Das Sjögren-Syndrom tritt am häufigsten bei Frauen mittleren Alters auf (1). Es wird als primär klassifiziert, wenn keine andere assoziierte Erkrankung besteht. Es tritt sekundär bei etwa 30% der Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, systemischer Sklerose, gemischter Bindegewebserkrankung, Hashimoto-Thyreoiditis, primärer biliärer Zirrhose, oder chronischer autoimmuner Hepatitis auf.
Genetische Assoziationen wurden gefunden (z. B. HLA-DR3-Antigene bei Weißen mit primärem Sjögren-Syndrom), sind aber für die Diagnose oder das klinische Management nicht erforderlich. Sicca-Symptome (z. B. trockene Augen, trockener Mund) treten häufiger auf als beim Autoantikörper-positiven Sjögren-Syndrom.
Allgemeine Literatur
1. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Kostov B, et al. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2015;14(8):670-679. doi:10.1016/j.autrev.2015.03.008
Pathophysiology of Sjögren Syndrome
Speichel-, Tränen- und andere exokrine Drüsen werden von CD4+-T-Zellen und B-Zellen infiltriert. Die T-Zellen produzieren entzündliche Zytokine (z. B. Interleukin [IL]-2, Interferon-Gamma). Die Zellen des Speichelganges produzieren ebenfalls Zytokine, hierdurch werden schließlich die sekretorischen Ausführgänge zerstört. Eine Atrophie des sekretorischen Epithels der Tränendrüsen verursacht ein Austrocknen der Horn- und Bindehaut (Keratoconjunctivitis sicca).
Lymphozytäre Infiltrate und Zellproliferation in den Gängen der Parotis verursachen eine Verengung des Lumens, in manchen Fällen bilden sich kompakte Zellstrukturen, sog. myoepitheliale Inseln, eine Atrophie der Drüse ist häufig die Folge. Die Trockenheit und Atrophie der Mukosa und Submukosa sowie diffuse lymphoplasmazelluläre Infiltrate können im Gastrointestinalrakt zu Symptomen wie Dysphagie führen.
Symptome und Zeichen des Sjögren-Syndroms
Glanduläre Manifestationen
JAMES STEVENSON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Beim Sjögren-Syndrom sind häufig zunächst die Augen oder der Mund betroffen, manchmal auch ausschließlich (Sicca-Syndrom). Trockene Augen können ein sandiges, körniges Gefühl ohne Juckreiz verursachen. In fortgeschrittenen Fällen kommt es zu einer schweren Schädigung der Hornhaut, epitheliale Fäden bilden sich auf der Oberfläche (Keratitis filiformis), das Sehvermögen kann beeinträchtigt werden. Die Verminderung der Speichelproduktion (Xerostomie) führt zu Schwierigkeiten beim Kauen und Schlucken, sekundärer Candida-Infektion, Zahnverfall und Steinbildung in den Speichelgängen. Geschmack und Geruch können beeinträchtigt sein.
Die Trockenheit kann auch die Haut und Schleimhäute in Nase, Rachen, Larynx, Bronchien, Vulva und Vagina betreffen. Trockenheit der Atemwege kann Husten und Dysphonie verursachen.
Die Ohrspeicheldrüsen vergrößern sich bei etwa einem Drittel der Patienten und sind in der Regel fest, glatt und leicht druckempfindlich (1). Die Vergrößerung kann asymmetrisch, aber stark disproportioniert sein; eine anhaltende Vergrößerung einer Drüse kann auf einen Tumor oder eine andere Erkrankung hinweisen und sollte untersucht werden. Eine chronische Vergrößerung der Speicheldrüse ist selten schmerzhaft, es sei denn, es besteht eine Obstruktion oder Infektion.
Extraglanduläre Manifestationen
Gelenkerkrankungen bei einem Sjögren-Syndrom sind typischerweise nichterosiv und nichtdestruktiv. Arthralgien treten bei etwa 50% der Patienten auf. Arthritis tritt bei etwa 20 % der Patienten auf und ist ähnlich verteilt wie bei rheumatoider Arthritis, jedoch nicht erosiv.
