Valin, Leucin und Isoleucin sind verzweigtkettige Aminosäuren; ein Enzymmangel kann ihren Stoffwechsel beeinflussen und zu einer Ansammlung von organischen Säuren mit einer schweren metabolischen Azidose führen.
Es gibt zahlreiche Störungen des verzweigtkettigen Aminosäure-Stoffwechsels ( siehe Tabelle ) sowie viele andere Aminosäure- und organische Säurestoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung
Stoffwechselstörungen von verzweigtkettigen Aminosäuren*
Erkrankung (OMIM-Nummer) | Defekte Proteine oder Enzyme | Kommentare |
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Ahornsirupkrankheit oder verzweigtkettige Ketoazidurie (248600†) | Verzweigter Alpha-Ketosäuren-Dehydrogenase-Komplex (BCKD) | Biochemisches Profil: Erhöhtes Valin, Leucin, Isoleucin und Alloisoleucin im Blut Klinische Merkmale: Molekulare Formen korrelieren nicht mit klinischen Formen, außer dass ein hoher Prozentsatz der Typ-II-Mutationen mit einer Thiamin-Reaktionsfähigkeit verbunden ist. In der klassischen Form: Hypertonie, Krampfanfälle, Koma, Tod Bei der mittleren Form: geistige Behinderung, neurologische Symptome, das Vollbild zeigt sich bei erhöhtem Stress Bei der mittleren Form: Symptome nur bei Stress (z. B. Fieber, Infektionen) Bei der Thiamin-sensiblen Form sind die Symptome ähnlich wie bei der leichten bis mittleren Form Bei der E3-Untereinheit Mangel-Form sind die Symptome ähnlich der mittleren Form, werden aber begleitet von schwerer Laktatazidose weil E3 für Pyruvatdehydrogenase und Alpha-Ketoglutaratdehydrogenase benötigt wird Akute Behandlung: Peritonealdialyse, Hämodialyse oder beides; strenge Ernährungsüberwachung einschließlich hoher Dosen von Glukose, Insulin und spezielle Hyperalimentation; strenge Beobachtung im Hinblick auf zerebrale Ödeme und akute Pankreatitis Chronische Behandlung: Vermeidung von verzweigtkettigen Aminosäure in der Nahrungsaufnahme, Thiamin-Supplementierung nach Bedarf Notfallplan für eine akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen kann Lebertransplantation |
Typ IA | BCKD E1Alpha-Komponente | |
Typ IB | BCKD E1Beta- Komponente | |
Typ II | BCKD E2-Komponente | |
Typ III | BCKD E3- Komponente | |
Propionazidämie (606054†) | Propionyl-CoA-Carboxylase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Glyzin im Blut, Methylcitrat, 3-Hydroxypropionat, Propionylglyzin und Tiglylglyzin im Urin Klinische Merkmale: Hypotonie, Erbrechen, Lethargie, Koma, Ketoziadose, Hypoglykämie, Hyperammonämie, Knochenmarksuppression, verzögertes Wachstum, geistige Behinderung, körperlicher Behinderung Behandlung: Während der akuten Vorfälle, hochdosierte Glukose und verstärkter Volumenersatz, Proteinrestriktion Bei extremer Hyperammonämie sind ggf. Hämodialyse oder Peritonealdialyse erforderlich. Für die langfristige Behandlung, ist eine kontrollierte Einnahme von Threonin, Valin, Isoleucin und Methionin angezeigt; Karnitin-Supplementierung; Biotin bei Patienten, die darauf ansprachen (siehe auch Multipler Carboxylase-Mangel und Biotinidasemangel, unten) Periodische Gaben von Antibiotika zur Reduktion von Propionsäure-Belastung durch Darmbakterien Notfallplan für eine akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen kann |
Typ I | Alpha-Untereinheit | |
Typ II | Beta-Untereinheit | |
