Xơ hóa gan

Nhiều loại tổn thương gan mạn tính có thể gây xơ hóa (xem bảng Các rối loạn và thuốc/chất có thể gây xơ hóa gan). Tổn thương gan cấp tính, tự khỏi (ví dụ: viêm gan vi rút A cấp tính), ngay cả khi tối cấp, không gây biến đổi cấu trúc bè và do đó không gây xơ hóa tiến triển, mặc dù có mất tế bào gan. Trong giai đoạn ban đầu, xơ hóa gan có thể thoái lui nếu nguyên nhân có thể tiêu diệt được (ví dụ, với sự thanh thải của virus). Sau vài tháng hoặc vài năm với tổn thương mạn tính hoặc lặp lại tổn thương, xơ hóa sẽ trở thành vĩnh viễn. Xơ hóa thậm chí phát triển nhanh hơn trong tắc nghẽn mật cơ học.

Kích hoạt các tế bào sao quanh gan (các tế bào Ito chứa chất béo) bắt đầu sự xơ hóa. Các tế bào này và các tế bào liền kề tăng sinh, các tế bào co lại, gọi là nguyên bào sợi cơ. Các tế bào này sản sinh dư thừa các chất bất thường ở gian bào (bao gồm collagen, các glycoprotein khác và glycans) và protein matricellular. Tế bào Kupffer (đại thực bào), tế bào gan bị tổn thương, tiểu cầu, bạch cầu tập hợp lại. Kết quả là phản ứng Oygen các loại tế và các chât trung gian gây viêm (ví dụ, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu, các yếu tố tăng trưởng chuyển đổi, yếu tố tăng trưởng mô liên kết) được giải phóng. Vì vậy, kết quả kích hoạt tế bào sao tao ra các chất nền ngoại bào bất thường cả về thành phần và chất lượng. Một khi sự cân bằng bị phá vỡ giữa quá trình sản sinh và thoái giáng chất nền ngoại bào, quá trình xơ hóa sẽ tiến triển.

Nguyên bào sợi cơ, kích thích bởi endothelin-1, góp phần tăng kháng trở tĩnh mạch cửa và tăng số lượng chất nền bất thường. Các vùng sợi xen với các nhánh tính mạch cửa và tĩnh mạch gan, vượt qua các tế bào gan và làm hạn chế cấp máu cho chúng. Do đó, xơ hóa góp phần vào cả thiếu máu cục bộ tế bào gan (gây rối loạn chức năng tế bào gan) và tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Mức độ thiếu máu cục bộ và tăng áp lực tĩnh mạch cửa quyết định mức độ ảnh hưởng của gan. Ví dụ, xơ hóa gan bẩm sinh ảnh hưởng đến các nhánh tĩnh mạch cửa, phần lớn không cấp máu cho nhu mô. Hậu quả là tăng áp lực tĩnh mạch cửa mà không gây suy giảm chức năng tế bào gan.

Gan tự xơ hóa không gây triệu chứng. Các triệu chứng có thể là kết quả của rối loạn gây ra bởi xơ hóa, hoặc quá trình xơ hóa tiến triển thành xơ gan, từ hậu quả của tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Những triệu chứng này bao gồm vàng da, chảy máu do giãn tĩnh mạch, cổ trướng và bệnh não cửa-chủ. Xơ gan có thể dẫn đến suy chức năng gan và suy gan có thể gây tử vong.

• Đánh giá lâm sàng

• Đôi khi xét nghiệm máu và/hoặc các chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn

• Đôi khi sinh thiết gan

Nghi ngờ xơ hóa gan nếu bệnh nhân đã biết là có bệnh gan mạn tính (ví dụ: viêm gan C mạn tính [HCV] hoặc viêm gan B mạn tính [HBV], bệnh gan do rượu, viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa [MASH, trước đây gọi là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu]) hoặc nếu kết quả xét nghiệm máu về gan bất thường; trong những trường hợp như vậy, các xét nghiệm được thực hiện để kiểm tra tình trạng xơ hóa và nếu có xơ hóa thì để xác định mức độ nặng (giai đoạn) của xơ hóa. Biết giai đoạn xơ hóa có thể hướng dẫn các quyết định y tế. Ví dụ, sàng lọc cho ung thư tế bào gan và cho giãn tĩnh mạch dạ dày thực quản được chỉ định nếu xơ gan được xác nhận, nhưng thường không được chỉ định cho xơ hóa gan nhẹ hoặc trung bình. Đánh giá mức độ xơ hóa gan giúp đánh giá tiên lượng của bệnh nhân viêm gan vi-rút mạn tính. Tuy nhiên, kể từ khi có sẵn các loại thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp, việc biết mức độ xơ hóa đã trở nên ít quan trọng hơn trong việc quyết định khi nào nên bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút.

