Zystische Fibrose

Obwohl die Lungen bei der Geburt im Allgemeinen histologisch normal sind, entwickeln die meisten Patienten bereits im Säuglings- oder frühen Kindesalter Anzeichen einer Lungenerkrankung. Schleimpfropfen und chronische bakterielle Infektion, begleitet von einer ausgeprägten Entzündungsreaktion, schädigen die Atemwege, was letztlich zu Bronchiektasen und respiratorischer Insuffizienz führt. Der typische Verlauf ist charakterisiert von episodischen Exazerbationen mit Infektionen und zunehmender Verschlechterung der Lungenfunktion.

Die pulmonale Schädigung wird wahrscheinlich initial durch eine diffuse Obstruktion der kleinen Luftwege durch das pathologisch dicke Sekret verursacht. Sekundär kommt es aufgrund der Obstruktion und Infektion zu einer Bronchiolitis und eitrigen Verstopfung der Luftwege. Chronische Entzündungen als Folge der Freisetzung von Proteasen und proinflammatorischen Zytokinen durch Zellen in den Atemwegen tragen ebenfalls zur Lungenschädigung bei. Atemwegsveränderungen sind häufiger als parenchymatöse Veränderungen; Emphyseme sind nicht sehr häufig. Über 50% der Patienten haben eine Bronchialhyperreaktivität, die auf Bronchodilatatoren ansprechen kann.

Bei Patienten mit fortgeschrittener pulmonaler Erkrankung verursacht chronische Hypoxie eine muskuläre Hypertrophie der Pulmonalarterien und eine rechtsventrikuläre Hypertrophie.

Die Lunge der meisten Patienten ist besiedelt von pathogenen Bakterien. Im Frühstadium der Krankheit ist Staphylococcus aureus der häufigste Erreger, nachgewiesen, doch mit fortschreitender Erkrankung wird häufig Pseudomonas aeruginosa, einschließlich multiresistenter Stämme, isoliert. Eine muköse Variante von P. aeruginosa wird immer mit CF assoziiert und führt zu einer schlechteren Prognose als die nichtmuköse P. aeruginosa.

In den USA beträgt die Prävalenz von Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) in den Atemwegen heute etwa 25%; Patienten, die chronisch mit MRSA infiziert sind, haben einen schnelleren Rückgang der Lungenfunktion und geringere Überlebensraten als Patienten, die nicht mit MRSA infiziert sind.

Die Kolonisation mit Burkholderia cepacia kommt bei ca. 2-3% der Patienten vor und kann mit einer schnelleren pulmonalen Verschlechterung verbunden sein.

Nichttuberkulöse Mykobakterien, einschließlich Mycobacterium avium komplex und M. abscessus, sind potenzielle Erreger von Atemwegserkrankungen. Die Prävalenz liegt bei etwa 14% und variiert je nach Alter und geografischer Lage. Manchmal ist es schwierig, eine Infektion von einer Besiedelung zu unterscheiden.

Andere häufige Erreger von Atemwegserkrankungen sind Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, und Aspergillus-Spezies.

Anaerobe Bakterien und häufige respiratorische Viren sind in den Atemwegen von Mukoviszidose-Patienten häufig anzutreffen, aber ihre Rolle beim Fortschreiten der Krankheit ist noch nicht ausreichend geklärt.

Die Bauchspeicheldrüse, der Darm und das Leber-Gallen-System sind häufig betroffen. Die exokrine Bauchspeicheldrüsenfunktion ist bei 85–95% der Patienten beeinträchtigt. Eine Ausnahme bildet eine Untergruppe von Patienten, die bestimmte CFTR-Varianten mit Restfunktion aufweisen, bei denen die Pankreasfunktion erhalten bleibt. Patienten mit Bauchspeicheldrüseninsuffizienz weisen eine Malabsorption von Fetten (fettlöslichen Vitaminen) und Protein auf. Die duodenale Flüssigkeit pathologisch viskös und zeigt ein Fehlen oder eine Verminderung der Enzymaktivität und eine verminderte Bicarbonat-Konzentration. Stuhltrypsin und Chymotrypsin fehlen oder sind vermindert. Endokrine Bauchspeicheldrüsendysfunktion ist weniger häufig, aber 2% der Kinder, 20% der Jugendlichen und mindestens 50% der Erwachsenen erkranken an gestörter Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus.

Gallengang-Beteiligung mit Gallenstau und Verstopfung der Gallenwege führt bei 30% der Patienten zu asymptomatischer Leberfibrose. Bei ungefähr 3–4% der Patienten schreitet der Krankheitsprozess in der Regel in einem Alter von 12 Jahren zu irreversibler multinodularer Gallenzirrhose mit Varizen und portaler Hypertonie. Hepatozelluläres Versagen ist ein seltenes und spätes Ereignis. Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis, die in der Regel asymptomatisch ist.

Ungewöhnlich klebrige Darmsekrete können bei Neugeborenen einen Mekoniumileus und manchmal einen Mekoniumpfropf im Dickdarm verursachen. Ältere Kinder und auch Erwachsene können auch intermittierende oder chronische Verstopfung und Darmverschluss haben.