Andere extraglanduläre Manifestationen umfassen generalisierte Lymphadenopathie, Raynaud-Syndrom, interstitielle Lungenbeteiligung (z. B. lymphozytäre interstitielle Pneumonie), Pankreasinsuffizienz und Vaskulitis. Vaskulitis betrifft normalerweise kleine Gefäße und kann gelegentlich die Haut und großkalibrige Nerven betreffen (was zu sensorischer peripherer Polyneuropathie oder multipler Mononeuropathie führt) oder das zentrale Nervensystem (z. B. Optikusneuritis, transversale Myelitis).
Das Sjögren-Syndrom kann Hautausschläge (einschließlich Purpura und Petechien) und Glomerulonephritis verursachen. Nierenbeteiligung kann zu distaler renaler tubulärer Azidose führen, was Hypokaliämie, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit, Nierensteine und interstitielle Nephritis zur Folge haben kann.
Es können sich ein Pseudolymphom, ein mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)-Lymphom, ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder eine Waldenström-Makroglobulinämie entwickeln. Patienten haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein etwa 16-fach erhöhtes Risiko, ein Non-Hodgkin-Lymphom zu entwickeln (2). Zu den berichteten Prädiktoren für ein MALT-Lymphom gehören ein niedriger C4-Spiegel, monoklonale Gammopathie, kryoglobulinämische Vaskulitis und persistierend vergrößerte Ohrspeicheldrüsen.
Es können auch eine chronische hepatobiliäre Erkrankung und eine Pankreatitis (das exokrine Pankreasgewebe ähnelt dem der Speicheldrüsen) auftreten.
Photo courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
Auch eine Alopezie ist möglich.
Müdigkeit tritt häufig auf, ist aber kein spezifisches Merkmal der Krankheit.
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Valim V, Secco A, Reis de Oliveira F, et al. Parotid gland swelling in primary Sjögren's syndrome: activity and other sialadenosis causes. Rheumatology (Oxford). 2022;61(7):2987-2992. doi:10.1093/rheumatology/keab816
2. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT. Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis. 2006;65(6):796-803. doi:10.1136/ard.2005.041186
Diagnose des Sjögren-Syndroms
Klinische Kriterien
Augen- und Speicheldrüsenuntersuchungen
Autoantikörper
Gelegentlich Biopsie der Speicheldrüse
Das Sjögren-Syndrom sollte bei Patienten mit sandigem oder trockenem Gefühl in den Augen oder trockenem Mund, vergrößerten Speicheldrüsen, peripherer Neuropathie, Purpura oder unerklärter distaler renaler tubulärer Azidose vermutet werden. Diese Patienten sollten weiter gezielt untersucht werden, inkl. genauer Untersuchung der Augen und Speicheldrüsen sowie auch serologischer Untersuchungen.
Für die Klassifizierung der primären Sjögren-Syndrome wurden verschiedene Kriterien vorgeschlagen. 2016 wurden Änderungen an den amerikanisch-europäischen Klassifizierungskriterien für das primäre Sjögren-Syndrom vorgeschlagen (siehe Tabelle EULAR/ACR-Kriterien für die Klassifizierung des primären Sjögren-Syndroms) (1). Nicht jeder Patient, der eine klinische Sjögren-Syndrom-Diagnose erhält, erfüllt die vorgeschlagenen Kriterien, aber die Kriterien bieten eine nützliche Orientierungshilfe für die Bewertung und werden bei Patienten angewendet, die mindestens ein Symptom einer Augen- oder Mundtrockenheit haben:
Augensymptome:≥ 3 MO täglich, hartnäckige, lästige trockene Augen, wiederkehrendes Gefühl von Sand oder Kies in den Augen oder die Verwendung von Tränenersatzmitteln ≥ 3 mal/Tag
Orale Symptome: > 3 Monate täglich trockenes Mundgefühl oder täglicher Gebrauch von Flüssigkeiten zur Unterstützung des Schluckens von trockenen Lebensmitteln
Um die Kriterien zu erfüllen, müssen Patienten mindestens 1 Symptom von Augen- oder Mundtrockenheit haben, einen Score von ≥ 4 (siehe Tabelle EULAR / ACR Kriterien zur Klassifikation des primären Sjögren-Syndroms) erreichen und dürfen keines der folgenden Ausschlusskriterien aufweisen:
Zurückliegende Strahlenbehandlung von Kopf und Hals
Aktive Hepatitis-C-Infektion (bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion)
Fortgeschrittene HIV-Infektion
Sarkoidose
Amyloidose
Graft-versus-Host-Reaktion
IgG4-assoziierte Erkrankung
EULAR/ACR-Kriterien für die Klassifikation des primären Sjögren-Syndroms
Einschlusskriterien | Score* |
|---|---|
Labialspeicheldrüse mit fokaler lymphozytärer Sialadenitis und einem Fokus-Score† von ≥ 1 | 3 |
Anti-SSA-Antikörper (Anti-Ro) | 3 |
Okuläre Färbung Punktzahl‡ ≥ 5 (oder van Bijsterveld-Score ≥ 4) in mindestens 1 Auge | 1 |
Schirmer-Test ≤ 5 mm/5 min in mindestens 1 Auge | 1 |
Nicht stimulierte Gesamtspeichelflussrate ≤ 0,1 ml/min§ | 1 |
* Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, müssen die Patienten einen Score ≥ 4, mindestens ein Symptom der Augen- oder Mundtrockenheit und keine Ausschlusskriterien aufweisen. Patienten, die die folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, haben kein primäres Sjögren-Syndrom:
| |
†Ein Fokus-Score ist die Anzahl der entzündlichen Infiltrate von mindestens 50 Zellen in 4 mm2 der Drüsenoberflächeneinheit. | |
‡ As described in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3):405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013 | |
§ As described in Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x | |
EULAR/ACR = European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology. | |
Modified from Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859 | |
Die häufigsten Ursachen für Augen- und Mundtrockenheit (Sicca-Symptomatik) sind das Alter und Medikamente, wenn jedoch eine Parotisvergrößerung zusätzlich zur Sicca-Symptomatik auftritt, sollten Krankheiten wie Hepatitis C, HIV, Bulimie und Sarkoidose von dem Sjögren-Syndrom unterschieden werden. Bei vergrößerten Submandibulardrüsen, insbesondere bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese, sollte eine IgG4-assoziierte Erkrankung (gekennzeichnet durch lymphoplasmozytäre Infiltration und Fibrose verschiedener Organe) erwogen werden.
Veränderungen an den Augensollten mit dem Schirmer-Test abgeklärt werden, der die Menge an Tränenflüssigkeit misst, die innerhalb von 5 min nach Reizung des Auges durch einen unter dem unteren Augenlid angebrachten Filterpapierstreifen produziert wird. Eine gesunde Person befeuchtet normalerweise 15 mm jedes Papierstreifens. Die meisten Patienten mit Sjögren-Syndrom befeuchten < 5 mm. Allerdings sind ca. 15% der Ergebnisse falsch-positiv bzw. falsch-negativ. Die Färbung des Auges mittels eines Tropfens Bengalrot- oder Lissamin-Grün-Lösung ergibt hochspezifische Resultate. Der Augengesamtfleckwert (OSS) für jedes Auge wird aufgezeichnet (2). Auch eine Spaltlampenuntersuchung, die einen Abriss des fluoresceingefärbten Tränenfilms in < 10 s zeigt, legt die Diagnose nahe.
Der Speicheldrüsenbefall kann durch Nachweis einer abnorm niedrigen Speichelproduktion (≤ 0,1 ml/min) mittels Speichelflussmessung, Sialographie oder Speicheldrüsenszintigraphie bestätigt werden, allerdings werden diese Untersuchungen selten eingesetzt. Die Speichelproduktion kann durch verschiedene Methoden qualitativ bewertet werden (3), einschließlich der Suche nach einer normalen Speichelbildung unter der Zunge. Alternativ kann für 10 s ein Zungenspatel gegen die Wangenschleimhaut gehalten werden. Fällt der Spatel sofort herunter, wenn man ihn loslässt, ist der Speichelfluss normal. Je schwerer sich der Zungenspatel von der Wange löst, desto stärker ist die Trockenheit. Bei Frauen kann das Lippenstiftzeichen, wonach sich Lippenstift an den Vorderzähnen hält, ein nützlicher Indikator für Mundtrockenheit sein.