Multipler Pyruvatcarboxylasemangel (253270†) | Holocarboxylase-Synthetase | Biochemisches Profil: Wie bei Propionazidämie, aber zusätzlich erhöhte Laktat- und 3-Methycrotonatester Klinische Merkmale Schlag, Haarausfall, Krampfanfälle, Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Ketoazidose, defekte T- und B-Zell-Immunität, Hörverlust Behandlung: Biotin, Karnitin |
Biotinidasemangel (253260†) | Biotinidase | Klinische Merkmale ähnlich dem multiplen Carboxylase-Mangel Behandlung: Biotin |
Methylmalonazidurie (mut Mängel; 251000†) | Methylmalonyl-CoA Mutase Mut0 (keine Enzymaktivität) Mut- (einige restliche Enzymaktivität) | Biochemisches Profil: Erhöhtes Glyzin im Blut, erhöhtes Methylmalonat, 3-Hydroxypropionat, Methylcitrat und Tiglylglyzin im Urin Klinische Merkmale: Hypotonie, Erbrechen, Lethargie, Koma, Ketoazidose, Hypoglykämie, Hyperammonämie, Knochenmarksuppression, verzögertes Wachstum, geistige Behinderung und Körperbehinderung Behandlung: Während der akuten Vorfälle, hochdosierte Glukose, verstärkter Volumenersatz und Proteinrestriktion Engmaschige Überwachung bei Schlaganfall, Niereninsuffizienz und akuter Pankreatitis Bei extremer Hyperammonämie sind ggf. Hämodialyse oder Peritonealdialyse erforderlich Für die langfristige Behandlung: kontrollierte Einnahme von Threonin, Valin, Isoleucin und Methionin; Karnitin, Vitamin B12 für Patienten mit mut-Typ Periodische Gaben von Antibiotika zur Reduktion von Propionsäure-Belastung durch Darmbakterien Notfallplan für eine akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen kann |
Methylmalonazidurie (cblA; 251100†) | Mitochondriale Cobalamin-Translocase | Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei der Methylmalonazidämie, aufgrund des Mutasemangels Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei der Methylmalonazidämie wegen des Mutasemangels Behandlung: spricht auf eine hohe Dosis von Hydroxycobalamin an |
Methylmalonazidurie (cblB; 251110†) | ATP: cob (I) Alamin-Adenosyl-Transferase | Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei der Methylmalonazidämie, aufgrund des Mutasemangels Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei der Methylmalonazidämie wegen des Mutasemangels Behandlung: spricht auf eine hohe Dosis von Hydroxycobalamin an |
Methylmalonazidurie-Homocystinurie- (cblC; 277400†) | Methylmalonyl-CoA-Mutase und Methioninsynthase | Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei Methylmalonazidämie cblA und cblB, aber zusätzlich Homocystinemie, Homocystinurie, niedriges Methionin und hohes Cystathionin; normales Serumcobalamin Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei cblA und cblB, aber zusätzlich Megaloblastenanämie Behandlung: Vermeidung von Protein in der Nahrungsaufnahme, hochdosiertes Hydroxycobalamin |
Methylmalonazidurie-Homocystinurie-Megaloblastenanämie (cblD; 277410†) | Methylmalonyl-CoA-Mutase und Methioninsynthase | Ähnlich wie bei Methylmalonsäureurie und Homocystinurie cblC |
Methylmalonazidurie-Homocystinurie-Megaloblastenanämie (cblF; 277380†) | Defekte lysosomale Freisetzung von Cobalamin | Ähnlich wie bei Methylmalonsäureurie und Homocystinurie cblC |
Intrinsic-Faktor-Mangel (261000†) | Intrinsic-Faktor | Megaloblastische Anämie |
Megaloblastische Anämie 1 (Imerslund-Grasbeck-Syndrom; 261100†) | Cubilin (Intrinsic-Faktor-Rezeptor) | Megaloblastische Anämie |