Andere gastrointestinale Probleme umfassen Invagination, Volvulus, Rektumprolaps, perityphlitischer Abszess, Pankreatitis, ein erhöhtes Risiko von Krebs des hepatobiliären Trakts und Krebs des GI-Trakts (einschließlich des Pankreas), gastroösophagealer Reflux, Ösophagitis und eine erhöhte Prävalenz von Morbus Crohn und Zöliakie .

Unfruchtbarkeit kommt bei 98% der erwachsenen Männer in Folge einer Fehlentwicklung des Vas deferens oder anderer Arten der obstruktiven Azoospermie vor. Bei Frauen ist die Fruchtbarkeit aufgrund des viskösen zervikalen Sekrets etwas vermindert. Trotzdem haben viele Frauen Schwangerschaften vollständig ausgetragen. Der Ausgang der Schwangerschaft für Mutter und Kind hängt mit der Gesundheit der Mutter zusammen.

Andere Komplikationen sind chronische Rhinosinusitis, Osteopenie/Osteoporose, Depression und Angst, chronische Schmerzen, obstruktive Schlafapnoe, andere Schlafstörungen, Nierensteine, dialyseabhängige chronische Nierenerkrankung (möglicherweise im Zusammenhang mit Behandlungen sowie CF), Eisenmangelanämie, sensorineuraler Hörverlust und Tinnitus durch Exposition gegenüber ototoxische Medikamente (insbesondere Aminoglykoside) und episodische Arthralgien/Arthritis.

50% aller Patienten, die nicht durch ein Neugeborenen-Screening diagnositiziert wurden, haben Lungenmanifestationen mit chronischem Husten in der Säuglingszeit. Wiederholte oder chronische Infektionen mit Husten, Auswurf und Keuchen sind häufig. Husten ist das häufigste chronische Symptom, oft begleitet von Sputumproduktion, Erbrechen und Schlafstörungen. Mit Fortschreiten der Krankheit kommt es zu interkostalen Einziehungen, Gebrauch der Atemhilfsmuskulatur, fassförmigem Thorax, Trommelschlägelfingern, Zyanose und abnehmender Bewegungstoleranz. Zur Beteiligung des oberen Respirationstrakts gehören eine rezidivierende Polypose und chronische oder rezidivierende Rhinosinusitis.

Pulmonale Komplikationen sind Pneumothorax, Mykobakterien nontuberculous Infektion, Hämoptysen, allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) und rechts Herzinsuffizienz als Folge von pulmonaler Hypertonie.

Ein Mekoniumileus aufgrund einer Obstruktion durch das viskose Mekonium im Ileum kann das erste Symptom sein und ist bei etwa 10 bis 20% der betroffenen Neugeborenen mit CF zu finden. Es manifestiert sich typischerweise mit Bauchauftreibung, Erbrechen und ausbleibendem Mekoniumabgang. Einige Säuglinge haben eine Darmperforation mit Symptomen einer Peritonitis und Schock. Säuglinge mit Mekonium-Pfropf-Syndrom haben einen verzögerten Mekoniumabgang. Sie können ähnliche Symptome wie bei einer Obstruktion haben oder sehr leichte und vorübergehende Symptome, die unbemerkt bleiben. Ältere Patienten können Episoden von Verstopfung oder wiederholte und möglicherweise chronische Episoden mit partieller oder kompletter Dünn- oder Dickdarmobstruktion haben (distales Darmverschluss-Syndrom). Symptome sind krampfartige Bauchschmerzen, Änderung der Stuhlgewohnheiten, wenig Appetit und manchmal Erbrechen.

Bei Kindern ohne einen Mekoniumileus kündigt sich der Krankheitsbeginn häufig durch ein verzögertes Wiedererreichen des Geburtsgewichts und eine Gedeihstörung im Alter von 4–6 Wochen an.

Gelegentlich haben Kinder, die unterernährt sind, vor allem wenn sie hypoallergene Fertignahrung oder Soja-Fertignahrung erhalten, generalisierte Ödeme als Folge einer Protein-Malabsorption.

Eine Bauchspeicheldrüseninsuffizienz zeigt sich häufig schon frühzeitig und kann progredient verlaufen. Es kommt zu häufigen, reichlichen, faulig riechenden und fettigen Stühlen. Das Abdomen ist vorgewölbt. Die Wachstumsrate, das subkutane Fett und die Muskelmasse sind trotz eines guten Appetits vermindert. Die klinischen Zeichen können mit einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen zusammenhängen.

Ein Rektumprolaps kann bei unbehandelten Säuglingen und Kleinkindern auftreten. Gastroösophageale Refluxkrankheit ist relativ häufig bei Kindern und Erwachsenen.

Durch exzessives Schwitzen kann es zu einer hyponatriämischen bzw. hypochlorämischen Dehydratation und Kreislaufinsuffizienz kommen. Ein trockenes Klima kann bei diesen Kindern zu einer chronischen metabolischen Alkalose führen. Ablagerungen von kristallisiertem Salz auf der Haut legen den Verdacht auf eine CF nahe.

