Febre de origem desconhecida (FOD) é a temperatura corporal ≥ 38,3° C retalmente e que não é decorrente de doença transitória e autolimitada, de doença rapidamente fatal, ou de doenças com claros sinais ou sintomas localizados ou alterações nos exames comuns, tais como radiografia de tórax, urinálise ou cultura de sangue.
A FOD é classificada, atualmente, em 4 categorias diferentes (1):
FOD clássica: febre por > 3 semanas, sem se descobrir a causa após 3 dias de avaliação no hospital ou ≥ 3 consultas ambulatoriais
FOD associada a cuidados de saúde: febre em pacientes hospitalizados recebendo atendimento intensivo e sem presença de infecção, ou infecção incubada na internação, se o diagnóstico permanecer incerto após 3 dias de avaliação apropriada
FOD relacionada com imunodeficiência: febre em pacientes com neutropenia e outra imunodeficiência (p. ex., transplante de órgãos e células hematopoiéticas), se a causa da febre permanecer incerta depois de 3 dias da avaliação apropriada, incluindo culturas negativas após 48 horas; no caso de febre de origem desconhecida, febre por > 4 semanas em pacientes ambulatoriais com infecção por HIV confirmada ou > 3 dias em pacientes internados com infecção por HIV confirmada se a causa da febre permanece incerta após avaliação apropriada
FOD associada a viagens: o reconhecimento de infecções potencialmente fatais ou transmissíveis relacionadas a viagens deve ser uma prioridade
Referência geral
1. Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022;386(5):463-477. doi:10.1056/NEJMra2111003
Etiologia da FOD
As causas da febre de origem desconhecida são geralmente divididas em 4 categorias (ver tabela Algumas causas de FOD) cujas frequências variaram ao longo do tempo e são influenciadas por idade, geografia e condições individuais subjacentes (as porcentagens mostradas referem-se a adultos) (1):
Infecções (25 a 50%)
Doenças reumáticas sistêmicas (10 a 20%)
Neoplasmas (2 a 25%)
Diversas (15 a 25%)
As infecções são as causas mais comuns de FOD. Nos pacientes infectados pelo HIV devem-se procurar infecções oportunistas (p. ex., tuberculose, infecção por micobactéria atípica, fungos disseminados, ou citomegalovírus).
Doenças reumáticas sistêmicas comuns são lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, vasculite e artrite reumatoide juvenil de adultos (doença de Still em adultos).
As causas neoplásicas mais comuns são linfoma, leucemia, carcinoma de células renais, carcinoma ovariano, mixoma atrial, doença de Castleman, carcinoma hepatocelular e metástases. No entanto, a incidência de causas neoplásicas de FOD diminuíram, provavelmente porque essas neoplasias são detectadas por ultrassonografia e TC, que agora são amplamente utilizadas durante a avaliação inicial da febre.
As causas diversas importantes incluem reação farmacológica, trombose venosa profunda, embolia pulmonar recorrente, tireoidite, sarcoidose, doença inflamatória intestinal e febre factícia.
Não há identificação da causa de FOD em cerca de 10% dos adultos.
