Störungen des Harnstoffzyklus sind durch eine Hyperammonämie unter katabolen Bedingungen oder unter Proteinbelastung charakterisiert.
Es gibt viele Arten von Harnstoffzyklus- und verwandten Störungen (siehe die Tabelle) sowie viele andere Aminosäure- und organische Säurestoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung
Zu den primären Störungen des Harnstoffzyklus (UCD) gehören Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS), Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC), Argininosuccinat-Synthetase-Mangel (Citrullinämie), Argininosuccinat-Lyase-Mangel (Argininosuccinsäureurie), Arginase-Mangel (Argininämie) und N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel (NAGS). Je proximaler der Enzymmangel ist, desto ausgeprägter ist die Hyperammonämie. Im Folgenden ist die Schwere der Krankheit nach Enzymmangeldefekten geordnet: Mangel an NAGS, Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS), rezeptfreie Arzneimittel, Citrullinämie, Argininosuccinurie und Argininämie.
Die Vererbung für alle Störungen des Harnstoffwechsels erfolgt autosomal-rezessiv. Eine Ausnahme stellt der rezeptfreies Arzneimittel-Mangel dar, der X-chromosomal vererbt wird.
Störungen des Harnstoffzyklus und Verwandte Erkrankungen
Erkrankung (OMIM-Nummer) | Defekte Proteine oder Enzyme | Kommentare |
|---|---|---|
Ornithintranscarbamoylase (rezeptfreies Arneimittel*)-Mangel (311250*) | Rezeptfreies Arzneimittel | Biochemisches Profil: Erhöhtes Ornithin und Glutamin, reduziertes Citrullin und Arginin, deutlich erhöhtes Orotat im Urin Klinische Merkmale: Bei Männern wiederholtes Erbrechen, Reizbarkeit, Lethargie, hyperammonemisches Koma, Hirnödem, Spastik, geistige Behinderung, Krampfanfälle, Tod Bei weiblichen Trägern variable Manifestationen, von Wachstumsverzögerung, kleiner Statur, Eiweiß-Abneigung und postpartaler Hyperammonämie bis zu Symptomen, die so gravierend sind wie bei Männern mit diesem Mangel Behandlung: Hämodialyse bei akuter hyperammonämischer Krise, Natrium-Benzoat, Natrium-Phenylacetat, Natrium-Phenylbutyrat, Eiweiß-Reduktionsdiät, Supplementierung mit essentiellen Aminosäuren und Arginin, Citrullin Experimentelle Versuche zur Gentherapie, Lebertransplantation (die kurativ ist) |
N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel (237310*) | N-Acetylglutamatsynthetase | Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei rezeptfreiem Arzneimittel-Mangel, ausgenommen der normale bis niedrige Orotatspiegel im Urin Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei rezeptfreiem Arzneimittel-Mangel, außer dass die Träger asymptomatisch sind Behandlung: Ähnlich wie bei rezeptfreiem Arzneimittel-Mangel, aber auch N-Carbamylglutamat- Supplementierung |
Carbamoylphosphatsynthetasemangel (CPS*)-Mangel (237300*) | Carbamoylphosphatsynthetasemangel | Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei rezeptfreiem Arzneimittel-Mangel, ausgenommen der normale bis niedrige Orotatspiegel im Urin Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei rezeptfreiem Arzneimittel-Mangel, außer dass die Träger asymptomatisch sind Behandlung: Natrium-Benzoat und Arginin |
Citrullinämie Typ I (215700*) | Argininosuccinic-Synthetase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Citrullin und Glutamin, Citrullinurie, orotische Azidurie im Blut Klinische Merkmale: Episodische Hyperammonämie, Wachstumsstörungen, Eiweiß- Abneigung, Lethargie, Erbrechen, Koma, Krampfanfälle, Hirnödem, Entwicklungsverzögerung Behandlung: Ähnlich wie bei rezeptfreiem-Mangel außer dass hier eine Citrullin-Supplementierung nicht empfohlen wird Lebertransplantation |
Citrullinämie Typ II (605814*, 603471*) | Citrin | Biochemisches Profil: Erhöhtes Citrullin, Methionin, Galaktose und Bilirubin im Blut Klinische Merkmale: Bei Beginn in der Neugeborenenzeit, verschwindet die Cholestase nach 3 Monaten Bei Beginn im Erwachsenenalter: Enuresis, verzögerte Menarche, Schlafumkehr, Erbrechen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Psychosen, Koma Behandlung: Lebertransplantation; sonst keine klare Behandlung |
Argininosuccinic aciduria (207900*) | Argininosuccinatlyase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Citrullin und Glutamin im Blut, erhöhtes Argininosuccinat im Urin Klinische Merkmale: Episodische Hyperammonämie, Leberfibrose, erhöhte Leberenzyme, Hepatomegalie, Eiweiß-Abneigung, Erbrechen, Krampfanfälle, geistige Behinderung, Ataxie, Lethargie, Koma, Trichorrhexis nodosa Treatment: Arginin-Substitution |
Argininemie (107830*) | Arginase I | Biochemisches Profil: Erhöhtes Arginin im Blut, Diaminoazidurie (Argininurie, Lysinurie, Zystinurie, Ornithinurie), Orotsäureazidurie, Pyrimidinurie Klinische Merkmale: Wachstums- und Entwicklungsstörungen, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Krampfanfälle, Spastik, Reizbarkeit, Hyperaktivität, Proteinintoleranz, Hyperammonämie Behandlung: Proteinarme Ernährung, Benzoat, Phenylacetat, Lebertransplantation |