Heranwachsende zeigen eine Verzögerung von Wachstum und verspätetes Einsetzen der Pubertät.

Ein allgemeines Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose ist in den Vereinigten Staaten inzwischen Standard. Das Screening basiert auf dem Nachweis einer erhöhten Konzentration von immunreaktivem Trypsinogen (IRT) im Blut.

Es gibt zwei Methoden der Folgeuntersuchung nach dem Nachweis eines erhöhten IRT-Spiegels. Die eine Methode besteht darin, dass ein zweiter IRT durchgeführt wird und sich, wenn der Wert ebenfalls erhöht ist, ein Schweiß-Test anschließt. In der anderen, häufiger verwendeten Methode wird nach einem erhöhten IRT-Spiegel ein CFTR- Mutationstest vorgenommen. Wenn 1 oder 2 Varianten identifiziert werden, wird ein Schweißtest durchgeführt. Für die Diagnose haben beide Methoden eine Sensitivität von 90 bis 95%.

In diesem Test wird lokalisiertes Schwitzen mithilfe von Pilocarpin stimuliert. Dann wird die Menge an Schweiß gemessen und die Chloridkonzentration bestimmt. Obwohl die Chloridkonzentration im Alter ansteigt, ist der Test in allen Altersstufen gültig:

• Normal: ≤ 30 mEq/l (≤ 30 mmol/l) (CF ist unwahrscheinlich.)

• Mittel: 30 bis 59 mEq/l (30 bis 59 mmol/l) (CF ist möglich.)

• Anormal: ≥ 60 mEq/l (≥ 60 mmol/l) (Dieses Ergebnis stimmt mit CF überein.)

Die Ergebnisse sind schon nach den ersten 48 Lebensstunden aussagekräftig, aber es kann schwierig sein, vor der 2. Lebenswoche eine ausreichende Schweißprobe (> 75 mg auf einem Filterpapier oder > 15 mcl in einem Microbore-Sammelbehälter) zu sammeln. Falsch-negative Ergebnisse sind selten, können aber bei Vorliegen von Ödemen und einer Hyperproteinämie oder bei nicht ausreichenden Mengen an gesammeltem Schweiß vorkommen. Falsch-positive Ergebnisse sind normalerweise auf technische Fehler zurückzuführen. Eine vorübergehende Erhöhung der Schweiß-Chlorid-Konzentration kann aus psychosozialer Beeinträchtigung (z. B. Kindesmisshandlung und Vernachlässigung) resultieren und bei Patienten mit Anorexia nervosa vorkommen. Ein positives Schweißtestergebnis sollte durch einen zweiten Schweißtest oder durch den Nachweis von 2 CF-Varianten bestätigt werden.

Eine kleine Untergruppe von Patienten haben einen schwachen oder partiellen CF-Phänotyp und Schweiß-Chlorid-Werte, die ständig im mittleren oder sogar normalen Bereich sind. Darüber hinaus gibt es Patienten mit Einzelorganmanifestationen wie chronischer oder rezidivierender Pankreatitis, isolierter Bronchiektasie oder angeborenem beidseitigem Fehlen des Vas deferens zusammen mit Befunden, die auf eine abnorme CFTR-Funktion hindeuten. Sie erfüllen nicht die Kriterien für eine CF-Diagnose und werden als CFTR-assoziierte Erkrankung klassifiziert. Bei einigen Patienten kann die Diagnose der CF durch die Identifizierung von 2 CF-Varianten, 1 in jedem Chromosom, gestellt werden. Wenn keine 2 CF-Varianten identifiziert werden, können zusätzliche Evaluationen wie Pankreas-Funktionstests, Aufnahmen des Pankreas, hochauflösende Thorax-CT, Sinus-CT, Lungenfunktionstests, urogenitale Untersuchung bei Männern und bronchoalveoläre Lavage, einschließlich einer Beurteilung der mikrobiellen Flora, nützlich sein.

Weitere potenziell hilfreiche diagnostische Tests sind eine erweiterte genetische CFTR-Analyse und eine Messung der nasalen transepithelialen Potentialdifferenz (basierend auf der Beobachtung der erhöhten Natriumreabsorption durch Epithel, die relativ undurchlässig für Cl bei Patienten mit CF ist) sowie Messung der Darmströme.

Säuglinge mit einem positiven Ergebnis im Neugeborenenscreening und Hinweisen auf eine mögliche CFTR-Dysfunktion, die jedoch nicht die diagnostischen Kriterien für CF erfüllen, werden als CFTR-bezogenes metabolisches Syndrom (CRMS) eingestuft, auch CF-Screen-positiv, nicht eindeutige Diagnose (CFSPID) genannt. CRMS/CFSPI wird bei Säuglingen diagnostiziert, die ein positives Neugeborenen-Screening haben, asymptomatisch sind und eines der folgenden Symptome aufweisen:

• Schweißchloridkonzentrationen im Zwischenbereich und 0 oder 1 CF-verursachende Variante

• Schweißchloridkonzentrationen im Normalbereich und 2 CFTR-Varianten, von denen mindestens 1 unklare phänotypische Folgen hat

Die meisten Kinder mit CRMS/CFSPID bleiben gesund, aber im Laufe der Zeit entwickeln bis zu etwa 10% Symptome und erfüllen die Kriterien für die Diagnose Mukoviszidose oder eine mit Mukoviszidose zusammenhängende Erkrankung. CRMS/CFSPID-Patienten sollten regelmäßig in einem CF-Pflegezentrum evaluiert und überwacht werden.

