Die Syndrome mit langem QT-Intervall (LQTS) sind das Ergebnis einer angeborenen oder erworbenen Störung der Funktion oder Regulierung der kardialen Ionenkanäle (Kanalopathie), die die Dauer des Aktionspotenzials der Herzmuskelzellen verlängert, was sich in einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls im EKG zeigt. Bei den Patienten besteht das Risiko einer polymorphen ventrikulären Torsades-de-pointes-Tachykardie, die spontan abklingen oder in Kammerflimmern übergehen kann. Die Diagnose wird anhand klinischer Kriterien und eines EKG gestellt, manchmal mit Belastungs- und/oder Provokationstests. Die Behandlung besteht in der Vermeidung von Auslösern, Betablockern und manchmal einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator.
(Siehe auch Überblick über Herzrhythmusstörungen und Überblick über Kanalopathien.)
Syndrome mit langem QT-Intervall können erworben, angeboren oder beides sein. (Zur Diskussion der erworbenen Ursachen siehe Ventrikuläre Torsades-de-Pointes-Tachykardie). Die Inzidenz des kongenitalen LQTS liegt bei etwa 1 : 2000 (1) und ist die Ursache für etwa 15 % der Herzstillstände, die nach einer klinischen Untersuchung, die ein EKG und ein Echokardiogramm umfasst, und dem Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung unerklärt bleiben (2).
Allgemeine Literatur
1. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, et al: Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation 120(18):1761–1767, 2009. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.863209
2. Krahn AD, Healey JS, Chauhan V, et al: Systematic assessment of patients with unexplained cardiac arrest: Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry (CASPER). Circulation 120(4):278–285, 2009. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853143
Pathophysiologie von Syndromen mit langem QT-Intervall
Die kongenitalen Syndrome mit langem QT-Intervall resultieren aus genetischen Störungen der Funktion oder Regulierung der kardialen Ionenkanäle (Kanalopathien), die die Dauer des Aktionspotenzials der Kammermyozyten verlängern, was sich in einer Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls im EKG (QTc, in der Regel nach der Bazett-Formel berechnet) zeigt.
Die Dysfunktion kann beinhalten:
Funktionsverlust der repolarisierenden Kaliumstromkanäle ODER
Funktionsgewinn von depolarisierenden Natrium- oder depolarisierenden Kalziumstromkanälen
Die Verlängerung von Aktionspotenzialen erhöht die Wahrscheinlichkeit von Transmembran-Spannungsschwankungen, die während des depolarisierten Myozyten-Aktionspotenzials auftreten (frühe Nachdepolarisationen). Wenn die Aktionspotenzialdauer von Myozyten in einem lokalen Bereich variiert, können diese Oszillationen benachbarte Myozyten, die sich repolarisiert haben, reaktivieren und so ventrikuläre Torsade-de-pointes-Tachykardien (TdeP VT) verursachen. Das Risiko einer TdeP-VT hängt vom Grad der QTc-Verlängerung ab, insbesondere wenn sie > 0,50 Sekunden beträgt (1).
LQTS (insbesondere LQTS3) kann auch paroxysmales Vorhofflimmern verursachen.
Prädisponierende Faktoren für Arrhythmien
Das Auftreten einer TdeP-VT wird durch alle Bedingungen begünstigt, die die Dauer des Aktionspotenzials weiter verlängern, darunter weibliches Geschlecht, Bradykardie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypothyreose. Weitere Risikofaktoren sind eine langsame oder unregelmäßige Herzfrequenz, akute intrakranielle Katastrophen (z. B. Blutungen, Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung), Essstörungen, Organophosphatvergiftung und strukturelle Herzerkrankungen (insbesondere akute Ischämie, Myokarditis und ventrikuläre Hypertrophie). Viele Medikamente sind Risikofaktoren, insbesondere Antiarrhythmika der Klassen Ia, Ic und III sowie andere Medikamente, darunter trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine und bestimmte Virostatika und Antimykotika (aktuelle Informationen finden Sie bei CredibleMeds). Oft sind mehrere dieser Faktoren vorhanden (2).