Transcobalami- II-Mangel (275350†) | Transcobalamin II | Methylmalonsäureurie, megaloblastische Anämie und Panzytopenie |
Methylmalonat-Semialdehyddehydrogenase-Mangel mit leichter Methylmalonazidämie (603178†) | Methylmalonat Semialdehyddehydrogenase (siehe auch Erkrankungen des Beta- Und Gamma-Aminosäuren, unten) | Biochemisches Profil: Moderates Methylmalonat im Urin Klinische Merkmale: Entwicklungsverzögerung, Krampfanfälle Behandlung: Es gibt keine effektive Therapie. |
Isovalerianazidämie (243500†) | Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase | Biochemisches Profil: Isovaleryl-Glyzin, 3-Hydroxyisovalerate Klinische Merkmale: Charakteristischer Schweißfußgeruch, Erbrechen, Lethargie, Azidose, geistige Behinderung, Suppression des Knochenmarks, Hypoglykämie, Ketoazidose, Hyperammonämie, Neugeborenentod Behandlung: Kontrollierte Zufuhr von Leucin, Glyzin, Karnitin |
3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase-Mangel | 3-Methylcrotonyl CoA-Carboxylase | Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-Hydroxyisovalerat, 3-methylcrontylglyzin und 3-Hydroxyisovalerylcarnitin Klinische Merkmale: Episodisches Erbrechen, Azidose, Hypoglykämie, Hypotonie, geistige Behinderung, Koma, manchmal asymptomatische geistige Behinderung Behandlung: Kontrolliere Leucin-Zufuhr (Siehe auch multipler Carboxylase-Mangel und Biotinidasemangel, oben) |
Typ I (210200†) | Alpha-Untereinheit | |
Typ II (210210†) | Beta-Untereinheit | |
3-Methylglutaconische Azidurie Typ I (250950†) | 3-Methylglutaconyl-CoA Hydratase | Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-Methylglutaconat und 3-Hydroxyisolvalerat im Urin Klinische Merkmale: Azidose, Hypotonie, Hepatomegalie, Verlangsamung des Sprechens Behandlung: Karnitin; Nutzen von Leucin Einschränkung unklar |
3-Methylglutaconische Azidurie Typ II (Barth-Syndrom; 302060†) | Tafazzin | Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-methylglutaconat und 3-Methylglutarsäuredimethylester im Urin Klinische Merkmale: Myopathie, Kardiomyopathie, mitochondriale Anomalie, Neutropenie, Entwicklungsverzögerung Behandlung: Pantothensäure Elamipretid hat in frühen klinischen Studien eine positive Wirkung gezeigt. |
3-Methylglutaconische Azidurie Typ III (Costeff -Optikusatrophie-Syndrom; 258501†) | Nicht bestimmt | Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-methylglutaconat und 3-Methylglutarsäuredimethylester im Urin Klinische Merkmale: Optikusatrophie, Ataxie, Spastik, choreatische Bewegungen Behandlung: Es gibt keine effektive Therapie. |
3-Methylglutaconische Azidurie Typ IV (250951†) | Nicht bestimmt | Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-methylglutaconat und 3-Methylglutarsäuredimethylester im Urin Klinische Merkmale: Verschiedene Ausdrucksformen, Wachstums- und Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Krampfanfälle, Optikusatrophie, Taubheit, Kardiomyopathie, Azidose Behandlung: Es gibt keine effektive Therapie. |
3-Hydroxy-3-Methyl-CoA-Lyase-Mangel (246450†) | 3-Hydroxy-3-Methyl-CoA-Lyase | Biochemisches Profil: Erhöhte 3-Hydroxy-3-Methylglutarsäuredimethylester im Urin, 3-Methylglutaconat und 3-Hydroxyisovalerat; erhöhtes 3-Methylglutarylcarnitin im Blut Klinische Merkmale: Reye-Syndrom, Erbrechen, Hypotonie, Azidose, Hypoglykämie, Lethargie, Hyperammonämie ohne Ketose Behandlung: Einschränkung der Leucin-Aufnahme, Kontrolle der Hypoglykämie |