Eine Abklärung der Pankreasfunktion sollte zum Zeitpunkt der Diagnose erfolgen. Üblich ist die Messung der Konzentration der menschlichen Pankreas-Elastase im Stuhl. Die Messung der humanen Pankreas-Elastase ist auch im Vorliegen exogener Pankreasenzyme gültig. Bei Säuglingen, die anfänglich eine ausreichende Pankreasfunktion haben und 2 "schwere" Varianten aufweisen, sollten serielle Messungen vorgenommen werden, um die Progression der Pankreasinsuffizienz zu erkennen.

Thoraxdarstellungen sind in Zeiten der pulmonalen Verschlechterung oder Exazerbationen sowie routinemäßig alle 1–2 Jahre anzufertigen. Eine hochaufgelöste Thorax-Computertomographie kann hilfreich sein, das Ausmaß der Schädigung der Lunge und der Atemwege genauer zu definieren und subtile Anomalien zu erkennen. Röntgenaufnahmen des Beckens und CT können eine Hyperinflation, mukoide Impaktion und eine Verdickung der Bronchialwand als erste Befunde aufzeigen. Danach folgen Infiltrate, Atelektasen und eine Adenopathie der Hilusdrüsen. Mit fortschreitender Erkrankung kommt es zu segmentalen und lobären Atelektasen, zystischen Veränderungen, Bronchiektasen und zur Hypotrophie der Pulmonalarterie und des rechten Ventrikels. Verzweigte, fingerartige Verschattungen werden durch Schleimansammlungen in den dilatierten Bronchien hervorgerufen. Sie sind charakteristisch.

Computertomographien der Nebenhöhlen sind bei Patienten mit signifikanten Nebenhöhlensymptomen oder Nasenpolypen, bei denen eine endoskopische Operation in Betracht gezogen wird, notwendig. Diese Aufnahmen zeigen fast immer eine persistierende Verschattung der Nasennebenhöhlen.

Thoraxbildgebung bei Mukoviszidose

Mukoviszidose (Röntgenaufnahme des Thorax)

Dieses Thoraxröntgenbild zeigt einen Kollaps des rechten Unterlappens. Die Befunde sind typisch für CF, aber nicht spezifisch.

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Mit Genehmigung des Herausgebers. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Mukoviszidose (Röntgen)

Dieses Thoraxröntgenbild eines Mannes mit zystischer Fibrose zeigt erhöhte Lungenmarkierungen, die mit einer Bronchiektase übereinstimmen.

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PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Mukoviszidose (CT)

Dieser CT-Scan zeigt stark erweiterte Bronchien in der gesamten Lunge. Die Befunde sind typisch für Mukoviszidose, aber nicht spezifisch.

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Mit Genehmigung des Herausgebers. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Mukoviszidose (Röntgenaufnahme des Thorax)

Dieses Thoraxröntgenbild zeigt einen Kollaps des rechten Unterlappens. Die Befunde sind typisch für CF, aber nicht spezifisch.

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Mukoviszidose (Röntgen)

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Mukoviszidose (CT)

Dieser CT-Scan zeigt stark erweiterte Bronchien in der gesamten Lunge. Die Befunde sind typisch für Mukoviszidose, aber nicht spezifisch.

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Mit Genehmigung des Herausgebers. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Lungenfunktionstests sind die besten Indikatoren für den klinischen Status und das Ansprechen auf die Therapie. Bei Patienten über 5 Jahren sollte eine Spirometrie routinemäßig und zu Zeiten des klinischen Rückgangs durchgeführt werden. Bei Säuglingen kann der Atmungsstatus mit Hilfe einer schnellen thorakoabdominalen Kompressionstechnik mit erhöhtem Volumen überwacht werden, die eine partielle Fluss-Volumen-Kurve erzeugt. Bei Kindern im Alter von 3 bis 6 Jahren kann das Verfahren der Mehrfach-Atemauswaschung verwendet werden, um einen Lungen-Clearance-Index als Maß für die Inhomogenität der Beatmung zu ermitteln (1).

Lungenfunktionstests, die durch Spirometrie durchgeführt werden, zeigen an

• eine reduzierte Vitalkapazität (FVC), eine verminderte maximale Einsekundenkapazität (FEV1), ein forciertes exspiratorisches Volumen zwischen 25 und 75% (FEF25-75), einen verminderten FEV1/FVC-Quotienten;

• eine Erhöhung des Restvolumens und das Verhältnis des Restvolumens zur Gesamtlungenkapazität

50% der Patienten leiden an einer reversiblen Obstruktion der Luftwege. Die Lungenfunktionstests bessern sich nach der Applikation von inhalativen Bronchodilatatoren.