Literatur zur Pathophysiologie
1. Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S, et al: Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol 49(3):329–337, 2007. doi: 10.1016/j.jacc.2006.08.057
2. Roden DM: Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link. J Intern Med 259(1):59–69, 2006. doi: 10.1111/j.1365-2796.2005.01589.x
Ätiologie von Syndromen mit langem QT-Intervall
Syndrome mit langem QT-Intervall werden auf der Grundlage des spezifischen Gens, das mutiert ist, klassifiziert. Eine spezifische genetische Anomalie wird jedoch nur in 70–85% der Fälle festgestellt (1); die Wahrscheinlichkeit, eine Anomalie zu entdecken, hängt von den vorhandenen klinischen Faktoren ab.
Es wurden mehr als 15 Formen von LQTS beschrieben, aber die meisten Fälle lassen sich in 3 Untergruppen einteilen:
Long-QT-Syndrom Typ 1 (LQTS1): Loss-of-Function-Mutation des Gens KCNQ1, das für einen adrenergiesensitiven Kv7.1-Kanal kodiert, der für den langsamen Kaliumstrom nach außen (IKs) verantwortlich ist
Long-QT-Syndrom Typ 2 (LQTS2): Loss-of-Function-Mutation des Gens KCNH2, das für den hERG-Kanal kodiert, der für den schnellen Kaliumstrom nach außen (IKr) verantwortlich ist
Long-QT-Syndrom Typ 3 (LQTS3): Gain-of-Function-Mutation des Gens SCN5A, das für den Nav1.5-Kanal kodiert, der für den Natriumeinwärtsstrom (INa) verantwortlich ist.
Die überwiegende Mehrheit der Fälle ist LQTS1, LQTS2 oder LQTS3. Diese drei Formen werden als autosomal-dominante Erkrankungen mit unvollständiger Penetranz vererbt.
Seltene Formen von LQTS mit zusätzlichen klinischen Merkmalen wurden beschrieben, darunter das Jervell-und-Lange-Nielsen-Syndrom (mit angeborener neuraler Taubheit), das Anderson-Tawil-Syndrom (mit Periodenlähmung und kraniofazialen Dysmorphien) und das Timothy-Syndrom (mit kraniofazialen Dysmorphien, Immunschwäche, angeborener Herzerkrankung, Entwicklungsverzögerung und Syndaktylie).
Hinweis zur Ätiologie
1. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al: European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. J Arrhythm 38(4):491–553, 2022. doi: 10.1002/joa3.12717
Symptome und Beschwerden von langen QT-Intervall-Syndromen
Die LQTS sind asymptomatisch, es sei denn, es tritt eine TdeP-VT auf, die Palpitationen, Beinahe-Synkopen oder Synkopen verursachen kann. Bei einigen Patienten treten während der Synkope myoklonische Zuckungen auf; bei ihnen kann fälschlicherweise die Diagnose Epilepsie gestellt werden. Da die Dauer des ventrikulären Aktionspotenzials mit steigender Herzfrequenz abnimmt, ist die TdeP-VT häufig selbstterminierend. Allerdings kann es zu Kammerflimmern degenerieren und Herzstillstand und plötzlichen Tod verursachen. Bei Patienten mit LQTS liegt das 5-Jahres-Risiko einer ersten lebensbedrohlichen Arrhythmie zwischen etwa 0,3% und 17% (1). Zu den Prädiktoren gehört Folgendes
Alter
Geschlecht
Verwendung von Betablockertherapie (ja oder nein)
Synkope (keine, ohne Betablocker-Therapie oder unter Betablocker-Therapie)
QTc-Intervall
Genotyp (falls verfügbar; höher bei LQTS2 und LQTS3 als bei LQTS-1)
Für Patienten, die noch keine lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen hatten, steht ein Online-Risikorechner zur Verfügung (1).
