Quellen zum Thema
Die gemischte Bindegewebekrankheit tritt weltweit und in allen Rassen auf, mit einer Spitzeninzidenz in der Adoleszenz. Es wird häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (1).
Die Ursache von MCTD ist unbekannt. bei vielen Patienten entwickelt sich die Erkrankung zur klassischen systemischen Sklerose oder systemischen Lupus erythematodes. Daher sind sich einige Experten nicht einig, ob MCTD als eigenständige Krankheit betrachtet werden sollte.
Allgemeine Literatur
1. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1047-1051. doi:10.1136/ard.2010.143792
Symptome und Anzeichen von MCTD
Ein Raynaud-Syndrom (Raynaud-Syndrom) kann anderen Manifestationen um Jahre vorausgehen. Häufig ähneln die ersten Manifestationen den frühen Formen eines systemischen Lupus erythematodes, einer systemischen Sklerose, einer Polymyositis oder auch einer rheumatoiden Arthritis. Viele Patienten scheinen zu Beginn eine undifferenzierte Bindegewebserkrankung zu haben. Die Krankheitsmanifestationen können fortschreiten und sich ausbreiten, und das klinische Bild ändert sich oft im Verlauf (1).
Die anfängliche, diffuse Schwellung der Hände ist typisch, aber nicht universell. Zu den Hautbefunden gehören Frostbeulen, diskoide Läsionen und ein malarer Ausschlag, der dem bei SLE ähnelt. Diffuse systemische skleroseartige Hautveränderungen und ischämische Nekrosen oder Ulzerationen der Fingerspitzen können auftreten.
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Nahezu alle Patienten weisen Polyarthralgien auf, 75% haben eine eindeutige Arthritis. Meist handelt es sich um eine nichterosive Form, es können jedoch auch erosive Veränderungen und Deformitäten ähnlich wie bei der rheumatoiden Arthritis (z. B. Knopfloch- und Schwanenhalsdeformitäten) auftreten.
Proximale Muskelschwäche ist häufig und tritt typischerweise bei Menschen mit erhöhten Muskelenzymwerten (z. B. Kreatinkinase) auf.
Auch bei MCTD wird über gastrointestinale Dysmotilität berichtet, ähnlich wie bei systemischer Sklerose.
Eine renale Beteiligung (am häufigsten membranöse Nephropathie) tritt bei etwa 25% der Patienten auf und ist in der Regel mild; eine schwere Beteiligung mit Morbidität oder Mortalität ist untypisch für MCTD.
Die Lungen sind bei bis zu 75% der Patienten mit MCTD betroffen. Pleuraergüsse und interstitielle Lungenerkrankung sind die häufigsten Lungenmanifestationen; pulmonale Hypertonie ist eine Haupttodesursache und wird in bis zu 13% der Fälle berichtet (2).
Perikarditis ist ein häufiges Merkmal. Schwere Myokarditis, die zu Herzinsuffizienz führt, ist selten, kann aber vorkommen.
Ein Sjögren-Syndrom kann sich entwickeln.
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1):61-72. doi:10.1016/j.berh.2012.01.009
2. Wigley FM, Lima JA, Mayes M, McLain D, Chapin JL, Ward-Able C. The prevalence of undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the secondary health care level of community-based rheumatologists (the UNCOVER study). Arthritis Rheum. 2005;52(7):2125-2132. doi:10.1002/art.21131
Diagnose von MCTD
Tests auf antinukleäre Antikörper (ANA) und Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene, einschließlich Antikörper gegen U1-Ribonukleoprotein, Smith und Anti-Doppelstrang-DNA.
Bestimmung der Organbeteiligung wie klinisch indiziert
Obwohl das klinische Erscheinungsbild der MCTD heterogen ist, sollte es vermutet werden, wenn überlappende Merkmale bei Patienten auftreten, die Anzeichen von systemischem Lupus erythematodes (SLE), systemischer Sklerose, oder Polymyositis zeigen. Bei einer signifikanten Minderheit der Patienten kann sich einige Jahre nach der ersten MCTD-Diagnose eine klar definierte Krankheit wie systemische Sklerose, SLE oder eine entzündliche Myopathie entwickeln (1).
Tests auf antinukleäre Antikörper (ANA) und Antikörper gegen das U1-Ribonukleoprotein (RNP)-Antigen werden zuerst durchgeführt. Fast alle Patienten weisen bei indirekten Immunfluoreszenztests hohe ANA-Titer auf; die ANA zeigen ein gesprenkeltes Muster. Antikörper gegen U1 RNP sind vorhanden, meist in sehr hohen Titern. Antikörper gegen die ribonuklease-resistente Smith (Sm)-Komponente des extrahierbaren nukleären Antigens (Anti-Sm-Antikörper) und gegen doppelsträngige DNA (bei MCTD definitionsgemäß negativ) werden gemessen, um SLE auszuschließen. Das Vorhandensein von Anti-RNP-Antikörpern reicht nicht aus, um die Diagnose einer MCTD zu stellen; es sind auch typische klinische Befunde erforderlich.
