Фиброз печени

Различные типы хронического повреждения печени могут стать причиной фиброза (см. таблицу Заболевания и медикаменты/субстанции, которые могут стать причиной фиброза печени). Самоограничивающееся острое повреждение печени (например, острый гепатит А), даже в фульминантной стадии, не обязательно нарушает архитектонику и, таким образом, не вызывает прогрессирующий фиброз, несмотря на гибель гепатоцитов. В своих начальных стадиях фиброз может регрессировать, если причина обратима (например, при клиренсе вируса). После нескольких месяцев или лет хронического или рецидивирующего повреждения фиброз становится постоянным. При механической билиарной обструкции фиброз развивается даже быстрее.

Активация печеночных периваскулярных стеллатных клеток Ито, которые накапливают жир, инициирует фиброз. Они пролиферируют, становятся контрактильными и называются миофибробластами. Эти клетки продуцируют избыточное количество аномального матрикса (состоящего из коллагена, других гликопротеинов и гликанов) и матриксцеллюлярных протеинов. Купфферовские клетки (резидентные макрофаги) повреждают гепатоциты, тромбоциты и лейкоциты. В результате повышается количество реактивных кислородных форм и медиаторов воспаления (например, фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста, фактор роста соединительной ткани). Таким образом, активация стеллатных клеток приводит к нарушениям как в композиции, так и в количестве внеклеточного матрикса. Как только нарушается баланс между образованием и деградацией внеклеточного матрикса, фиброз прогрессирует.

Миофибробласты, стимулируемые эндотелином-1, вносят свой вклад в повышение резистентности портальной вены и повышают плотность аномального матрикса. Фиброзные тракты соединяют ветви приносящих портальных вен и выносящих печеночных вен, которые идут в обход гепатоцитов и ограничивают их кровоснабжение. Следовательно, фиброз вносит свою роль как в ишемию гепатоцитов (вызывая гепатоцеллюлярную дисфункцию), так и в портальную гипертензию. Выраженность ишемии и портальной гипертензии определяет степень поражения печени. Например, врожденный печеночный фиброз поражает ветви портальных вен и в основном не затрагивает паренхиму. Результатом является портальная гипертензия с умеренным нарушением гепатоцеллюлярной функции.

Фиброз печени сам по себе не вызывает симптомов. Симптомы могут быть результатом нарушения, вызывающего фиброз или результатом осложнений портальной гипертензии в случае перехода фиброза в цирроз. Эти симптомы включают в себя желтуху, варикозное кровотечение, асцит и портосистемную энцефалопатию. Цирроз может привести к печеночной недостаточности и потенциально смертельной печеночной недостаточности.

• Клиническая оценка

• Иногда анализы крови и/или неинвазивные тесты визуализации;

• Иногда биопсия печени

Фиброз печени можно заподозрить, если у пациентов есть уже диагностированные хронические заболевания печени (например, хронический вирусный гепатит С [ХГС] или хронический гепатит В [ХГВ], алкогольная болезнь печени, метаболически ассоциированная жировая болезнь печени [МАЖБП, ранее известная как неалкогольная жировая болезнь печени]) или если результаты функциональных проб печени не соответствуют норме; в таких случаях проводится обследование на фиброз и, если фиброз обнаружен, определяют его степень тяжести (стадию). Знание стадии фиброза может определить медицинское решение. Например, обследования на гепатоцеллюлярную карциному и гастроэзофагиальный варикоз назначаются, если подтверждается цирроз печени, но в целом, при легкой или умеренной стадии фиброза их не назначают. Оценка степени фиброза печени помогает составить прогноз для пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Однако в связи с широким распространением антивирусных препаратов прямого действия знание степени фиброза стало гораздо менее важным фактором при принятии решения о начале противовирусной терапии.

Тесты, используемые для определения стадии фиброза, включают традиционные методы визуализации, анализы крови, биопсию печени и новые неинвазивные методы визуализации, оценивающие эластичность печени.

Традиционные методы визуализации: традиционные методы визуализации включают УЗИ, КТ и МРТ. Эти анализы могут обнаружить признаки цирроза и портальной гипертензии, такие как узловатость поверхности печени, спленомегалия и варикозное расширение вен. Тем не менее, они не чувствительны к умеренному или даже выраженному фиброзу, и могут не выявить некоторые случаи цирроза, если спленомегалия и варикоз отсутствуют. Хотя фиброз может проявляться в виде изменения эхогенности на УЗИ или гетерогенности при КТ, эти признаки не специфичны и могут указывать только на жир в печеночных паренхиматозных клетках.

Неинвазивное визуализирующее исследование фиброза: инновационные акустические технологии позволяют повысить точность УЗИ, КТ и МРТ для выявления фиброза или раннего цирроза; они включают

• Транзиторную эластографию

• Эластография с помощью акустического радиационного давления

• Двухмерную сдвиговолновую эластографию

• Магнитно-резонансная эластография

Для этих исследований в процессе обследования брюшной полости с помощью зонда применяют звуковые колебания. Как быстро эти колебания передаются через ткани печени показывает то, насколько плотная (т.е., волокнистая) печень. Тем не менее, некоторые другие состояния, помимо фиброза, также увеличивают жесткость ткани печени, в том числе тяжелый активный гепатит, повышенное давление в правых отделах сердца и постпрандиальное состояние. Кроме того, эти методы не были официально утверждены при беременности, при устойчивом вирусологическом ответе после лечения ВГС и при редких заболеваниях печени. Таким образом, использование этих методов, как правило, не рекомендуется для пациентов с одним из этих состояний. Другие методы для улучшения оценки фиброза (например, скорректированные T1-изображения МРТ, 3-мерное ультразвуковое измерение) находятся в стадии разработки и ожидают подтверждения в различных клинических условиях.