Untersuchungen von oropharyngealen oder Sputumkulturen sollten mindestens 4-mal pro Jahr durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit noch nicht kolonisierten P. aeruginosa. Eine Bronchoskopie/bronchoalveolare Lavage ist dann angezeigt, wenn die mikrobielle Flora der unteren Atemwege des Patienten genau zu bestimmen ist (z. B. um das richtige Antibiotikum auszuwählen) oder um eingedickte Schleimpfropfen zu entfernen.

Ein CF-Träger-Screening wird in den USA angeboten und wird Paaren empfohlen, die eine Schwangerschaft planen oder eine Schwangerschaftsvorsorge in Anspruch nehmen. Wenn beide Eltern Träger einer potenziellen CFTR-Variante sind, kann pränatales Screening des Fetus durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese durchgeführt werden. Eine pränatale Beratung ist in solchen Fällen schwierig, da die CF eine breite phänotypische Variabilität hat und Informationen über die klinischen Folgen von vielen der CFTR-Varianten, die durch Screening identifiziert werden, unvollständig sind.

Die Behandlung pulmonaler Manifestationen konzentriert sich auf die Prävention der Atemwegsobstruktion und die Prophylaxe und Kontrolle pulmonaler Infektionen. Die Prophylaxe gegen Lungeninfektionen umfasst die Aufrechterhaltung von Pertussis, Haemophilus influenzae, Varizellen, Streptococcus pneumoniae, und Masern Immunität; jährlich Influenza-Impfung; und COVID-19-Impfung in Übereinstimmung mit current recommendations aus dem Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Bei Patienten, die einer Influenza ausgesetzt sind, kann ein Neuraminidase-Hemmer prophylaktisch oder bei den ersten Anzeichen einer Infektion eingesetzt werden. Die Verabreichung von Nirsevimab oder, falls nicht verfügbar, von Palivizumab an Säuglinge mit Mukoviszidose zur Prävention einer Respiratory-Syncytial-Virus-Infektion hat sich als sicher erwiesen, aber die Wirksamkeit wurde nicht dokumentiert.

Eine langfristige tägliche Inhalationstherapie mit Dornase Alfa (rekombinante humane Desoxyribonuklease) oder mit 7%iger hypertoner Kochsalzlösung wird empfohlen (1, 2) und verlangsamt nachweislich die Geschwindigkeit der Verschlechterung der Lungenfunktion und verringert die Häufigkeit von Exazerbationen der Atemwege (3).

Verfahren zur Reinigung der Atemwege nach der Diagnosestellung bestehen in physikalischen Therapien wie Lagerungsdrainage, Perkussion, Vibration und Hustenunterstützung (Brustraumphysiotherapie) und sollten regelmäßig durchgeführt werden. Bei älteren Patienten können auch alternative Behandlungsmethoden wie Selbstdrainage, Benutzung eines Fluttergerätes, PEEP-Maske und eine Westentherapie (Hochfrequenz-Brustwand-Oszillation) wirksam eingesetzt werden. Regelmäßige aerobe Übungen werden empfohlen, sie können auch dazu beitragen, die Atemwege zu befreien. Für Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe kann der kontinuierliche positive Atemwegsdruck von Vorteil sein.

Für Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion können Bronchodilatatoren durch Inhalation gegeben werden. In der Regel ist eine inhalative Behandlung mit Kortikosteroiden nicht wirksam. Eine Sauerstofftherapie ist bei Patienten mit einer schweren pulmonalen Insuffizienz oder Hypoxämie indiziert.

Mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) ist bei chronischem Atemversagen in der Regel nicht indiziert. Ihr Einsatz ist typischerweise auf Patienten MIT guten Allgemeinzustand beschränkt, die akute respiratorische Komplikationen in Verbindung mit Operationen entwickeln, oder Patienten, bei denen eine Lungentransplantation ansteht. Eine nichtinvasive positive Druckbeatmung über eine Gesichtsmaske kann ebenfalls hilfreich sein.

Schleimlösende Aerosole und orale Expektoranzien sind manchmal verbreitet, aber nur wenige Daten sprechen für ihre Wirksamkeit. Hustenstiller sollten nicht verwendet werden.

Ein Pneumothorax kann mit einer geschlossenen Thorakotomie behandelt werden. Eine offene Thorakotomie oder Thorakoskopie mit Resektion der Pleurabläschen und mechanischem Aufrauen der Pleuraoberfläche hilft effektiv gegen Pneumothoraxrezidive.

Leichte bis mittelschwere Hämoptysen werden mit Antibiotika (oral/Aerosol oder IV je nach Schweregrad der Hämoptyse und Schwere der Infektion) und Atemwegsfreiheit behandelt. Massive oder rezidivierende Hämoptyse wird durch Embolisation der Bronchialarterien oder selten durch fokale Lungenresektion behandelt.