Mevalonazidurie (610377†), Hyper-IgD-Syndrom (260920†) | Mevalonatkinase | Biochemisches Profil: Erhöhte Kreatinkinasen, Transaminasen, Leukotrien und Mevalonsäure im Urin; verringertes Cholesterin Klinische Merkmale: Bei der klassischen Form Kleinwuchs, Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Gesichtsdysmorphien, Katarakt, Erbrechen, Durchfall, Hepatosplenomegalie, Gelenkschmerzen, Lymphknoten, Gehirn- und Kleinhirnatrophie, Anämie, Thrombozytopenie, frühen Tod Bei der Hyper IgD-Form wiederkehrende Fieberschübe, Erbrechen, Durchfall, Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen, Ausschlag, Splenomegalie, erhöhte Serum-IgD und IgA-Spiegel Behandlung: Kortikosteroide bei akuten Anfällen; manchmal profitieren Sie von Interleukin-1-Blockade, Tumornekrosefaktor-Blockade und Stammzelltransplantation |
Mitochondrialer Acetoacetyl-CoA-Thiolase-Mangel (607809†) | Acetyl-CoA-Thiolase | Biochemisches Profil: Erhöhtes 2-Methyl-3-Hydroxy- und 2-Methylacetoacetat im Urin; erhöhtes Tiglylglyzin im Blut Klinische Merkmale: Vorfälle mit Ketoazidose, Erbrechen, Durchfall, Koma, geistiger Behinderung Behandlung: Diät mit wenig Protein, kontrollierte Einnahme von Isoleucin |
Isobutyryl-CoA-Dehydrogenasemangel (611283†) | Isobutyryl-CoA-Dehydrogenase | Biochemisches Profil: Erhöhtes C-4 Karnitin, erniedrigtes freies Karnitin Klinische Merkmale: Anämie, Kardiomyopathie Behandlung: Karnitin |
3-Hydroxyisobutyryl-CoA-Deacylasemangel (Methacrylsäure-Azidurie; 250620†) | 3-Hydroxyisobutyryl-CoA-Deacylase | Biochemisches Profil: Erhöhtes S- (2-Carboxypropyl)-Zystein und S- (2-Carboxypropyl)-Zysteamin Klinische Merkmale: Wachstums- und Entwicklungsverzögerung, Gesichtsdysmorphien Funktion, Wirbelkörperanomalie, Fehlbildungen des Zentralnervensystems, Tod Behandlung: Es gibt keine effektive Therapie. |
3-Hydroxyisobutyrische Azidurie (236795†) | 3-Hydroxyisobutyrat-Dehydrogenase | Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-Hydroxyisobutyrat im Urin; bei 50% der Patienten erhöhtes Laktat Klinische Merkmale: Gesichtsdysmorphien, Fehlbildungen des Zentralnervensystems, Hypotonie, Ketoazidose Behandlung: Low-Protein-Diät, Karnitin |
2-Methylbutyrylglyzinurie (610006†) | Kurze verzweigte Acyl-CoA-Dehydrogenase | Biochemisches Profil: Erhöhtes 2-Methylbutyrulglyzin im Urin Klinische Merkmale: Hypotonie, Muskelatrophie, Lethargie, Hypoglykämie, Hypothermie Behandlung: Es gibt keine effektive Therapie. |
Ethylmalonsäure-Enzephalopathie (602473†) | Mitochondriales Protein unbestimmter Funktion | Biochemisches Profil: Erhöhte Äthylmalonsäure und Methylbernsteinsäure im Urin, erhöhtes Serum-Laktat Klinische Merkmale: Retinopathie, Akrozyanose, Durchfall, Petechien, Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, extrapyramidale Symptome, Ataxie, Krampfanfälle, hyperintense Läsionen in den Basalganglien Behandlung: Es gibt keine effektive Therapie. |
Malonische Azidurie (248360†) | Malonyl-CoA-Decarboxylase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Laktat, Malonat, Methylmalonat und Malonylcarnitin Klinische Merkmale: Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Hypoglykämie, Azidose Behandlung: Keine wirksame Behandlung; fettarme, kohlenhydratreiche Ernährung Karnitin möglicherweise bei einigen Patienten hilfreich |