Algumas causas da febre de origem desconhecida (FOD)
Causa | Achados sugestivos | Abordagem diagnóstica* |
|---|---|---|
Infeccioso | ||
Desconforto abdominal ou pélvico, normalmente sensibilidade Algumas vezes história de cirurgia, trauma, diverticulose, peritonite ou procedimento ginecológico | TC ou RM | |
História de ter sido arranhado ou lambido por gato Adenopatia regional, síndrome oculoglandular de Parinaud, cefaleia | Cultura (às vezes, de aspirados de linfonodos), títulos de anticorpos, PCR (polymerase chain reaction) | |
História de transfusão de sangue proveniente de doador CMV-positivo Síndrome tipo mononucleose (fadiga, hepatite leve, esplenomegalia, adenopatia), coriorretinite | Anticorpos CMV IgM Teste de reação em cadeia da polimerase | |
Dor de garganta, adenopatia, sensibilidade no hipocôndrio direito, esplenomegalia, fadiga Geralmente ocorre em adolescentes e jovens adultos Em idosos, possivelmente não há achados típicos | Exames sorológicos | |
História de comportamento de alto risco (p. ex., sexo sem proteção, compartilhar agulhas) Perda ponderal, sudorese noturna, fadiga, adenopatia, infecções oportunistas | Imunoensaio de combinação de 4ª geração Ás vezes teste do RNA do HIV (para infecção grave pelo HIV) | |
Muitas vezes, história de fatores de risco (p. ex., doença cardíaca de base, prótese valvar cardíaca, doença periodontal, catéter IV uso de drogas injetáveis) Em geral, sopro cardíaco, às vezes manifestações extracardíacas (p. ex., hemorragias subungueais, petéquias, manchas de Roth, nódulos de Osler, lesões de Janeway, dor ou derrame articular, esplenomegalia) | Hemoculturas seriadas, ecocardiografia | |
Visitar ou morar em área endêmica Exantema do eritema migratório, cefaleia, fadiga, paralisia de Bell, meningite, radiculopatia, bloqueio cardíaco, dor e edema articular | Exames sorológicos | |
Dor localizada, edema e eritema | Radiografias (se subaguda ou crônica) Às vezes RM (o teste mais preciso), cintilografia com índio-111, cintilografia óssea | |
Congestão prolongada, cefaleia, dor na face | TC dos seios nasais | |
Tuberculose (pulmonar e disseminada) | História de exposição de alto risco Tosse, perda ponderal, fadiga Uso de imunossupressores História de infecção pelo HIV | Radiografia de tórax, teste dérmico de tuberculina (PPD), ensaio de liberação de interferon-gama Esfregações de escarro para bacilos álcool-ácido resistente, teste de amplificação do ácido nucleico (NAAT), cultura de secreções corporais (p. ex., aspirados gástricos, escarro, líquido cefalorraquidiano) |
Infecções incomuns (p. ex., brucelose, malária, febre Q, toxoplasmose, triquinose, febre tifoide) | História de viagem a áreas endêmicas Exposição ou ingestão de certos produtos animais | Sorologia para causas individuais Gota espessa para malária |
Reumática sistêmica | ||
Doença de Still de adultos | Exantema rosa-salmão evanescente, artralgia, artrite, mialgia, adenopatia cervical, dor de garganta, tosse, dor no tórax | ANA, FR, concentração de ferritina sérica, radiografia das articulações comprometidas |
Cefaleia unilateral, distúrbios da visão Frequentemente, sintomas de polimialgia reumática, algumas vezes claudicação mandibular Artéria temporal sensível quando apalpada | Velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação), biópsia da artéria temporal | |
Febre, perda ponderal, mialgia, artralgia, púrpura, hematúria, dor abdominal, dor nos testículos, angina, livedo reticular, ocorrência de hipertensão | Biópsia dos tecidos comprometidos ou angiografia | |
História de rigidez matinal nos ombros, quadris e pescoço Mal-estar, fadiga, anorexia Possivelmente, sinovite, bursite, edema com cacifo nos membros | Creatina quinase (CK), ANA, FR, velocidade de hemossedimentação Possivelmente, RM dos membros | |
Às vezes, história recente de infecção com Chlamydia, Salmonella, Yersinia, Campylobacter ou Shigella Oligoartrite assimétrica, uretrite, conjuntivite, ulcerações genitais | ANA, FR, sorologia para agentes etiológicos | |
Poliartrite periférica simétrica, rigidez matinal prolongada, nódulos reumatoides subcutâneos em locais de pressão (superfície extensora da ulna, sacro, nuca, aquileu) | ANA, FR, anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP), radiografias (para identificar erosões ósseas) | |