Autoantikörper, die die Diagnose unterstützen können, umfassen Autoantikörper gegen Ro (SSA-Autoantikörper—siehe Systemischer Lupus erythematodes (SLE)) oder gegen nukleäre Antigene (als La- oder SSB-Autoantikörper bezeichnet), antinukleäre Antikörper (ANA) oder einen erhöhten Spiegel von Antikörpern gegen Gamma-Globulin. Rheumafaktor ist bei > 70 % der Patienten vorhanden (4), Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ist bei 70% erhöht, 33% haben eine Anämie und bis zu 25% eine Leukopenie. Nur SSA (Ro) -Antikörper werden als Teil der Klassifizierungskriterien einbezogen.
Die Histopathologie wird anhand einer Biopsie der kleinen Speicheldrüsen in der Wangenschleimhaut beurteilt. Eine Biopsie der Speicheldrüse ist in der Regel Patienten vorbehalten, bei denen die Diagnose nicht durch Autoantikörper-Tests gestellt werden kann, oder wenn ein größeres Organ beteiligt ist. Ein typischer histopathologischer Befund gilt als bestätigt, wenn im Drüsengewebe multiple große Herde von Lymphozyten in Verbindung mit Atrophie des azinären Gewebes zu finden sind. Biopsie kann durch langwierige Dysästhesien kompliziert sein.
Literatur zur Diagnose
1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi:10.1002/art.39859
2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010. doi:10.1016/j.ajo.2009.09.013
3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi:10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x
4. Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG. Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles. J Autoimmun. 2012;39(1-2):15-26. doi:10.1016/j.jaut.2012.03.001
Behandlung von Sjögren-Syndrom
Symptomatische Behandlung der Sicca-Symptomatik
Vermeiden verstärkender Faktoren
Manchmal Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva bei schwerer extraglandulärer Organbeteiligung
Hydroxychloroquin und / oder Methotrexat bei gleichzeitiger Arthritis oder Myositis
Das Sjörgen-Syndrom sollte zunächst durch eine topische Therapie der Augen- und Mundtrockenheit behandelt werden. Andere systemische Manifestationen der Krankheit sollten in Abhängigkeit von der Schwere und der Organbeteiligung behandelt werden (1, 2). Eine Kenntnis von Therapien bei anderen Krankheiten, die die Beschwerden infolge Trockenheit verschlimmern können, ist von entscheidender Bedeutung. Orales Hydroxychloroquin 5 mg/kg Körpergewicht einmal täglich wird manchmal zur Behandlung von Arthralgien verabreicht, aber unterstützende Studiendaten sind begrenzt (3). Orales Methotrexat 15 bis 20 mg einmal pro Woche kann bei definitiver Arthritis oder Myositis verabreicht werden.
Trockene Augen sollten mit konservierungsmittelfreien Augentropfen behandelt werden (anfangs Tropfen wie Hypromellose oder Methylcellulose und eine rezeptfreie Salbe vor dem Schlafengehen). Andere Behandlungen umfassen den Drainageverschluss der Tränenkanäle (punctal) und topisches Ciclosporin sowie gelegentlich topische Kortikosteroide (unter der Aufsicht der Ophthalmologie). Haut- und vaginale Trockenheit können mit Cremes und Gleitmitteln behandelt werden.