Lysinurische Proteinintoleranz (zweibasische Aminoazidurie II; 222700*) | Dibasische Aminosäuretransporter | Biochemisches Profil: Erhöhtes Lysin, Ornithin und Arginin im Urin Klinische Merkmale: Proteinintoleranz, episodische Hyperammonämie, Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen, Durchfall, Erbrechen, Hepatomegalie, Zirrhose, Leukopenie, Osteopenie, Knochenbrüchigkeit, Koma Behandlung: Proteinarme Diät, Citrullin |
Hyperornithinämie, Hyperammonämie und Homocitrullinämie (238970*) | Mitochondriale Ornithintranslocase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Ornithin im Blut, Homocitrullinämie Klinische Merkmale: Geistige Behinderung, progressive spastische Paraparese, episodische Verwirrung, Hyperammonämie, Dyspraxie, Krämpfe, Erbrechen, Retinopathie, anormale Nervenleitgeschwindigkeit und evozierte Potenziale, Leukodystrophie Treatment: Supplementierung mit Lysin, Ornithin oder Citrullin |
Ornithinämie (258870*) | Ornithinaminotransferase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Ornithin in Blut und Urin, Lysin und Arginin im Urin; niedriges Lysin, Glutaminsäure und Glutamin im Blut Klinische Merkmale: Kurzsichtigkeit, Nachtblindheit, Blindheit, fortschreitender Verlust des peripheren Sehens, progressive Atrophie der Aderhaut und Netzhaut, leichte proximale Hypotonie, Myopathie Behandlung: Pyridoxin, Arginin-arme Ernährung, Lysin und Alpha-Aminoisobutyrate, um einen renalen Verlust von Ornithin zu erhöhen; Prolin oder Kreatin-Supplementierung |
Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom (606762*) | Hyperaktivität der Glutamatdehydrogenase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Alpha-Ketoglutarat im Urin Klinische Merkmale: Krampfanfälle, rezidivierende Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, asymptomatische Hyperammonämie Behandlung: Vermeidung von Hypoglykämien |
* Für vollständige Informationen zu Genen, molekularen und chromosomalen Positionen siehe Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Symptome und Anzeichen von Störungen des Harnstoffzyklus
Die klinischen Manifestationen reichen von milden (z. B. Gedeihstörungen, geistige Behinderung, episodische Hyperammonämie) bis zu schweren Symptomen (z. B. veränderter geistiger Zustand, Koma, Tod).
Die Manifestationen bei weiblichen Trägern des OTC-Mangels reichen von Wachstumsstörungen, Entwicklungsverzögerungen, psychiatrischen Anomalien und episodischer Hyperammonämie (insbesondere nach der Geburt) bis hin zu einem Phänotyp, der dem der betroffenen Männer ähnelt (d. h. wiederkehrendes Erbrechen, Reizbarkeit, Lethargie, hyperammonämisches Koma, Hirnödem, Spastizität, geistige Behinderung, Krampfanfälle, Tod).
Diagnose von Störungen des Harnstoffzyklus
Serum-Aminosäureprofile
Die Diagnose von Störungen im Harnstoffzyklus wird aufgrund der Aminosäureprofile erstellt. Zum Beispiel bedeuten erhöhte Ornithinspiegel einen Mangel an Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS) oder rezeptfreien Arzneimitteln, während erhöhte Citrullinspiegel eine Citrullinämie bedeuten. Um einen Carbamoylphosphat-Synthase-Mangel (CPS)-Mangel von einem OTC-Mangel zu unterscheiden, wird die Orotsäure bestimmt, da bei einem rezeptfreien Arzneimittel-Mangel die Akkumulation von Carbamoylphosphat dazu führt, dass es auf einem alternativen Stoffwechselweg in Orotsäure umgewandelt wird.
Ein genetischer Test kann die Diagnose bestätigen.
Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus
Proteinarme Ernährung
Arginin- oder Citrullin-Supplementierung
Natriumphenylbutyrat
Mögliche Lebertransplantation
Die Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus besteht in einer Restriktion der oralen Proteinzufuhr, die aber gewährleistet, dass noch genügend Aminosäuren für Wachstum, Entwicklung und normalen Proteinumsatz zur Verfügung stehen.
Arginin ist ein Grundpfeiler der Behandlung. Dadurch werden in ausreichendem Maße Zwischenprodukte des Harnstoffzyklus bereitgestellt, um so die Einschleusung von mehr Stickstoff in die Zwischenprodukte des Harnstoffzyklus zu begünstigen, die allesamt gut ausgeschieden werden können. Ferner ist Arginin ein positiver Regulator der Acetylglutamatsynthese. Studien legen nahe, dass orales Citrullin bei Patienten mit OTC-Mangel wirksamer ist als Arginin (1).
Die zusätzliche Behandlung erfolgt mit Natriumbenzoat, Phenylbutyrat oder Phenylacetat, das durch die Konjugation mit Glyzin (Natriumbenzoat) und Glutamin (Phenylbutyrat und Phenylacetat) ein sogenanntes "Stickstoff-Waschbecken" darstellt.
Ungeachtet dieser therapeutischen Fortschritte bleiben viele UCDs schwierig zu behandeln, und eine Lebertransplantation ist letztenendes für viele Patienten erforderlich. Der richtige Zeitpunkt für eine Lebertransplantation ist entscheidend. Optimalerweise sollte der Säugling bis zu einem Alter heranwachsen, in dem die Transplantation weniger riskant (> 1 Jahr) ist, aber es ist auch wichtig, nicht so lange warten, bis eine Episode interkurrenter Hyperammonämie auftritt (die oft mit Krankheit verbunden ist) und zu irreparablen Schäden des ZNS führt.
Literatur zur Therapie
1. Imbard A, Bouchereau J, Arnoux JB, et al. Citrulline in the management of patients with urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):207. Veröffentlicht am 21. Juli 2023. doi:10.1186/s13023-023-02800-8
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