Orale Kortikosteroide sind bei Säuglingen mit langwierigen Bronchiolitiden und bei Patienten mit ansonsten therapierefraktären Bronchospasmen, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose (ABPA) und entzündlichen Komplikationen (z. B. Arthritis und Vaskulitis) indiziert. Die Langzeittherapie mit Glukokortikoiden im Abstand von 2 Tagen kann die Verschlechterung der Lungenfunktion verlangsamen, allerdings wird sie wegen der Steroidkomplikationen nicht routinemäßig empfohlen. Patienten, die Glukokortikoide erhalten, müssen auf Hinweise von Diabetes und eventueller Wachstumsstörungen engmaschig kontrolliert werden.

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose wird ebenfalls mit systemischen Kortikosteroiden und einem oralen Antimykotikum behandelt.

Ibuprofen sollte in einer ausreichenden Dosis mit Plasmaspiegeln von 50 und 100 mcg/ml (242,4 und 484,8 mikromol/l) über einige Jahre gegeben werden, da es, vor allem bei Kindern zwischen 5 und 13 Jahren, die Verschlechterung der Lungenfunktion nachweislich verlangsamt. Die entsprechende Dosis muss auf der Grundlage pharmakokinetischer Untersuchungen individuell angepasst werden.

Eine chronische Rhinosinusitis ist sehr häufig. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören die Nasenspülung mit Kochsalzlösung, die isotonische Nasenspülung mit niedrigem Druck, die intranasale Vernebelung von Dornase alfa und die topische Anwendung von Antibiotika in der Sinonasalregion. Eine Sinusoperation kann in Fällen hilfreich sein, die nicht auf die medizinische Behandlung ansprechen. Zur Behandlung der allergischen Rhinitis wird ein intranasales Kortikosteroidspray empfohlen.

CFTR-Korrektur- und Potentiator-Medikamente sind für etwa 90% der Varianten von CF-Patienten indiziert. CFTR-Modulatoren sind für Patienten mit Frameshift- und Nonsense-Mutationen der Klasse I nicht verfügbar.

Ivacaftor ist ein kleinmolekulares orales Medikament, das chronisch verabreicht wird und den CFTR-Ionenkanal bei Patienten mit spezifischen CFTR-Varianten potenziert. Es kann bei Patienten ab einem Alter von 1 Monaten angewendet werden, die mindestens eine Kopie einer spezifischen Variante tragen, die durch Ivacaftor potenziert wird.

Lumacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor sind kleinmolekulare, oral einzunehmende Medikamente, die das defekte CFTR-Protein teilweise korrigieren, indem sie die Fehlfaltung des Proteins bei Patienten, die die F508del-Variante oder andere spezifische Varianten tragen, verändern.

Die Kombination von Lumacaftor und Ivacaftor kann Patienten ab 1 Jahr verabreicht werden, die zwei Kopien der F508del-Variante tragen.

Die Kombination von Tezacaftor und Ivacaftor kann Patienten ab 6 Jahren verabreicht werden, die zwei Kopien der F508del-Variante oder anderer spezifizierter Varianten tragen.

Die dreifache Kombination von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor kann Patienten ab 2 Jahren gegeben werden, die mindestens 1 Exemplar der F508del-Variante oder 1 Exemplar bestimmter seltener Varianten bei sich tragen (4, 5).

Diese Medikamente können die Lungenfunktion verbessern, das Gewicht erhöhen, die exokrine Pankreasfunktion verbessern, die Häufigkeit von Lungenexazerbationen und Krankenhausaufenthalten verringern, die Lebensqualität verbessern und die Schweißchloridkonzentrationen reduzieren und manchmal normalisieren (6). Die Indikationen für Ivacaftor, Lumacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor und Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor richten sich nach den CFTR-Varianten und dem Alter des Patienten und ändern sich rasch. Obwohl alle diese Medikamente hilfreich sein können, gelten nur Ivacaftor und die Kombination aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor als hochwirksame Modulatortherapie.

Bei schwachen pulmonalen Exazerbationen sollte für kurze Zeit eine Behandlung mit oralen Antibiotika erfolgen, nachdem Kulturtests und Allergietests durchgeführt wurden. Die Medikamente der Wahl für methicillinsensitive Staphylokokken sind ein Penicillinase-resistentes Penicillin (z. B. Dicloxacillin), ein Cephalosporin (z.B. Cephalexin) oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Erythromycin, Amoxicillin/Clavulanat, Tetracyclin oder Linezolid können verwendet werden. Bei Patienten, die mit Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) besiedelt sind, kann eine orale Behandlung mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Clindamycin, Linezolid oder einem Tetrazyklin wirksam sein. Für Patienten mit kolonisierten P. aeruginosa kann eine kurze Behandlung mit Tobramycin zur Inhalation oder Aztreonam (z. B. über 4 Wochen) und/oder eine orale Gabe mit Fluorchinolone (z. B. für 2–3 Wochen) wirksam sein. Die Fluorochinolone können auch bei Kindern verwendet werden.