Các xét nghiệm được sử dụng để xác định giai đoạn xơ hóa bao gồm các kiểm tra chẩn đoán hình ảnh thông thường, xét nghiệm máu, sinh thiết gan, và các kiểm tra chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn mới hơn đánh giá độ đàn hồi gan.

Các xét nghiệm hình ảnh thông thường: Các kiểm tra chẩn đoán hình ảnh thông thường bao gồm siêu âm, CT và MRI. Những xét nghiệm này có thể phát hiện bằng chứng xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, chẳng hạn như nốt bề mặt gan, lách to và giãn tĩnh mạch. Tuy nhiên, chúng không nhạy đối với xơ hóa trung bình hoặc xơ hóa tiến triển và có thể không phát hiện ra một số trường hợp xơ gan nếu không có lách to và giãn tĩnh mạch. Mặc dù xơ hóa có thể có đặc điểm làm thay đổi mức cản âm trên siêu âm hoặc không đồng nhất của tín hiệu trên CT, những phát hiện các đặc điểm này không đặc hiệu và có thể chỉ ra chỉ có mỡ trong nhu mô gan.

Đánh giá hình ảnh không xâm lấn của xơ hóa: Các công nghệ âm mới có thể làm tăng độ chính xác của siêu âm, CT và MRI để phát hiện xơ hóa hoặc xơ gan sớm; bao gồm

• Siêu âm đàn hồi thoáng qua

• Chẩn đoán hình ảnh xung lực

• Siêu âm đàn hồi sóng cắt hai chiều

• Đo độ đàn hồi cộng hưởng từ (MRE)

Đối với các xét nghiệm này, sự rung động âm thanh được áp dụng cho vùng bụng với một đầu dò. Tốc độ truyền những rung động này qua mô gan cho thấy gan bị cứng (tức là bị xơ hóa) như thế nào. Tuy nhiên, một số bệnh lý khác ngoài xơ hóa cũng làm tăng độ cứng của gan viêm gan, tăng áp lực tim phải, và trạng thái sau bữa ăn. Ngoài ra, các kỹ thuật này chưa được kiểm chứng tốt trong thai kỳ, đáp ứng vi rút kéo dài sau khi điều trị HCV và các tình trạng rối loạn hiếm gặp ở gan. Do đó, việc sử dụng các kỹ thuật này thường không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có một trong những tình trạng này. Để cải thiện việc đánh giá tình trạng xơ hóa, các kỹ thuật khác (ví dụ: MRI T1 đã hiệu chỉnh, đo dựa trên siêu âm 3 chiều) đang được phát triển và đang chờ xác nhận ở các cơ sở lâm sàng khác nhau.

Sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán và phân đoạn xơ hóa gan và để chẩn đoán rối loạn gan tiềm ẩn gây xơ hóa. Tuy nhiên, sinh thiết gan là phương pháp xâm lấn, dẫn đến nguy cơ 10% đến 20% xảy ra các biến chứng nhỏ (ví dụ: đau sau thủ thuật) và 0,5% đến 1% nguy cơ xảy ra các biến chứng nghiêm trọng (ví dụ: chảy máu đáng kể) (1). Ngoài ra, sinh thiết gan bị giới hạn bởi sai số khi lấy mẫu và chưa đồng thuận hoàn toàn trong việc giải thích các phát hiện của mô bệnh học. Vì vậy, sinh thiết gan có thể không phải lúc nào cũng được thực hiện. Sinh thiết gan thường không được thực hiện chỉ để xác định giai đoạn xơ hóa gan trừ khi các kiểm tra không xâm lấn không hữu ích trong việc thiết lập chẩn đoán (ví dụ: vì các kiểm tra không xâm lấn khác nhau mang lại kết quả trái ngược nhau) hoặc cho các thử nghiệm lâm sàng.