Rheumafaktor ist häufig vorhanden, und die Titer können hoch sein. Die Erythrozytensedimentationsrate und die C-reaktiven Proteinspiegel sind häufig erhöht.
Pulmonale Hypertonie sollte mittels Lungenfunktionstests und Echokardiographie beurteilt werden, wie bei Patienten mit systemischer Sklerose. Weitere Untersuchungen hängen von den Symptomen und Anzeichen ab, einschließlich Manifestationen von Myositis, Nierenbeteiligung oder Lungenbeteiligung.
Kreatinkinase, MRT, Elektromyogramm oder Muskelbiopsie können helfen, das Vorhandensein von Myositis im Rahmen von MCTD zu bestätigen.
Diagnosehinweis
1. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):284. Published 2017 Dec 21. doi:10.1186/s13075-017-1494-7
Behandlung von MCTD
Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAR) oder Antimalariamittel (z. B. Hydroxychloroquin, Chloroquin) bei leichter Erkrankung
Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil) bei mittelschwerer bis schwerer Erkrankung
Kalziumkanalblocker (z. B. Nifedipin) und manchmal Phosphodiesteraseinhibitoren (z. B. Tadalafil) für das Raynaud-Syndrom
Das allgemeine Management und die anfängliche pharmakologische Therapie werden aus Ansätzen extrapoliert, die bei anderen systemischen rheumatischen Erkrankungen verwendet werden, und richten sich nach dem vorherrschenden klinischen Phänotyp (d. h. ähnlich wie bei SLE, systemischer Sklerose oder Myositis) (1).
Die Symptome bei Patienten mit leichter Erkrankung werden häufig durch NSAR, Malariamittel (z. B. Hydroxychloroquin, Chloroquin) oder gelegentlich niedrig dosierte Kortikosteroide gelindert.
Die meisten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Erkrankung sprechen auf Kortikosteroide an, insbesondere wenn sie frühzeitig behandelt werden; jedoch sollte die Verwendung von Kortikosteroiden minimiert werden, wenn die Befunde der systemischen Sklerose ausgeprägt sind, um eine renale Krise der Sklerodermie zu vermeiden. Die meisten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Erkrankung sprechen auch auf andere Immunsuppressiva an (z.B. Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil).
Massiver Organbefall erfordert hohe Kortikosteroiddosen (z. B. Prednison 1 mg/kg/Tag) und zusätzlich Immunsuppressiva. Wenn Patienten dominante Merkmale von Myositis oder systemischer Sklerose entwickeln, erfolgt die Behandlung wie bei diesen Erkrankungen.
Patienten mit Raynaud-Syndrom sollten aufgrund ihrer Symptome behandelt werden und -soweit von ihrem Blutdruck toleriert- mit Kalziumkanalblockern (z. B. Nifedipin) und Phosphodiesterase-Hemmern (z. B. Tadalafil).
Alle Patienten sollten engmaschig auf Atheroklerose kontrolliert werden. Patienten mit langfristiger Kortikosteroidtherapie sollten eine Osteoporoseprophylaxe erhalten. Wenn eine immunsuppressive Kombinationstherapie eingesetzt wird, sollten die Patienten eine Prophylaxe für opportunistische Infektionen, wie Pneumocystis jirovecii (siehe Prävention von Pneumocystis jirovecii-Pneumonie), und Impfstoffe gegen häufige Infektionen (z. B. Streptokokkenpneumonie, Influenza, COVID-19) erhalten.
Einige Experten ermutigen zu einem Screening auf Lungenhochdruck in regelmäßigen Abständen mit Lungenfunktionstests und/oder Echokardiographie alle 1 bis 2 Jahre, abhängig von den Symptomen.
Literatur zur Therapie
1. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111. doi:10.1016/j.berh.2016.03.002
Prognose der MCTD
Die generelle 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 96% (1), im Einzelfall wird die Prognose durch die vorhandenen Manifestationen bestimmt. Patienten mit Merkmalen der systemischen Sklerose und Polymyositis haben eine schlechtere Prognose. Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose.
Als mögliche Todesursachen kommen pulmonale Hypertonie, Nierenversagen, Myokardinfarkt, Kolonperforation, Sepsis oder Hirnblutung in Frage.
Manche Patienten haben jedoch über viele Jahre anhaltende Remissionen ohne Therapiebedarf.
Hinweis zur Prognose
1. Hajas A, Szodoray P, Nakken B, et al. Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed connective tissue disease. J Rheumatol. 2013;40(7):1134-1142. doi:10.3899/jrheum.121272
Wichtige Punkte
MCTD besteht aus Merkmalen von SLE, systemischer Sklerose und / oder Polymyositis.
ANA und Antikörper gegen U1-RNP sind vorhanden und Anti-Sm- sowie Anti-DNA-Antikörper fehlen, aber das Vorhandensein von Anti-RNP-Antikörpern allein reicht nicht aus, um die Diagnose zu stellen.
Einer pulmonalen Hypertonie ist vorzugreifen.
Die Behandlung milder Krankheitsverläufe erfolgt mit nichtsteroidalem Antiphlogistikum oder Antimalariamitteln und die schwerer Krankheitsverläufe mit Kortikosteroiden und auch anderen Immunsuppressiva.