Für mittelschwere bis schwere pulmonaler Exazerbationen, insbesondere bei Patienten mit kolonisierten P. aeruginosa, wird eine IV Antibiotika-Therapie empfohlen. Die Patienten müssen oft stationär aufgenommen werden, sorgfältig ausgewählte Patienten können jedoch einen Teil der Therapie auch sicher zu Hause erhalten. Kombinationen aus dem Aminoglykosid Tobramycin (oder manchmal Amikacin) und einem Cephalosporin, einem Penicillin mit erweitertem Spektrum, einem Fluorchinolon oder einem Monobactam mit antipseudomonischer Wirkung werden intravenös verabreicht, in der Regel 2 Wochen lang. Um akzeptable Serumkonzentrationen zu erreichen, können höhere Dosen erforderlich sein. Aufgrund der erhöhten renalen Clearance bei Patienten mit Mukoviszidose können hohe Dosen einiger Penicilline erforderlich sein, um angemessene Serumspiegel zu erreichen. Für Patienten, die mit Methicillin-resistenten S. aureus kolonisiert sind, können Vancomycin oder Linezolid zur Infusion zugesetzt werden.

Die Eradikation einer chronischen P. aeruginosa -Besiedelung ist schwierig. Es hat sich aber gezeigt, dass eine frühe antibiotische Behandlung zu Beginn der Erstbesiedelung der Luftwege mit P. aeruginosa zur zeitweiligen Eradikation wirksam ist. Bei Patienten, die chronisch mit P. aeruginosa kolonisiert sind, verbessern Antibiotika, die durch Inhalation verabreicht werden, die klinischen Parameter und reduzieren deutlich die bakterielle Belastung in den Atemwegen (7). Eine dauerhafte monatlich alternierende Therapie mit inhalatives Tobramycin ode aztreonam und kontinuierlichem (jeden Monat) oralem Azithromycin (3-mal die Woche) kann wirksam sein, um die Lungenfunktion zu verbessern oder zu stabilisieren und um die Frequenz der Lungenexazerbationen zu verringern.

Patienten, die eine klinisch signifikante nicht-tuberkulöse Mykobakterieninfektion haben, benötigen eventuell eine Langzeittherapie mit einer Kombination aus oralen, Inhalativen und intravenösen Antibiotika.

Patienten mit allergischer bronchopulmonaler Aspergillose (ABPA) oder einer Aspergillus-Infektion der unteren Atemwege benötigen möglicherweise eine verlängerte orale oder intravenöse Therapie mit einem antimykotischen Azol und/oder systemischen Kortikosteroiden.

Manchmal ist eine chirurgische Enterostomie notwendig, um das zähe Mekonium aus dem Darmlumen auszuwaschen. Die neonatale Obstruktion kann manchmal schon durch ein Klistier, das hyperosmolares oder isoosmolares Röntgenkontrastmittel enthält, beseitigt werden. Nach der Neugeborenenperiode wird ein partieller intestinaler Ileus mit Einläufen aus hyperosmolarem oder isoosmolarem Röntgenkontrastmittel, Acetylcystein oder durch die Verabreichung einer ausbalancierten intestinalen Lavagelösung behandelt. Ein Stuhlweichmacher wie Dioctylnatriumsulfosuccinat (Docusat) oder Lactulose kann helfen, solche Episoden zu verhindern.

Ursodeoxycholsäure, eine hydrophile Gallensäure, wird häufig bei Patienten mit Lebererkrankungen in Folge von CF verwendet, aber es gibt kaum Nachweise für ihre Wirksamkeit in der Verhinderung einer Progression von Gallenstau zu Leberzirrhose.

Pankreasenzyme sollten Patienten mit Pankreasinsuffizienz zu jeder Mahlzeit und Zwischenmahlzeit gegeben werden. Die meisten wirksamen Präparate enthalten Pankreaslipase in pH-sensitiven Dünndarmkapseln oder Tabletten. Für Säuglinge werden die Kapseln geöffnet und der Inhalt mit säurehaltigen Lebensmitteln gemischt. Nach dem Säuglingsalter wird eine gewichtsabhängige Dosierung verwendet. Dosierungen > 2.500 I.E. Lipase/kg/Mahlzeit oder > 10.000 I.E. Lipase/kg/Tag sollten vermieden werden, da hohe Enzymdosen zu einer fibrosierenden Kolonopathie führen können. Bei Patienten mit einem hohen Enzymverbrauch kann Säuresuppression mit H2 -Blockern oder ein Protonenpumpenhemmer die Wirkung der Enzyme verbessern.