Fadiga, artralgia, dor pleurítica, exantema malar, edema articular doloroso, discreto edema periférico, síndrome de Raynaud, serosite, nefrite, alopecia | Critérios clínicos, ANA, anticorpos de cadeia dupla do DNA | |
Neoplásica | ||
Mixoma atrial | Dispneia, êmbolos ocasionais que causam sintomas neurológicos | Ecocardiografia |
Doença de Castleman | Linfonodos aumentados | Biópsia do linfonodo |
Dor abdominal, alteração dos hábitos intestinais, hematoquesia, fraqueza, náuseas, vômitos, perda ponderal, fadiga | Colonoscopia, biópsia | |
História de doença hepática crônica, dor abdominal, perda ponderal, saciedade precoce, massa palpável no hipocôndrio direito | Ultrassonografia e TC abdominal, biópsia hepática | |
Às vezes, história de doença mielodisplásica Fadiga, perda ponderal, sangramento, palidez, petéquias, equimoses, anorexia, esplenomegalia, dor óssea | Hemograma completo, biopsia de medula óssea | |
Adenopatia indolor, perda ponderal, mal-estar, sudorese noturna, esplenomegalia, hepatomegalia | Biópsia de linfonodos | |
Os sintomas dependem do local da metástase (p. ex., tosse e falta de ar no caso de metástase pulmonar, cefaleia e tontura na metástase cerebral) Muitas vezes, assintomática, descoberta durante avaliação médica de rotina | Biópsia de massa ou nódulo suspeito, testes de imagem adequados para a área em questão | |
Frequentemente, assintomáticos, alterações detectadas acidentalmente no hemograma completo | Testes baseados no transtorno suspeito | |
Massa anexial, dor pélvica | Ultrassom | |
Perda ponderal, sudorese noturna, dor lombar, hematúria, massa lombar palpável, hipertensão | Cálcio sérico (para verificar hipercalcemia), urinálise, TC dos rins | |
Miscelânea | ||
História de uso prolongado de bebidas alcoólicas Às vezes, ascite, icterícia, fígado diminuído ou aumentado, ginecomastia, contratura de Dupuytren, atrofia testicular | Tempo de protrombina (TP)/tempo de tromboplastina parcial (TTP), fosfatase alcalina, aminotransferases, albumina, bilirrubina Algumas vezes, ultrassonografia e TC abdominal | |
Dor, edema, algumas vezes eritema crural | Ultrassom Algumas vezes, dosagem de dímero D | |
Febre medicamentosa | Febre coincidente com administração de fármacos (normalmente, 7–10 dias) Às vezes, exantema | Suspensão do fármaco |
Apresentação atípica e dramática, detalhes vagos e incoerentes, conhecimento de descrições de manuais, mentira compulsiva ou habitual (pseudologia fantástica) | Diagnóstico por exclusão | |
Dor abdominal, diarreia (às vezes sanguinolenta), perda ponderal, guaiacol de fezes positivo Pode haver fístulas, ulcerações perianais e orais, artralgias | Endoscopia gastrointestinal superior com enterografia por TC até o intestino delgado (doença de Crohn) Colonoscopia (colite ulcerativa ou colite de Crohn) | |
Tireoidite | Nervosismo, palpitações, sudorese aumentada, hipersensibilidade ao calor, fadiga, apetite aumentado, perda ponderal e oftalmopatia e dermopatia infiltrativas (doença de Graves) | T4, TSH, autoanticorpos tireoidianos |
*Pacientes com FOD podem não apresentar achados típicos, mas estes achados devem ser procurados. | ||
ANA = anticorpos antinucleares; CMV = citomegalovírus; FR = fator reumatoide; T4 = tiroxina; TSH = hormônio tireoestimulante. | ||
Referência sobre etiologia
1. Fusco FM, Pisapia R, Nardiello S, Cicala SD, Gaeta GB, Brancaccio G. Fever of unknown origin (FUO): which are the factors influencing the final diagnosis? A 2005-2015 systematic review. BMC Infect Dis. 2019;19(1):653. Publicado em 22 de julho de 2019. doi:10.1186/s12879-019-4285-8
Avaliação da FOD
Nos casos intrigantes, como FOD, presumir que todas as informações foram obtidas ou obtidas de maneira adequada pelos médicos anteriores costuma ser um erro. Os médicos devem estar cientes do que os pacientes relataram anteriormente (para solucionar discrepâncias), mas não devem simplesmente copiar os detalhes da história antes registrada (p. ex., história social e familiar). Erros iniciais de omissão têm sido perpetrados por muitos médicos em muitos dias de internação hospitalar, causando a realização de exames desnecessários. Mesmo quando a avaliação inicial tiver sido completa, muitas vezes os pacientes se lembram de outros detalhes quando questionados novamente.