Hệ thống phân giai đoạn METAVIR (phân tích tổng hợp dữ liệu mô học trong viêm gan vi rút) đánh giá các thay đổi về tình trạng viêm (hoạt động mô học) và mức độ xơ hóa như sau (2):

Hoạt động mô học

• A0 = không có hoạt động

• A1 = hoạt động nhẹ

• A2 = hoạt động vừa phải

• A3 = hoạt động mức độ nặng

Xơ hóa

• F0 = không xơ hóa

• F1 = xơ hóa tĩnh mạch cửa không có vách ngăn

• F2 = xơ hóa tĩnh mạch cửa có vách ngăn hiếm gặp

• F3 = nhiều vách ngăn không bị xơ gan

• F4 = xơ gan

Xét nghiệm máu được đưa vào các mô hình lâm sàng (ví dụ: chỉ số APRI, điểm BARD, điểm FIB-4, điểm xơ hóa gan nhiễm mỡ không do rượu [NAFLD]), kết hợp các xét nghiệm thường có sẵn (AST, ALT, số lượng tiểu cầu, albumin, INR) với thông tin nhân khẩu học và thông tin lâm sàng (ví dụ: tuổi, chỉ số khối cơ thể [BMI], bệnh tiểu đường/suy giảm đường huyết lúc đói). Một số bảng xét nghiệm có bán trên thị trường (ví dụ: FibroTest [gọi là Fibrosure ở Hoa Kỳ], Hepascore, bảng xét nghiệm Xơ hóa gan Châu Âu [ELF]) kết hợp các chất chỉ điểm gián tiếp (ví dụ: bilirubin huyết thanh) và các chất chỉ điểm trực tiếp (ví dụ: Procollagen loại I và III, hyaluronic axit) của chức năng gan. Các dấu ấn trực tiếp là các chất liên quan đến quá trình tổng hợp các chất lắng đọng ngoài gian bào hoặc các cytokin là các chất lắng đọng ngoài gian tế bào. Những mô hình và bảng xét nghiệm này được sử dụng tốt nhất để phân biệt giữa 2 mức độ xơ hóa: vắng mặt đến mức tối thiểu và trung bình đến nặng; chúng không phân biệt chính xác giữa các mức độ xơ hóa từ trung bình đến nặng. Do đó, nếu nghi ngờ bị xơ hóa, một cách tiếp cận là bắt đầu với một trong những bảng xét nghiệm này và sau đó thực hiện các đánh giá chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn mới hơn về tình trạng xơ hóa, bảo tồn sinh thiết gan là phương sách cuối cùng.

Sự kết hợp giữa xét nghiệm máu và kiểm tra chẩn đoán hình ảnh có thể cải thiện việc đánh giá xơ hóa. Các ví dụ bao gồm điểm FAST (FibroScan-AST), kết hợp FibroScan và nồng độ AST huyết thanh; điểm MAST (MRI-AST), kết hợp tỷ số mỡ và mật độ proton dựa trên MRI (MRI-PDFF), MRE và nồng độ AST huyết thanh; và MEFIB, kết hợp MRE và chỉ số Fibrosis-4 (FIB-4) (3). Những công cụ này đã được phát triển để đánh giá tình trạng xơ hóa gan trong bệnh viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH, trước đây gọi là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu).

• Điều trị nguyên nhân

Vì xơ hóa là hậu quả phản ứng đối với tổn thương gan, nên điều trị ban đầu nên tập trung vào nguyên nhân (loại bỏ nguyên nhân gây tổn thương gan). Phương pháp điều trị này có thể bao gồm thuốc kháng vi rút để loại bỏ vi rút viêm gan B hoặc vi rút viêm gan C trong bệnh viêm gan vi rút mạn tính, kiêng rượu trong bệnh gan do rượu, giảm cân ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (MASH, trước đây gọi là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu/NASH), loại bỏ các kim loại nặng như sắt trong bệnh nhiễm sắc tố sắt mô hoặc nhiễm đồng trong bệnh Wilson và làm giảm áp lực ống mật trong tắc nghẽn đường mật. Các phương pháp điều trị như vậy có thể ngăn ngừa xơ hóa tiến triển và, ở một số bệnh nhân, cũng làm đảo ngược một số thay đổi do xơ hóa.

Các phương pháp điều trị nhằm làm đảo ngược sự xơ hóa thường là quá độc khi điều trị lâu dài (ví dụ, corticosteroid, penicillamine) hoặc không có hiệu quả đã được chứng minh (ví dụ: colchicine, silymarin từ cây kế sữa). Các phương pháp điều trị chống xơ hóa khác đang được nghiên cứu, đặc biệt đối với MASH (ví dụ: glitazone, vitamin E, thuốc chủ vận GLP-1, thuốc chủ vận PPAR, thuốc chủ vận FXR, thuốc ức chế caspase, thuốc ức chế SK1). Cà phê có liên quan đến việc giảm nguy cơ bị xơ gan trong các phân tích tổng hợp, nhưng vẫn cần nghiên cứu thêm.