Lamin-A/C-Kardiomyopathien sind genetische Erkrankungen, die eine dilatative Kardiomyopathie, eine Vielzahl von Arrhythmien, Erregungsleitungsstörungen und ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Tod verursachen. Die Diagnose umfasst EKG, Herzbildgebung und Gentests. Die Behandlung besteht in der Regel aus einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD), Antiarrhythmika und Standardmaßnahmen bei Herzinsuffizienz.
(Siehe auch Überblick über arrhythmogene Kardiomyopathien und Überblick über Herzrhythmusstörungen)
Lamin A und Lamin C sind strukturelle Filamentproteine im Zellkern, die durch das Gen LMNA kodiert werden. Mutationen in diesem Gen führen zu einer Gruppe von Erkrankungen, die Laminopathien genannt werden. Viele Laminopathien verursachen eine schwere, in der Regel dilatative Kardiomyopathie, die durch ein schnelles Fortschreiten, atriale Tachyarrhythmien, atrioventrikuläre (AV) Blöcke, ventrikuläre Tachyarrhythmien und plötzlichen Tod gekennzeichnet ist. Lamin-A/C-Kardiomyopathien machen etwa 5 bis 10% der vererbten dilatativen Kardiomyopathien aus (1).
Die meisten Kardiolaminopathien werden autosomal-dominant vererbt und weisen eine hohe Penetranz auf; daher sind häufig auch Familienmitglieder der Patienten betroffen.
Einige LMNA-Mutationen sind mit anderen Erkrankungen assoziiert, einschließlich bestimmter Muskeldystrophien (z. B. Emery-Dreifuss-Dystrophie), periphere Neuropathien, vorzeitiges Altern und metabolische Anomalien (z. B. Insulin-Resistenz, Hypertriglyceridämie und Lipodystrophie).
Allgemeine Literatur
1. Rosario KF, Karra R, Amos K, et al: LMNA Cardiomyopathy: Important Considerations for the Heart Failure Clinician. J Card Fail 29(12):1657–1666, 2023. doi:10.1016/j.cardfail.2023.08.016
Symptome und Anzeichen der Lamin A/C Kardiomyopathie
Die Patienten stellen sich in der Regel zunächst mit Symptomen von Herzblockaden und/oder Herzrhythmusstörungen vor, einschließlich Palpitationen, Synkopen oder Herzstillstand.
Das Alter bei Erstuntersuchung beträgt typischerweise < 40 Jahre. Manifestationen der Herzinsuffizienz (z. B. Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, periphere Ödeme) treten in der Regel später auf, der Zeitpunkt ist jedoch unterschiedlich.
Eine beträchtliche Anzahl von Patienten weist auch Symptome der Skelettmuskulatur (z. B. Schwäche) auf, die den kardialen Manifestationen vorausgehen können.
Diagnose der Lamin A/C-Kardiomyopathie
EKG
Herzbildgebung (z. B. Echokardiographie, Herz-MRT)
Gentests
Screening von Familienmitgliedern ersten Grades
Die Diagnose wird bei jungen Patienten mit Palpitationen, Synkopen oder Wiederbelebungsmaßnahmen nach einem ungeklärten Herzstillstand vermutet, insbesondere wenn sie auch an einer früh einsetzenden Erkrankung des Reizleitungssystems, supraventrikulären oder ventrikulären Arrhythmien, Skelettmuskelschwäche, peripherer Neuropathie und/oder einer Familienanamnese mit Arrhythmien und/oder Herzinsuffizienz leiden.
Die Patienten sollten sich einem EKG, einer ambulanten Überwachung des Herzrhythmus und einer kardialen Bildgebung unterziehen, in der Regel einer Echokardiographie und/oder einer kardialen MRT.
Wenn Leitungsstörungen, Tachyarrhythmien und/oder eine Kardiomyopathie festgestellt werden, wird eine genetische Untersuchung durchgeführt. Die Ausbeute von Gentests steigt von 5–10% in der allgemeinen Population von Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie auf etwa ein Drittel bei Patienten mit AV-Überleitungsstörungen und einer Familienanamnese von Kardiomyopathie (1).