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Wang M, Peterson DR, Pagan E, et al: Assessment of absolute risk of life-threatening cardiac events in long QT syndrome patients. Front Cardiovasc Med 2022;9:988951. Veröffentlicht am 7. Oktober 2022. doi:10.3389/fcvm.2022.988951
Diagnose von Syndromen mit langem QT-Intervall
Charakteristische klinische und elektrokardiographische Manifestationen
Manchmal Belastungstests
Manchmal ambulante EKG-Überwachung
Manchmal Provokationstests mit i.v. Epinephrin oder Isoproterenol
Häufig Gentests
Screening von Verwandten
Die Diagnose sollte bei Patienten mit unerklärlichem Herzstillstand oder Synkopen oder einer entsprechenden Familiengeschichte in Betracht gezogen werden, wenn die Betroffenen keine strukturelle Herzerkrankung haben. Sie sollte auch bei Personen in Erwägung gezogen werden, bei denen bei einer EKG-Untersuchung aus anderen Gründen ein langes QT-Intervall festgestellt wird.
Ein langes QT-Intervall wird durch ein EKG diagnostiziert, das eine Verlängerung des ratenkorrigierten QT-Intervalls (QTc) zeigt. Normale QTc-Werte liegen bei Männern bei < 0,43 Sekunden und bei Frauen bei < 0,45 Sekunden und gelten als verlängert, wenn sie bei Männern > 0,45 Sekunden oder bei Frauen > 0,47 Sekunden betragen (1).
Angesichts der Vielzahl von Faktoren, die den QTc-Wert beeinflussen, schließt ein normaler QTc-Wert die Diagnose jedoch nicht aus. Zum Zeitpunkt der Torsade de pointes VT ist die QTc jedoch praktisch immer verlängert.
Wenn ein Patient ein deutlich verlängertes QT-Intervall und ene dokumentierte Torsade-de-pointes-VT aufweist, ohne dass andere Ursachen für ein verlängertes QT-Intervall vorliegen, wird die Diagnose eines kongenitalen Syndroms mit langem QT-Intervall gestellt. Bei Patienten mit grenzwertigen QT-Intervallen, bei denen der Verdacht auf LQTS besteht, sollten Belastungstests durchgeführt werden, da einige Anomalien nur während der Belastung auftreten. Bei der ambulanten EKG-Überwachung können auch vorübergehende ventrikuläre Repolarisationsanomalien festgestellt werden. Bei Patienten mit normalem QTc-Intervall können Provokationstests mit i.v. Isoproterenol oder Adrenalin eine verborgene lange QTc aufdecken und sollten bei Patienten mit einer mittleren Wahrscheinlichkeit für ein kongenitales LQTS in Betracht gezogen werden.
Da nicht alle Patienten mit einem langen QT-Intervall ein kongenitales Long-QT-Syndrom haben und nicht alle Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom ein langes QT-Intervall auf einem bestimmten EKG aufweisen, wurde der Schwartz-Score entwickelt, um die Wahrscheinlichkeit eines kongenitalen LQTS abzuschätzen (siehe Tabelle Schwartz-Score für Long-QT-Syndrom). Die Wahrscheinlichkeit wird anhand von klinischen, EKG- und Belastungstest-Kriterien als gering, mittel oder hoch eingeschätzt, vorausgesetzt, der Patient ist derzeit keinen umweltbedingten Ursachen für eine QT-Intervall-Verlängerung ausgesetzt. Anhand des Scores kann festgestellt werden, ob ein Gentest in Frage kommt, der aufgrund der vielen zu testenden Genvarianten zeitaufwendig und teuer sein kann. Bei Patienten mit einer geringen Wahrscheinlichkeit für ein angeborenes LQTS sind keine Gentests erforderlich, bei Patienten mit einer mittleren oder hohen Wahrscheinlichkeit hingegen schon. Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit ohne nachgewiesene genetische Anomalie können können zu den 15–30% der Patienten mit einer nicht identifizierten Mutation gezählt werden. Patienten mit mittlerer Wahrscheinlichkeit, die eine negative Genmutation aufweisen, werden engmaschig mit wiederholten elektrokardiographischen Untersuchungen einschließlich EKG, ambulanter Herzüberwachung und Belastungstests überwacht (2, 3).