Pelo contrário, os médicos não devem ignorar os resultados dos testes anteriores e não devem repeti-los sem considerar qual a probabilidade de os resultados serem diferentes (p. ex., porque o estado geral do paciente mudou, porque uma doença se desenvolve lentamente).
História
A anamnese tem como objetivo descobrir sintomas focais e fatos que sugiram a causa (p. ex., viagens, ocupação, história familiar, exposição a animais vetores de doenças, alimentação) (1).
História da doença atual deve abranger a duração e o padrão da febre (intermitente, constante). Em geral, os padrões de febre têm pouca ou nenhuma relevância no diagnóstico de FOD, embora uma febre que apareça a cada 48 horas (terçã) ou a cada 72 horas (quartã) possa sugerir malária em pacientes com fatores de risco. Dor focal muitas vezes indica o local (embora não a causa) do transtorno subjacente. Os médicos devem perguntar de forma generalizada, depois especificamente, sobre incômodos em alguma parte do corpo.
A revisão dos sistemas deve incluir sintomas não específicos, tais como perda ponderal, anorexia, fadiga, sudorese noturna e cefaleias. Além disso, é necessário investigar sintomas de doenças reumáticas sistêmicas (p. ex., mialgia, artralgia, exantema) e distúrbios gastrointestinais (diarreia, esteatorreia, desconforto abdominal).
A história clínica pregressa deve incluir doenças conhecidas que provocam febre, como câncer, tuberculose, doenças reumáticas sistêmicas, cirrose alcoólica, doença inflamatória intestinal, febre reumática e hipertireoidismo. Os médicos devem perceber transtornos ou fatores predisponentes à infecção, como os comprometimentos imunitáros (p. ex., decorrentes de doenças como infecção pelo HIV câncer, diabetes, ou uso de imunossupressores), transtornos cardíacos estruturais, alterações do trato urinário, cirurgias e colocação de dispositivos (intravenosos, marca-passos, próteses articulares).
A história farmacológica deve incluir questões sobre fármacos específicos conhecidos por causarem câncer.
A história social deve incluir questões sobre fatores de risco de infecções, como uso de drogas injetáveis ilícitas, práticas sexuais de risco (p. ex., sexo sem proteção, múltiplos parceiros), contatos infectados (p. ex., com tuberculose), viagens e possível exposição a animais ou insetos vetores. A história social também deve incluir questões sobre a história da doença em contatos sociais (p. ex., vizinhos, colegas de trabalho, companheiros de viagem). Os fatores de risco de câncer, incluindo tabagismo, alcoolismo e exposição ocupacional a químicos, também devem ser identificados.
A história familiar deve incluir questões sobre hereditariedade (p. ex., febre familiar do Mediterrâneo).
Os registros médicos devem ser verificados quanto aos resultados de exames anteriores, particularmente aqueles que efetivamente excluam certos transtornos.
Referência sobrea anamnese
1. Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022;386(5):463-477. doi:10.1056/NEJMra2111003
Exame físico
A aparência geral, particularmente quanto a caquexia, icterícia e palidez, é observada.
A pele é completamente examinada para eritema focal (sugerindo um local de infecção) e exantema (p. ex., exantema malar do lúpus eritematoso sistêmico); a inspeção deve incluir o períneo e os pés, particularmente nos diabéticos, que são propensos a infecções ocultas nestas áreas. Os médicos também devem verificar os achados cutâneos de endocardite, incluindo nódulos subcutâneos eritematosos dolorosos nas digitais (nódulos de Osler), máculas hemorrágicas indolores palmoplantares (lesões de Janeway), petéquias e hemorragias subungueais.