Биопсия печени остается золотым стандартом в диагностике и определении стадии развития фиброза и для диагностики первичных нарушений печени, которые вызывают фиброз. Тем не менее, биопсия печени является инвазивной, в результате чего от 10 до 20% возникает риск незначительных осложнений (например, постпроцедуральная боль) и от 0,5 до 1% риск серьезных осложнений (например, значительное кровотечение) (1). Кроме того, биопсия печени ограничивается ошибкой забранного материала и неполной согласованностью заключений различных исследователей в интерпретации гистологических данных. Таким образом, не всегда можно сделать биопсию печени. Биопсия печени обычно не проводится исключительно для определения стадии фиброза печени, только если неинвазивные тесты не помогают установить диагноз (например, потому что различные неинвазивные тесты дают противоречивые результаты), или для клинических исследований.

Система стадирования METAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis) оценивает воспалительные изменения (гистологическую активность) и уровень фиброза следующим образом (2):

Гистологическая активность

• A0 = неактивный

• А1 = низкая активность

• А2 = умеренная активность

• A3 = высокая активность

Фиброз

• F0 = нет фиброза

• F1 = портальный фиброз без образования септ

• F2 = портальный фиброз с единичными септами

• F3 = многочисленные перегородки без цирроза

• F4 = цирроз печени

Анализы крови включены в клинические модели (например, индекс APRI, шкала BARD, шкала FIB-4, шкала фиброза неалкогольной жировой болезни печени [НАЖБП]), которые сочетают в себе широко доступные тесты (АСТ, АЛТ, количество тромбоцитов, альбумин, МНО) с демографической и клинической информацией (например, возраст, индекс массы тела [ИМТ], диабет/нарушение гликемии натощак). В некоторых коммерчески доступных панелях (например, FibroTest [известный как Fibrosure в Соединенных Штатах], Hepascore, панель European Liver Fibrosis [ELF]) объединены непрямые маркеры (например, сывороточный билирубин) и прямые маркеры (например, проколлаген I и III типов, гиалуроновая кислота) печеночной функции. Прямые маркеры являются компонентами, вовлеченным в патогенез отложения внеклеточного матрикса или цитокинов, которые вызывают отложения внеклеточного матрикса. Эти модели и панели лучше всего использовать для различия 2 степеней фиброза: в пределах от его отсутствия до минимальных признаков и в пределах от умеренного до тяжелого состояния; они не точно различают степени между умеренным и тяжелым фиброзом. Поэтому если подозревается фиброз, один из подходов состоит в том, чтобы начать с одной из этих панелей, а затем провести новые неинвазивные визуализирующие исследования фиброза, оставляя биопсию печени как крайнюю меру.

Сочетание анализов крови и методов визуализации может улучшить оценку фиброза. Примеры включают панель FAST (FibroScan- AST), в которой объединены показатели FibroScan и уровни АСТ в сыворотке; панель MAST (MRI-AST), в которой объединены значения фракции жира в МРТ, взвешенной по протонной плотности (MRI-PDFF), результаты МР-эластографии и уровни АСТ в сыворотке; и панель MEFIB, которая сочетает в себе результаты МР-эластографии и индекс фиброза-4 (FIB-4) (3). Эти инструменты были разработаны для оценки фиброза печени при метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП, ранее известной как неалкогольная жировая болезнь печени).

• Лечение причины заболевания

Поскольку фиброз развивается в ответ на повреждение печени, в первую очередь необходимо лечить причину, которая его вызвала (устраняя, таким образом, основу для повреждения печени). Такое лечение может включать в себя противовирусные препараты для элиминации вирусов гепатита В и С при хронических вирусных гепатитах, воздержание от приема алкоголя при алкогольной болезни печени, снижение массы тела у пациентов, страдающих метаболически ассоциированной жировой болезнью печени (МАЖБП, ранее известной как неалкогольная жировая болезнь печени/НАЖБП), выведение тяжелых металлов, таких как железо при гемохроматозе или медь при болезни Вильсона, а также декомпрессию желчных протоков при билиарной обструкции. Такие процедуры могут остановить развитие фиброза, а у некоторых пациентов способствовать устранению некоторых фиброзных изменений.

Лечение, цель которого состоит в реверсии фиброза, обычно слишком токсично для длительного использования (например, кортикостероиды, пеницилламин) или не имеет доказанной эффективности (например, колхицин, силимарин из расторопши). Другие антифибротические методы лечения находятся на стадии изучения, особенно для лечения МАЖБП (например, глитазон, витамин Е, агонист ГПП-1, агонист PPAR, агонист FXR, ингибитор каспазы, ингибиторы СК1). В мета-анализах потребление кофе ассоциируют со снижением риска цирроза печени, однако необходимы дальнейшие исследования.