Schwartz-Score für das lange QT-Syndrom (LQTS)*
KRITERIEN | PUNKTE |
|---|---|
Anamnese | |
Synkope mit Stress † | 2 |
Synkope ohne Stress † | 1 |
Angeborene Gehörlosigkeit | 0,5 |
Familienanamnese | |
Familienmitglied mit bekannter LQTS ‡ | 1 |
Familienmitglied mit unerklärlichem Herztod vor dem 30. Lebensjahr ‡ | 0,5 |
Elektrokardiographie§ | |
QTc ≥ 480 ms | 3 |
QTc 460-479 ms | 2 |
QTc 450-459 ms (nur Männer) | 1 |
QTc ≥ 480 ms während der 4. Minute der Erholung von einem Belastungstest | 1 |
Torsades-de-pointes-Arrhythmien§ | 2 |
alternierende T-Welle | 1 |
Gekerbte T-Welle in 3 Ableitungen | 1 |
Ruhepuls < 2. Perzentil für das Alter | 0,5 |
* SCORE: ≤ 1 niedrige Wahrscheinlichkeit; 1,5–3 mittlere Wahrscheinlichkeit; ≥ 3,5 hohe Wahrscheinlichkeit | |
† Sich gegenseitig ausschließen (d. h. wenn eine Synkope mit Stress auftritt, werden keine Punkte für eine Synkope ohne Stress vergeben) | |
‡ sich gegenseitig ausschließend | |
§ Wenn eine Torsade-de-Pointes-Tachykardie vorliegt, wird keine Synkope gewertet | |
Daten aus Schwartz PJ, Crotti L: QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation 124:2181–2184, 2011. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182 | |
Familienmitglieder ersten Grades des Indexfalls sollten klinisch untersucht werden (d. h. um Symptome zu erkennen, die auf eine Arrhythmie hindeuten) und ein EKG erhalten. Danach werden die Familienmitglieder ersten Grades aller neu identifizierten Patienten einer ähnlichen Untersuchung unterzogen (Kaskaden-Screening). Gentests werden durchgeführt, wenn der Indexfall eine bekannte Mutation aufweist. Belastungstests werden durchgeführt, wenn die Ergebnisse das Ergebnis der Schwartz-Score-Wahrscheinlichkeit verändern könnten.
Einige Formen von LQTS sind stärker mit bestimmten Auslösern assoziiert als andere.
LQTS1: körperlicher Stress, insbesondere Schwimmen, oder emotionaler Stress
LQTS2: plötzliche laute Geräusche wie ein Wecker
LQTS3: Schlaf
Einige Formen von LQTS sind auch mit bestimmten EKG-Mustern assoziiert
LQTS1: breite T-Wellen
LQTS2: Niederspannung, gekerbte T-Wellen
LQTS3: langes ST-Segment mit normal erscheinenden T-Wellen
Allerdings sind weder die Auslöser noch die EKG-Befunde sehr spezifisch und sollten nicht zur Bestätigung des Typs oder zur Durchführung von Gentests verwendet werden.