Mundtrockenheit kann durch häufige Flüssigkeitszufuhr über den ganzen Tag, Kauen von zuckerfreiem Kaugummi oder Verwendung von Speichelersatz mit Carboxymethylcellulose zur Befeuchtung verhindert werden. Medikamente, die die Speichelsekretion verringern (z. B. Antihistaminika, Antidepressiva, andere Anticholinergika), sollten vermieden werden. Gründliche Mundhygiene und häufige zahnärztliche Kontrollen sind essenziell. Speicheldrüsensteine (Sialolithiasis) müssen umgehend entfernt werden, wobei das lebensfähige Speichelgewebe erhalten bleiben muss. Schmerzen bei plötzlicher Speicheldrüsenschwellung werden am besten mit warmen Kompressen und Analgetika behandelt. Pilocarpin zum Einnehmen in einer Dosierung von 5 mg 3-mal täglich oder Cevimelinhydrochlorid zum Einnehmen in einer Dosierung von 30 mg 3-mal täglich können die Speichelproduktion anregen, sollten aber bei Patienten mit Bronchospasmus und Engwinkelglaukom vermieden werden. Eine bakterielle Parotitis tritt selten auf, erfordert aber eine Behandlung mit Antibiotika, die gegen Staphylokokken wirksam sind.
Aggressive systemische Behandlung ist selten indiziert; sie ist in der Regel Patienten mit extraglandulären Manifestationen vorbehalten (z. B. schwere Vaskulitis, Optikusneuritis, interstitielle Lungenerkrankung). Kortikosteroide (z. B. orales Prednison 1 mg/kg einmal täglich) oder Rituximab können bei schweren Erkrankungen mit kryoglobulinämischer Vaskulitis, peripherer Neuropathie/mehrfacher Mononeuropathie, schwerer Lungenbeteiligung oder entzündlicher Arthritis, die auf andere Therapien nicht anspricht, erforderlich sein. Die Verabreichung von Immunglobulinen i.v. kann bei Patienten mit schwerer Neuropathie der kleinen Fasern im Zusammenhang mit dem Sjögren-Syndrom in Betracht gezogen werden, aber es gibt nur wenige Daten, die diesen Ansatz unterstützen (4).
Es gibt keine eindeutig wirksame Behandlung für Müdigkeit, aber wenn sie vorhanden ist, ist ein Screening auf Schilddrüsenerkrankungen, Schlafapnoe und Anämie gerechtfertigt.
Literatur zur Behandlung
1. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjögren's Syndrome: Use of Biologic Agents, Management of Fatigue, and Inflammatory Musculoskeletal Pain. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(4):517-527. doi:10.1002/acr.22968
2. Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, et al. British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford). Published online April 16, 2024. doi:10.1093/rheumatology/keae152
3. Gottenberg JE, Ravaud P, Puechal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(3):249-258. doi:10.1001/jama.2014.7682
4. Rist S, Sellam J, Hachulla E, et al. Experience of intravenous immunoglobulin therapy in neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome: a national multicentric retrospective study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(9):1339-1344. doi:10.1002/acr.20495
Prognose für Sjögren-Syndrom
Das Sjögren-Syndrom ist chronisch. Der allgemeine Gesundheitszustand und die Lebenserwartung sind bei Patienten, deren einzige Symptome trockene Augen und ein trockener Mund sind, weitgehend unbeeinträchtigt. Bei einer systemischen Organbeteiligung ist die Prognose jedoch ungünstiger.
Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann der Tod gelegentlich durch eine Lungenbeteiligung und selten durch Nierenversagen oder Lymphome eintreten. Assoziierte systemische Autoimmunerkrankungen bestimmen die Prognose.
Wichtige Punkte
Der Verdacht auf ein Sjögren-Syndrom besteht bei Patienten mit Grieß und Trockenheit in den Augen oder Mundtrockenheit, bei Parotisvergrößerung, peripherer Neuropathie, Purpura oder unerklärlicher renaler tubulärer Azidose.
Die Bestätigung der Diagnose erfolgt in der Regel durch spezifische klinische Kriterien.
Die Sicca-Symptomatik wird symptomatisch behandelt (z. B. mit topischen Lubrikanzien), austrocknende Faktoren sind zu vermeiden, insbesondere Medikamente, die die Speicheldrüsenfunktion vermindern.
Wenn Patienten eine schwere Erkrankung haben (z. B. schwere Vaskulitis oder viszerale Beteiligung), behandeln Sie mit Kortikosteroiden und manchmal anderen Immunsuppressiva (z. B. Rituximab).
Weitere Informationen
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