Wie oben beschrieben, haben Familienmitglieder ersten Grades von Patienten ein signifikantes Erkrankungsrisiko. Daher sollten sie zunächst und dann alle 1 bis 3 Jahre einer klinischen Untersuchung (d. h. zur Erkennung von Symptomen, die auf Herzrhythmusstörungen, Muskelschwäche und/oder Herzinsuffizienz hindeuten), einem EKG, einer ambulanten Herzrhythmusüberwachung und einer Echokardiographie unterzogen werden. Gentests werden durchgeführt, wenn im Indexfall eine Mutation identifiziert wurde. Familienmitglieder, die nicht Träger dieser Mutation sind, müssen nicht weiter getestet werden.
Diagnosehinweis
1. van Tintelen JP, Hofstra RM, Katerberg H, et al: High yield of LMNA mutations in patients with dilated cardiomyopathy and/or conduction disease referred to cardiogenetics outpatient clinics. Am Heart J 154(6):1130–1139, 2007. doi:10.1016/j.ahj.2007.07.038
Behandlung der Lamin A/C-Kardiomyopathie
Mäßigung der körperlichen Aktivität
In der Regel ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)
Manchmal antiarrhythmische medikamentöse Therapie
Therapie der Herzinsuffizienz (einschließlich Transplantation) soweit erforderlich
Die Behandlung konzentriert sich auf die Vorbeugung des plötzlichen Todes und die Verhinderung symptomatischer ventrikulärer Tachyarrhythmien.
Die Patienten sollten sportliche Anstrengungen vermeiden, da solche Aktivitäten das Fortschreiten der Kardiomyopathie beschleunigen und lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen begünstigen können.
Das 5-Jahres-Risiko für eine erste Episode von lebensbedrohlichen Arrhythmien reicht von etwa 4% bis 50% je nach Geschlecht, Non-Missense-LMNA-Mutation, AV-Block (ersten oder höheren Grades), nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie und linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Für Patienten, die noch keine lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen hatten, steht ein Online-Risikorechner zur Verfügung (1).
Wegen des hohen Risikos eines plötzlichen Todes wird ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator bei Patienten mit Lamin-A/C-Kardiomyopathien in der Regel zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf implantiert als bei anderen Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (siehe Tabelle Indikationen für implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren). Etablierte Indikationen für die Verwendung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD) sind Patienten mit (2)
Dilatative Kardiomyopathie plus linksventrikuläre Auswurffraktion von < 35%
Anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern
Herzstillstand nach Reanimation
Die Implantation eines ICD kann auch bei Patienten mit Lamin-A/C-Kardiomyopathie sinnvoll sein (Klasse IIa-Empfehlung), die folgende Merkmale aufweisen (2):
Unerklärte Synkope
Unabhängige Indikation für einen permanenten Schrittmacher
≥ 2 andere Risikofaktoren für plötzlichen Tod (mittlere linksventrikuläre Ejektionsfraktion im Bereich von 35% bis 44%, männliches Geschlecht, nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie)
Ein Betablocker sollte bei den meisten Patienten eingesetzt werden, kann aber das Risiko eines AV-Blocks erhöhen.
Eine medikamentöse Antiarrhythmietherapie mit einem Medikament der Klasse III, insbesondere Sotalol oder Amiodaron, kann symptomatische ventrikuläre Tachyarrhythmien reduzieren, ist aber kein Ersatz für einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator. Diese Medikamente können jedoch Patienten zugute kommen, bei denen es trotz einer angemessenen Betablockertherapie häufig zu ICD-Entladungen kommt.
Standardmaßnahmen zur Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie werden nach Bedarf eingesetzt.
Literatur zur Behandlung
1. Wahbi K, Ben Yaou R, Gandjbakhch E, et al: Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies. Circulation 140(4):293–302, 2019. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039410
2. Towbin, JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al: 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm 16:e301–e372, 2019. doi: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007
Wichtige Punkte
Lamin-A/C-Kardiomyopathien sind genetische Erkrankungen, die Tachyarrhythmien, Herzblockaden und Herzinsuffizienz verursachen.
Einige der Mutationen betreffen auch die Skelettmuskulatur.
Die Diagnose erfolgt anhand von klinischen und elektrokardiographischen Faktoren, Herzbildgebung und Gentests.
Familienmitglieder ersten Grades haben ein erhebliches Krankheitsrisiko und müssen untersucht werden.
Die Behandlung erfordert in der Regel einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator und einen Betablocker.
