Хронический гепатит обычно продолжается > 6 месяцев. Распространенными причинами являются вирусы гепатита B и C, стеатогепатит, сопровождаемый метаболической дисфункцией (ССМД), заболевания печени, связанные с алкоголем, и аутоиммунное заболевание печени (аутоиммунный гепатит). Многие пациенты не имеют истории острого гепатита, и первым признаком заболевания у них является обнаружение бессимптомного повышения сывороточных аминотрансфераз. Некоторые пациенты манифестируют циррозом печени или его осложнениями (например, портальной гипертензией). Биопсия печени иногда необходима для подтверждения диагноза, степени активности и стадии заболевания. Лечение направлено на купирование осложнений и основное заболевание (например, кортикостероиды при аутоиммунном гепатите, противовирусная терапия вирусного гепатита). Трансплантация печени часто показана при декомпенсированном циррозе.
(См. также Причины гепатита, Обзор острого вирусного гепатита и Обновление руководства по гепатиту C 2023 г.: рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества инфекционных заболеваний по тестированию, лечению и ведению инфекции, вызванной вирусом гепатита С.)
Гепатит длительностью > 6 месяцев обычно называют хроническим, хотя эта продолжительность выбрана произвольно.
Этиология хронических гепатитов
Частые причины
Наиболее распространенные причины хронического гепатита:
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) ранее известная как неалкогольная жировая болезнь печени/(НАЖБП)*
Вирус гепатита В (ВГB) и вирус гепатита С (ВГC) являются частыми причинами хронического гепатита; от 5 до 10% случаев инфекции ВГB с или без коинфекции с вирусом гепатита D (ВГD), и в около 75%-85% случаев инфекции ВГC переходят в хроническую форму (1). У детей выше вероятность развития хронической инфекции ВГB (например, до 90% зараженных новорожденных и 25–50% детей младшего возраста). Хотя механизмы хронизации не вполне понятны, повреждение печени в основном связано в иммунной реакцией пациентов на инфекцию.
Вирус гепатита Е генотипа 3 редко переходит в хронический гепатит.
Вирус гепатита A не вызывает хронического гепатита.
Критерии диагностики стеатозной болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD), включают наличие стеатоза в печени при наличии как минимум 1 из следующих факторов риска (2):
Избыточный вес или ожирение
Инсулинорезистентность
Стеатогепатит, сопровождаемый метаболической дисфункцией (ССМД), является прогрессирующей формой СБПСМД, вызывающей хронический гепатит.
Болезнь печени, связанная со злоупотреблением алкоголем (комбинация стеатоза печени, диффузного воспаления и некроза печени) является результатом чрезмерного употребления алкоголя.
Менее распространенные причины
Аутоиммунный гепатит (иммунноопосредованное гепатоцеллюлярное повреждение) является основной причиной высокого процента гепатитов, не вызванных вирусами, или стеатогепатитов; характерные особенности аутоиммунного гепатита включают следующее:
Наличие серологических иммунных маркеров (например, антинуклеарные антитела, антигладкомышечные антитела, печеночно-почечные микросомальные антитела)
Ассоциация с гаплотипами гистосовместимости, распространенными при аутоиммунных заболеваниях (например, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)
Преобладание Т-лимфоцитов и плазматических клеток в гистологических поражениях печени
In vitro отмечаются нарушения в клеточном иммунитете и иммунорегуляторных функциях
Связь с другими аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом, аутоиммунной гемолитической анемией, пролиферативным гломерулонефритом)
Ответ на терапию кортикостероидами или иммуносурессорами
Первичный билиарный холангит это иммуноопосредованный процесс, приводящий к повреждению желчных протоков. У пациентов обычно наблюдается положительный результат теста на антимитохондриальные антитела (АМА) и повышенный уровень щелочной фосфатазы. Большинство пациентов с первичным билиарным холангитом это женщины. Симптомы включают упадок сил, боль в суставах и зуд.
Иногда хронический гепатит имеет черты как аутоиммунного гепатита, так и другого иммуноопосредованного хронического заболевания печени (например, первичного билиарного холангита, первичного склерозирующего холангита). Эти состояния называются синдромом перекреста.
Многие препараты, в том числе изониазид, метотрексат, метилдопа, нитрофурантоин, тамоксифен, амиодарон и, реже, ацетаминофен, могут вызывать хронический гепатит. Механизм повреждения варьирует в зависимости от препаратов и может включать иммуноопосредованное повреждение, развитие стеатогепатита, образование цитотоксических промежуточных метаболитов или генетически детерминированные метаболические дефекты.
Намного реже хронический гепатит возникает при дефиците альфа-1-антитрипсина, целиакии, заболевании щитовидной железы, наследственном гемохроматозе или при болезни Вильсона.
Справочные материалы по этиологии
1. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Hepatitis C. Accessed June 21, 2024.
2. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al: A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology 78(6):1966-1986, 2023. doi: 10.1097/HEP.000000000000052
Классификация хронических гепатитов
Хронический гепатит по гистологическим признакам раньше классифицировали, как хронический персистирующий, хронический лобулярный или хронический активный гепатит. Текущая классификация учитывает следующее:
Этиология
Интенсивность гистологического воспаления и некроза (степень);
Гистологическую степень фиброза (стадия)
Воспаление и некроз являются потенциально обратимыми. Фиброз может быть обратимым, если причина заболевания полностью излечена у пациентов, у которых не было цирроза печени.
Симптомы и признаки хронического гепатита
Клинические признаки хронического гепатита сильно варьируются. Около одной трети случаев развиваются после острого гепатита, но коварство заболевания заключается в том, что большинство случаев определяется как de novo.