Hypervalinämie (277100 †) | Valin-Transaminase | Biochemisches Profil: Erhöhtes Valin in Urin und Serum Klinische Merkmale: Wachstumsretardierung Behandlung: Kontrollierte Zufuhr von Valin |
*Die verzweigtkettigen Aminosäuren sind Valin, Leucin und Isoleucin. | ||
† Für vollständige Informationen zu Genen, molekularen und chromosomalen Positionen siehe Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Ahornsirupkrankheit
Diese Störung gehört zu einer Gruppe von autosomal-rezessiven Störungen, die durch den Mangel an einer oder mehreren Untereinheiten der Dehydrogenase verursacht wird. Sie aktiviert den zweiten Schritt des verzweigtkettigen Aminosäurekatabolismus. Obwohl die Krankheit selten ist, ist die Inzidenz (1 von 200 Geburten) in den Bevölkerungsgruppen der Mennoniten signifikant (1).
Die klinischen Zeichen schließen einen Geruch der Körperflüssigkeiten, vor allem des Cerumens ein, der streng nach Ahornsirup riecht. Die Kinder sind in den ersten Lebenstagen sehr krank, leiden an Erbrechen und Lethargie, die unbehandelt in Krampfanfälle, Koma und Tod übergehen. Bei Patienten mit leichteren Formen zeigen sich die Symptome nur unter Stress (z. B. Infektion, chirurgischer Eingriff).
Biochemische Befunde sind eine ausgeprägte Ketonämie und Azidämie. Die Diagnose einer Leuzinose wird durch die erhöhten Serumspiegel verzweigtkettiger Aminosäuren (vor allem Leucin) gestellt und durch genetische Tests bestätigt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.)
Die akute Therapie einer Leuzinose umfasst eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse, eine IV Hydrierung und Ernährung (einschl.Proteinrestriktion und hoher Dosen an Dextrose). Die Patienten sollten engmaschig auf Hirnödem und eine akute Pankreatitis überwacht werden.
Die Langzeitbehandlung besteht in einer Restriktion der oral zugeführten verzweigtkettigen Aminosäuren; kleine Mengen werden jedoch für eine normale Stoffwechselfunktion benötigt. Thiamin ist ein Cofaktor für die Decarboxylierung, und einige Patienten sprechen positiv auf hochdosiertes orales Thiamin an. Ein Notfall-Plan, wie akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen können, behandelt werden, sollte vorhanden sein. Eine Lebertransplantation wirkt kurativ.
Literatur zur Ahornsirupkrankheit
1. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;121C(1):18-31. doi:10.1002/ajmg.c.20003
Isovalerianazidämie
Der dritte Schritt im Isoleucinstoffwechsel ist die Konversion von Isovaleryl-CoA zu 3-Methylcrotonyl-CoA, ein Dehydrogenase-Schritt. Ein Mangel an dieser Dehydrogenase führt zu einer Isovalerianazidämie, auch bekannt unter dem Namen „Schweißfuß“-Syndrom, weil die Anhäufung von Isovaleriansäure zu einem Schweißgeruch führt.
Die klinischen Manifestationen der akuten Form (schlechtes Essverhalten, Erbrechen und Atemnot) sind in den ersten Lebenstagen zu sehen, wenn die Säuglinge eine ausgeprägte metabolische Azidose mit Anionenlücke, Hypoglykämie und Hyperammonämie entwickeln. Eine Suppression des Knochenmarks kommt öfters vor. Eine chronisch intermittierende Form kann monate- und jahrelang nicht vorhanden sein.