Zur Ernährungs- Therapie gehören ausreichend Kalorien und Proteine, um normales Wachstum zu fördern; ungefähr 30–50% mehr als die übliche empfohlene Tagesdosis kann erforderlich sein (siehe Tabelle Recommended Dietary Reference Intakes for Some Macronutrients, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine der National Academies). Zur Ernährungstherapie gehört auch eine normale bis hohe Fettaufnahme, um den Kaloriengehalt der Nahrung zu erhöhen; außerdem in Wasser aufzulösende Multivitaminpräparate in der doppelten empfohlenen Tagesdosis, Ergänzung von Vitamin D3 (Cholecalciferol) bei Patienten mit Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz sowie Salz-Supplementierung während der Säuglingszeit und in Zeiten thermischer Belastung mit vermehrtem Schwitzen. Säuglinge, die mit einem Breitbandantibiotikum behandelt werden und Patienten mit Leberkrankheiten und Hämoptyse erhalten zusätzlich Vitamin K. Bei Säuglingen mit schwerer Malabsorption sollten Fertignahrungen auf der Basis von Vollmilch durch eine Babynahrung mit Proteinhydrolysaten und MCT-Fetten (mittelkettige Fette) ersetzt werden. Glukosepolymere und MST-Fette können dazu verwendet werden, die Kalorienzufuhr zu erhöhen.

Bei Patienten mit einem unbefriedigenden Ernährungszustand kann eine zusätzliche Nahrungszufuhr über eine Gastro- oder Jejunostomie wieder den Wachstumsprozess verbessern und die Lungenfunktionen stabilisieren (ciehe Übersicht über unterstützende Maßnahmen zur Ernährung). Die Verwendung von appetitanregenden Mitteln zur Steigerung des Wachstums kann bei einigen Patientenhilfreich sein.

Zystische Fibrose im Zusammenhang mit Diabetes (CFRD) wird durch Insulin-Insuffizienz verursacht und hat ähnliche Symptome wie Diabetes Typ I und Typ II. Insulin ist die einzige empfohlene Behandlung. Der Behandlungsplan umfasst Insulin Therapie, Ernährungsberatung, Diabetesaufklärungs- und informationsprogramme und die Überwachung mikrovaskulärer Komplikationen. Der Plan sollte in Zusammenarbeit mit einem Endokrinologen und einem Ernährungsberater mit Erfahrung in der Behandlung von Mukoviszidose und Diabetes durchgeführt werden.

Patienten mit einer symptomatischen Rechtsherzinsuffizienz sollten mit Diuretika, Salzrestriktion und Sauerstoff behandelt werden.

Rekombinantes menschliches Wachstumshormon (rhGH) kann die Lungenfunktion, die Zunahme an Höhe und Gewicht sowie die Knochendichte verbessern und die Anzahl der Krankenhauseinweisungen verringern Jedoch wegen der zusätzlichen Kosten und Unannehmlichkeiten, wird rhGH nicht häufig verwendet.

Ein chirurgischer Eingriff kann für lokalisierte Bronchiektasien oder Atelektasen, die nicht wirksam mit Medikamenten behandelt werden können, angezeigt sein, wie auch für Nasenpolypen, chronische Rhinosinusitiden, Blutungen aus Ösophagusvarizen bei portaler Hypertonie, Gallenblasenkrankheiten und Darmobstruktionen durch einen Volvulus oder eine Invagination, die medikamentös nicht gelöst werden konnte.

Eine Lebertransplantation wurde auch schon bei Patienten mit einer terminalen Leberkrankheit erfolgreich durchgeführt.

Oft ist eine Diskussion über eine Lungentransplantation erforderlich. Ziehen die Patienten eine Transplantation in Betracht, sollten sie die Vorzüge eines längeren Lebens gegen das unsichere Warten auf ein Transplantat und die weitere (wenn auch andere) Belastung eines Lebens mit einem Organtransplantat abwägen. Die bilaterale Lungentransplantation von Leichen- und Lebendspendern ist bei Patienten mit fortgeschrittener Lungenerkrankung erfolgreich durchgeführt worden. Eine kombinierte Leber-Lungen-Transplantation wurde bei Patienten mit Leber- und Lungenerkrankungen im Endstadium durchgeführt.

Bilaterale Lungentransplantationen bei schweren Lungenerkrankungen werden immer häufiger und mit immer mehr Erfolg durchgeführt, da sich die Methoden verbessert haben. Bei Erwachsenen mit Mukoviszidose beträgt das mediane Überleben nach der Transplantation etwa 9 Jahre.

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Die Patienten und ihre Familien verdienen eine einfühlsame Diskussion über die Prognose und die Präferenzen für eine Versorgung während des Krankheitsverlaufs, insbesondere wenn die Lungenfunktion zunehmend abnimmt.

Es ist eine Form von Respekt, den Patienten mit CF ständig mit Informationen zu versorgen und ihm die Gelegenheit zu geben, Lebensentscheidungen zu treffen, darunter auch die Entscheidung, wann und wie er sterben möchte.

Gegebenenfalls sollte eine Palliativversorgung, einschließlich eines ausreichenden Symptommanagements, angeboten werden, um eine friedliche Versorgung am Lebensende zu gewährleisten. Als nützliche Strategie, die dem Patienten angeboten werden sollte, hat sich erwiesen, bei Bedarf eine zeitlich begrenzte aggressive Therapie durchzuführen; gleichzeitig sollte der Patient vorab aber Parametern zustimmen, die anzeigen, wann die Behandlung gestoppt werden sollte (siehe Verzicht auf Wiederbelebung (VaW-Anordnung) und ärztliche Anweisungen für lebenserhaltende Maßnahmen).

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