erwachsenenalter auftreten. Sie tritt häufiger bei Männern auf, wobei eine Studie ein Verhältnis von Männern zu Frauen von 3:1 angibt (1). Es wurden viele mitochondriale DNA-Varianten definiert, aber 3 häufige, m.11778 G>A, m.3460 G>A und m.14484 T>C, machen 90 % der Fälle aus. Der LHON- Stammbaum zeigt normalerweise eine mütterliche Vererbung, wie sie für mitochondriale Krankheiten typisch ist, bei denen Mutationen von mtDNA dazugehören.
Die intravitreale Gentherapie hat in frühen klinischen Versuchen sehr vielversprechende Ergebnisse gezeigt (2).
Literatur zur Leberschen Optikusatrophie (LHON)
1. Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014
2. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021;128(5):649-660. doi:10.1016/j.ophtha.2020.12.012
Leigh-Syndrom
Das Leigh-Syndrom ist eine schwere neurologische Erkrankung, die sich meist im ersten Lebensjahr manifestiert.
Sie entsteht durch Mutationen in einem von mehr als 100 verschiedenen Kern- oder mtDNA-Genen, die an der Energieproduktion in den Mitochondrien beteiligt sind.
Das Leigh-Syndrom ist gekennzeichnet durch fortschreitende Schluckstörungen, geringe Gewichtszunahme, Hypotonie, Schwäche, Ataxie, Ophthalmoplegie, Nystagmus und Optikusatrophie zusammen mit Laktatazidose. Etwa die Hälfte der Patienten stirbt in der Regel innerhalb von 2–3 Jahren, in der Regel aufgrund von Atemversagen, aber einige überleben bis ins Jugend- und frühe Erwachsenenalter.
Bildgebende Studien zeigen degenerative Läsionen in den Basalganglien, im Kleinhirn und im Hirnstamm.
Es gibt keine bekannten Behandlungsmöglichkeiten für das Leigh-Syndrom. Eine kleine Zahl von Kindern, bei denen das Leigh-Syndrom diagnostiziert wurde, leidet jedoch tatsächlich an einer Biotin-Thiamin-responsiven Basalganglienerkrankung (BTRBG), die das Leigh-Syndrom imitiert, und profitiert von hohen Dosen an Thiamin (Vitamin B1) und Biotin-Ergänzungen (1, 2).
Literatur zum Leigh-Syndrom
1. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M: Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; November 21, 2013.
2. Wesół-Kucharska D, Greczan M, Kaczor M, et al. Early treatment of biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease improves the prognosis. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100801. Veröffentlicht am 29. September 2021. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100801
Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden (MELAS-Syndrom)
Mutationen im mitochondrialen tRNAleu-Gen verursachen eine progressive neurodegenerative Krankheit, die durch wiederholte Episoden eines „chemischen (metabolischen) Schlaganfalls“, Myopathie und Laktatazidose gekennzeichnet ist. In vielen Fällen enthalten die Zellen beide, einen Wildtyp und die mutante mitochondriale DNA (Heteroplasmie); dadurch ist die Expression variabel.
Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalomyopathie (MNGIE)
MNGIE ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch eine Degeneration der Muskeln des Gastrointestinaltrakts gekennzeichnet ist, was zu einer schlechten Beweglichkeit des Gastrointestinaltrakts führt und zahlreiche gastrointestinale Symptome verursacht. Hinzu kommen eine Schwäche der Augenmuskeln sowie Gefühlsverlust und Schwäche der Extremitäten aufgrund der Degeneration der peripheren Nerven. Der Beginn ist unterschiedlich, aber in der Regel vor dem 20. Lebensjahr.
MNGIE wird durch Mutationen im TYMP-Gen verursacht, das Thymidinphosphorylase kodiert, mit sekundären Veränderungen in der mtDNA. Die Vererbung ist autosomal-rezessiv; Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.
Die Behandlung konzentriert sich auf das Management der Symptome. Die Langzeitprognose ist schlecht, das mittlere Sterbealter liegt bei Ende 30 (1).
Literatur zur MNGIE
1. Garone C, Tadesse S, Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2011;134(Pt 11):3326-3332. doi:10.1093/brain/awr245
Myoklonische Epilepsie mit rissigen roten Fasern (MERRF)
MERRF ist eine progressive Erkrankung, die durch unkontrollierte Muskelkontraktionen (myoklonische Anfälle), Demenz, Ataxie und Myopathie gekennzeichnet ist.
Die Myopathie zeigt bei der Biopsie mit speziellen Färbungen zackig-rote Fasern (die auf eine mitochondriale Proliferation hinweisen). Die Mutationen sind im mitochondrialen tRNAlys -Gen lokalisiert. Eine Heteroplasie ist häufig und bedeutet eine variable Expression.
Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa (NARP)
NARP ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch sensorische Neuropathie (Taubheit, Kribbeln oder Schmerzen in den Extremitäten), Muskelschwäche, Ataxie, Sehstörungen infolge einer Verschlechterung der Netzhaut (Retinitis pigmentosa), kognitiver Abfall, Anfälle, Hörverlust und Herzleitungsfehler charakterisiert ist. Die Erkrankung kann in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter beginnen.
NARP resultiert aus Mutationen im ATP6-Gen, das in der mtDNA enthalten ist. ATP6-Mutationen verändern die Struktur oder Funktion der Adenosintriphosphat (ATP)-Synthase und reduzieren die Fähigkeit der Mitochondrien, ATP herzustellen.
Einzelne großflächige mitochondriale DNA-Deletionssyndrome (SLSMDS)
Zum Mitochondrialen DNA-Depletionssyndrom (MDS) gehören das Pearson-Syndrom, das Kearns-Sayre-Syndrom und die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie. Sie zeichnen sich durch sich überschneidende, multiorganische Symptome aus, die je nach Alter des Ausbruchs variieren können.
Das Pearson-Syndrom manifestiert sich in den ersten 2 Lebensjahren. Zu den Symptomen gehören transfusionsabhängige sideroblastische Anämie, Laktatazidose und exokrine Pankreasdysfunktion. Sie kann im Säuglingsalter tödlich sein.
Das Kearns-Sayre-Syndrom manifestiert sich in der Regel vor dem Alter von 20 Jahren. Es ist mit Ophthalmoplegie, Ptosis, atypischer Retinitis pigmentosa, Ragged-Red-Fiber-Myopathie, Ataxie, Taubheit und Kardiomyopathie assoziiert.
Die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) wird im Allgemeinen im späten Jugend- oder Erwachsenenalter diagnostiziert. Die Patienten leiden an Ophthalmoplegie, Ptosis, Bewegungsunverträglichkeit und Muskelschwäche. CPEO kann auch durch Mutationen in einem der verschiedenen Kerngene entstehen, die für die Produktion und Erhaltung der mtDNA entscheidend sind und zur Deletion großer Abschnitte der mtDNA in den Muskelzellen führen. Weniger häufige Ursachen sind Punktmutationen in mtDNA-Genen, die Anweisungen für die Herstellung von als Transfer-RNAs bezeichneten Molekülen enthalten.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