Die Diagnose einer Isovalerianazidämie wird aufgrund der erhöhten Spiegel der Isovaleriansäure und ihrer Metaboliten im Blut oder Urin gestellt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.)
Die akute Behandlung einer Isovalerianazidämie besteht aus IV Hydrierung und Ernährung (inkl. hoher Dosen Dextrose) und Maßnahmen zur Erhöhung der Ausscheidung von Isovaleriansäure durch Konjugation mit Glyzin. Sind diese Maßnahmen nicht ausreichend, können eine Austauschtransfusion und eine Peritonealdialyse notwendig werden. Die Langzeitbehandlung besteht in der Restriktion der Isoleucinzufuhr und einer Ergänzungsgabe von Glyzin und Karnitin.
Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.
Propionazidämie
Die Ansammlung von Propionsäure wird durch einen Mangel des Enzyms Propionyl-CoA-Carboxylase verursacht. Dieses Enzym ist für die Metabolisierung von Propionsäure zu Methylmalonat verantwortlich.
Die Krankheit beginnt in den ersten Lebenstagen mit schlechtem Essverhalten, Erbrechen und Atemnot, wenn die Patienten eine ausgeprägte metabolische Azidose mit Anionenlücke, Hypoglykämie und Hyperammonämie entwickeln. Krampfanfälle können vorkommen und eine Knochenmarksuppression ist häufig zu finden. Physiologischer Stress kann wiederholte Anfälle triggern. Die Überlebenden können tubuläre Nephropathien, geistige Behinderung und andere neurologische Pathologien entwickeln. Die Propionazidämie kann auch als Teil eines Carboxylase -, Biotin - oder Biotinidasemangels gesehen werden.
Die Diagnose einer Propionazidämie wird durch die erhöhten Spiegel der Propionsäuremetabolite, darunter Methylcitrat und -tiglat und ihrer Glycinkonjugate, im Blut und Urin gestellt und durch die Messung der Propionyl-CoA-Carboxylase-Aktivität in den Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten und/oder genetische Tests bestätigt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.)
Die akute Behandlung einer Propionazidämie besteht in einer IV Hydrierung (einschl. hoher Dosen Dextrose) und Ernährung, die Gabe von Karnitin kann hilfreich sein. Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, muss eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse veranlasst werden. Die Langzeitbehandlung einer Propionazedämie einer besteht in einer Restriktion der Vorläuferaminosäuren und ungeraden Fettsäuren und einer Fortsetzung der Karnitinsupplementierung. Einige wenige Patienten sprechen auf hohe Dosen von Biotin an, weil es der Kofaktor von Propionyl-CoA und anderen Carboxylasen ist. Die vorübergehende Gabe von Antibiotika sollte zur Reduzierung einer Propionsäurebelastung aufgrund von Darmbakterien in Betracht gezogen werden. Ein Notfall-Plan, wie akute Erkrankung, die eine metabolische Krise auslösen können, behandelt werden, sollte vorhanden sein.
Methylmalonazidämie
Diese Störung wird durch einen Mangel an CoA-Mutase verursacht, die das Methylmalonyl-CoA (ein Produkt der Propionyl-CoA-Carboxylierung) in Succinyl-CoA umwandelt. Cofaktor ist Adenosylcobalamin, ein Metabolit von Vitamin B12. Ein Mangel daran kann ebenfalls eine Methylmalonazidämie (und eine Homozystinurie und megaloblastäre Anämie) verursachen. Methylmalonsäure häuft sich an.
Der Krankheitsbeginn, das Auftreten der klinischen Manifestationen und die Behandlung sind ähnlich wie bei der Propionazidämie, außer dass bei manchen Patienten anstelle von Biotin Cobalamin hilft.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