O corpo todo (particularmente ao longo da coluna, ossos, articulações, abdome e tireoide) é examinado buscando-se áreas de sensibilidade, edema, ou organomegalia; o toque retal e o exame pélvico estão incluídos. Durante a palpação, percebe-se adenopatia sistêmica ou regional; p. ex., a adenopatia regional é característica da doença da arranhadura do gato, contrariamente à adenopatia difusa do linfoma. Os dentes são propensos a sensibilidade (sugerindo abscesso apical).
A ausculta do coração procura identificar sopros (sugerindo endocardite bacteriana) e atritos (sugerindo pericardite decorrente de doença infecciosa ou reumatológica).
Algumas vezes, as principais alterações físicas em pacientes com FOD são, ou parecem ser, tão sutis que podem ser necessários repetidos exames físicos para sugerir as causas (p. ex., detectar nova adenopatia, sopro cardíaco, exantema ou nódulos e pulsações fracas da artéria temporal).
Sinais de alerta
Os achados a seguir são particularmente preocupantes:
Imunocomprometimento
Sopro cardíaco
Presença de dispositivos (p. ex., intravenosos, marca-passos, próteses articulares)
Viagem recente para áreas endêmicas
Interpretação dos achados
Após exame e história completas, os seguintes cenários são típicos:
Localização de sinais e sintomas que não estavam presentes, não foram detectados durante exames anteriores. Esses achados são interpretados e investigados como indicado (ver tabela Algumas causas da FOD).
Mais comumente, a avaliação detecta somente achados inespecíficos que ocorrem por várias causas diferentes de FOD, mas identificam os fatores de risco que podem ajudar a orientar o exame (p. ex., viagem para uma região endêmica, exposição a vetores de animal, inseto ou carrapato). Às vezes, os fatores de risco são menos específicos, mas podem sugerir um tipo de doença; p. ex., perda ponderal sem anorexia é mais compatível com infecção do que com câncer, que normalmente provoca anorexia. As possíveis causas devem ser investigadas a fundo.
No cenário mais difícil, os pacientes têm somente achados inespecíficos e nenhum ou múltiplos fatores de risco, tornando essencial ao exame uma abordagem lógica, sequencial. Exame inicial é utilizado para diminuir as possibilidades diagnósticas e direcionar os exames subsequentes.
Exames
Os resultados de exames anteriores, particularmente culturas, são revistos. As culturas para alguns microrganismos podem exigir um longo tempo para ser tornarem positivas e técnicas especiais podem ser necessárias. Deve-se consultar um laboratório de microbiologia acerca das condições de cultura (p. ex., duração da incubação, meios especiais, temperatura, ambiente gasoso) que podem ser necessárias.
Tanto quanto possível, as informações clínicas são utilizadas para direcionar os exames (ver tabela Algumas causas da FOD). Por exemplo, idosos institucionalizados, com cefaleia, não seriam testados para infecções por carrapato ou malária, mas deve-se considerar essas doenças seriamente em viajantes mais jovens que fizeram caminhadas, exploraram cavernas ou praticaram esportes aquáticos em uma área endêmica. Os idosos exigem avaliação para arterite de células gigantes; adultos mais jovens geralmente não.
Além dos exames específicos, geralmente os seguintes testes devem ser feitos:
Hemograma completo com contagem diferencial
Velocidade de hemossedimentação, proteína C-reativa, procalcitonina, desidrogenase láctica (LDH) e ferritina
Testes hepáticos
Urinálise com exame microscópico
Hemoculturas seriadas (de preferência antes da terapia antimicrobiana)
Teste de anticorpos para HIV, ensaios de concentração de RNA e ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction)
Teste de pele tuberculínico ou ensaio de liberação de interferon gama
Mesmo se forem feitos mais cedo, esses testes podem sugerir alguma tendência útil.