Literatur zur Diagnose
1. Goldenberg I, Moss AJ, Zareba W: QT interval: how to measure it and what is "normal". J Cardiovasc Electrophysiol 2006 Mar;17(3):333-6. doi: 10.1111/j.1540-8167.2006.00408.x
2. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS: Diagnostic criteria for the long QT syndrome: an update. Circulation 88:782–784, 1993. doi: 10.1161/01.cir.88.2.782
3. Schwartz PJ, Crotti L: QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation 124:2181–2184, 2011. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182
Behandlung von Syndromen mit langem QT-Intervall
Behandlung von VT/VF
Beseitigung von prädisponierenden Ursachen und Auslösern, insbesondere von Elektrolytstörungen und der Einnahme bestimmter Medikamente
In der Regel Betablockade
Manchmal Mexiletin
Manchmal ein implantierbarerKardioverter-Defibrillator (ICD)
Manchmal linksseitige sympathische Denervierung
Einzelheiten zur Behandlung von ventrikulären Torsade-de-pointes-Tachykardien werden an anderer Stelle erörtert, umfassen jedoch die Kardioversion bei durch Torsade verursachtem Kammerflimmern und die intravenöse Verabreichung von Magnesiumsulfat. Patienten mit häufigen oder langen Episoden von ventrikulären Tachykardien mit Torsades de Pointes können von einer Behandlung zur Verkürzung des QT-Intervalls durch Erhöhung der Herzfrequenz mittels temporärer Stimulation profitieren. Im Gegensatz zur medikamentös induzierten erworbenen Torsade de pointes ist die Hauptstütze der akuten i.v. Pharmakotherapie der i.v. Betablocker und nicht das i.v. Isoproterenol.
Die langfristige Behandlung zur Verhinderung des plötzlichen Todes umfasst die Vermeidung bestimmter Auslöser (einschließlich anstrengender körperlicher Betätigung bei LQTS1 und LQTS2) und QTc-verlängernder Bedingungen. Wenn möglich, sollten Ärzte alle prädisponierenden Medikamente absetzen und Alternativen verschreiben (aktuelle Informationen finden Sie bei CredibleMeds). Patienten, insbesondere solche, die keine Trainingsbeschränkungen akzeptieren, sollten über die Notwendigkeit geeigneter Vorsichtsmaßnahmen (z. B. die Verfügbarkeit eines automatischen externen Defibrillators während des Trainings und des Wettkampfs) beraten werden.
Eine Betablocker-Therapie wird für die meisten Patienten mit LQTS mit QT-Intervall-Verlängerung oder mit Symptomen empfohlen (am wirksamsten bei LQTS1 oder LQTS2). Wenn ein Betablocker verwendet wird, ist ein lang wirksamer Betablocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (z. B. Nadolol, Propranolol mit langsamer Wirkstofffreisetzung) vorzuziehen. Wenn eine Betablocker-Therapie die Symptome nicht lindern kann, wird zusätzlich Mexiletin eingesetzt (am wirksamsten bei LQTS3).
Eine permanente Stimulation zur Erhöhung der basalen Herzfrequenz und zur Verhinderung postextrasystolischer Pausen kann die Wahrscheinlichkeit einer wiederkehrenden TdeP-VT verringern. Ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) ist indiziert bei Patienten, die nach einem Herzstillstand reanimiert wurden und bei denen trotz einer Therapie mit einem Betablocker eine kardiale Synkope auftritt (siehe Tabelle Indikationen für implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren bei ventrikulärer Tachykardie und Kammerflimmern).
Die Denervierung (des stellaren Ganglions) des linken Herzens kann ebenfalls eingesetzt werden (1).
Literatur zur Therapie
1. Savastano S, Schwartz PJ: Blocking nerves and saving lives: Left stellate ganglion block for electrical storms. Heart Rhythm 20(7):1039–1047, 2023. doi: 10.1016/j.hrthm.2022.11.025
Wichtige Punkte
Angeborene Syndrome mit langen QT-Intervallen können Torsade-de-pointes-Tachykardie, Kammerflimmern und plötzlichen Tod verursachen.
Zahlreiche Faktoren, insbesondere der Einsatz bestimmter Medikamente, erhöhen das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien.
Die Diagnose basiert auf einer Kombination aus klinischen und elektrokardiographischen Kriterien, einschließlich Belastungs- und manchmal Provokationstests.
Gentests werden bei ausgewählten Patienten durchgeführt.
Die Familienmitglieder sollten untersucht werden.
Die Langzeitbehandlung umfasst die Vermeidung von Auslösern, die Einnahme von Betablockern, Mexiletin, permanenter Schrittmacher, ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator oder die Denervierung des stellaren Ganglions.