A urinálise e cultura da urina e a radiografia do tórax, geralmente já feitas, são repetidas somente se os achados indicarem que devam ser.
São realizadas culturas de qualquer secreção ou material disponível de áreas com alterações identificadas durante a avaliação (p. ex., para bactérias, micobactérias, fungos, ou vírus, conforme indicado). Testes para microrganismos específicos, como PCR (reação em cadeia da polimerase) e títulos sorológicos (agudos e convalescentes), são principalmente úteis quando direcionados por suspeita clínica e não feitos de maneira indiscriminada.
As sorologias, como anticorpos antinucleares (ANA) e o fator reumatoide (FR), são feitas para rastrear as doenças reumatológicas.
Os exames de imagem são direcionados pelos sinais e sintomas. Em geral, é necessário fazer exames de imagem das áreas de desconforto — p. ex., em pacientes com dor lombar, RM com contraste da coluna (para verificar se há infecção ou tumor); nos pacientes com dor abdominal, TC com contraste do abdome. Porém, a TC do tórax, de abdome e de pelve deve ser considerada para verificar adenopatias e abscessos ocultos, mesmo quando os pacientes não apresentam sinais e sintomas localizados.
Se as hemoculturas forem positivas ou se houver sopros cardíacos ou sinais periféricos sugestivos de endocardite, deve-se realizar ecocardiografia.
Em geral, a TC é útil para delinear anormalidades no abdome, pelve e no tórax.
A RM é mais sensível que a TC na detecção da maioria das causas de FOD que envolvem o sistema nervoso central (SNC), devendo ser realizada quando se considera o SNC.
Imagens de Doppler venoso podem auxiliar a identificar as causas de trombose venosa profunda.
Exames com radioisótopos, especialmente com granulócitos marcados com índio-111, auxiliam a localizar muitos processos infecciosos ou inflamatórios. Essa técnica tem caído em desuso, pois acredita-se que contribua muito pouco para o diagnóstico, mas alguns trabalhos sugerem que ofereça melhor a eficácia diagnóstica do que a TC (1).
A tomografia com emissão de pósitrons (positron emission tomography [PET]) também pode ajudar na detecção do foco da febre. Exames de PET mostram regiões de alta atividade metabólica que são áreas de inflamação e infecção.
Biópsia pode ser necessária se anormalidades forem suspeitas em tecido acessível para biópsia (p. ex., fígado, medula óssea, pele, pleura, linfonodos, intestino, músculo). Fragmentos obtidos na biópsia devem ser avaliados por exame histopatológico e cultivados para bactérias, fungos, vírus e micobactérias, ou enviados para um exame diagnóstico molecular (PCR [polymerase chain reaction], polymerase chain reaction [reação em cadeia da polimerase]). A biópsia de músculo ou da pele com exantema pode diagnosticar vasculite. Biópsia bilateral de artéria temporal pode diagnosticar arterite temporal no paciente idoso com elevação de velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação).
Referência sobre exames
1. Fisher RE, Drews AL, Palmer EL. Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin. Open Forum Infect Dis. 2022;9(3):ofac015, 2022. doi:10.1093/ofid/ofac015
Tratamento da FOD
O tratamento da FOD concentra-se na doença que causa a febre.
Os antipiréticos devem ser utilizados judiciosamente, considerando a duração da febre.
Fundamentos de geriatria: FOD
As causas de FOD nos idosos são, geralmente, semelhantes às da população geral, mas as doenças do tecido conjuntivo são identificadas com mais frequência. As causas mais comuns são
Pontos-chave
A FOD clássica é definida por temperatura corporal ≥ 38,0° C, por via retal, durante > 3 semanas, sem causa identificada após 3 dias de avaliação no hospital ou ≥ 3 consultas consecutivas.
As causas identificadas podem ser categorizadas como infecciosas, reumatológicas, neoplásicas ou diversas.
A avaliação deve ser baseada na síntese do exame físico e da anamnese, considerando-se particularmente os fatores de risco e a probabilidade das causas com base nas circunstâncias individuais.