У многих пациентов заболевание протекает бессимптомно, независимо от этиологии. Тем не менее общее недомогание, анорексия, усталость являются общими симптомами, иногда с субфебрильной температурой и неспецифическим дискомфортом в верхней части живота. Желтуха, как правило, отсутствует.
Зачастую, первыми симптомами являются:
Признаки цирроза (например, спленомегалия, звёздчатые гемангиомы, ладонная эритема)
Осложнения цирроза (например, портальная гипертензия, варикозное кровотечение, асцит, энцефалопатия, рак печени)
У некоторых пациентов с хроническим гепатитом развиваются признаки холестаза (например, желтуха, зуд, обесцвеченный стул, стеаторея).
При аутоиммунном гепатите, особенно у молодых женщин, заболевание может манифестировать повреждением практически любой системы организма, что включает акне, аменорею, артралгию, язвенный колит, фиброз легких, тиреоидит, нефрит и гемолитическую анемию.
Хронический гепатит С иногда ассоциируется с красным плоским лишаем, кожным васкулитом, гломерулонефритом, поздней кожной порфирией, смешанной криоглобулинемией и, возможно, неходжкинской В-клеточной лимфомой. Симптомы криоглобулинемии включают усталость, миалгии, артралгии, нейропатию, гломерулонефрит и сыпь (крапивница, пурпура, лейкоцитокластический васкулит); бессимптомная криоглобулинемия встречается чаще.
Диагностика хронических гепатитов
Результаты печеночных тестов, характерные для гепатита
Вирусные серологические тесты
Возможно измерение уровня аутоантител, иммуноглобулинов, альфа-1 антитрипсина и проведение других исследований
Иногда биопсия
Сывороточный альбумин, количество тромбоцитов и протромбиновое время/международное нормализованное отношение (ПВ/МНО)
(См. также практическое руководство «Обновление рекомендаций по гепатиту С 2023 г.: Рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества инфекционных заболеваний по тестированию, лечению и ведению инфекции, вызванной вирусом гепатита С» и клиническое руководство Целевой группы по профилактическим услугам США «Инфицирование вирусом гепатита С у подростков и взрослых: скрининг».)
Хронический гепатит следует подозревать при наличии у пациента любого из следующих признаков:
Наличие клинических симптомов и признаков, характерных для заболевания
Случайное обнаружение повышенных уровней аминотрансфераз
Ранее диагностированный острый гепатит
Кроме того, для выявления бессимптомных пациентов Целевая группа профилактических служб США (USPSTF) рекомендует проводить тестирование на гепатит С всех взрослых ≥ 18 лет как минимум один раз. (См. окончательный вариант рекомендации: «Инфицирование вирусом гепатита С у подростков и взрослых: скрининг».)
Печеночные тесты
Печеночные тесты необходимы в том случае, если они ранее не проводились. Они включают сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и билирубина.
Повышение уровня аминотрансферазы является наиболее характерным лабораторным отклонением (нормальные значения АЛТ: 29–33 МЕ/л [0,48–0,55 микрокат/л] для мужчин и 19–25 МЕ/л [0,32–0,42 микрокат/л] для женщин [1]). АЛТ обычно выше, чем АСТ. Уровень аминотрансфераз может быть нормальным при хроническом гепатите, если заболевание протекает в латентной форме, особенно при инфекцировании ВГС и при стеатозе печени, связанном с метаболической дисфункцией (СПСМД).
Уровень щелочной фосфатазы обычно нормальный или слегка повышен, изредка ее увеличение значительно, особенно при первичном билиарном холангите.
Билирубин обычно в норме, кроме тяжелых случаев заболевания или далеко зашедших стадий.
Другие лабораторные исследования
Если результаты лабораторных исследований характерны для гепатита, проводятся вирусные серологические анализы для исключения ВГB и ВГC (см. таблицы Серологический анализ на гепатит В [Hepatitis B Serology] и Серологический анализ на гепатит С [Hepatitis C Serology]). Если результаты исследований указывают на вирусную этиологию, требуется дальнейшее обследование.
Последующее обследование включает:
Аутоантитела (антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные антитела, антитела к микросомам печени и почек)
Иммуноглобулины
Насыщение сывороточного трансферрина и ферритина
Обследование щитовидной железы (тиреотропный гормон)
Обследование на целиакию (анализы на антитела к тканевой трансглутаминазе)
Уровень альфа-1 антитрипсина
Церулоплазмин
Дети и подростки проверяются на болезнь Вильсона с помощью определения уровня церулоплазмина.
Диагностика аутоиммунного гепатита обычно основывается на присутствии антинуклеарных антител (ANA), антител к гладкой мускулатуре (ASMA) или антител к микросомам печени и почек 1 типа (anti-LKM1) в титрах 1:80 (у взрослых) или 1:20 (у детей) и обычно на повышении сывороточных иммуноглобулинов. При первичном билиарном холангите чаще всего присутствуют антимитохондриальные антитела. (См. также Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита у взрослых и детей: практические рекомендации и руководства Американской ассоциации по изучению заболеваний печени 2019 г.)
Насыщение сывороточного трансферрина > 45% и повышенный уровень сывороточного ферритина указывают на наследственный гемохроматоз и должны сопровождаться генетическим тестированием на ген гемохроматоза (HFE).
Для оценки функционирования печени и степени тяжести заболевания должны измеряться уровень сывороточного альбумина, количество тромбоцитов и ПВ; при низком уровне сывороточного альбумина, низком числе тромбоцитов или удлиненном протромбиновом времени можно предположить цирроз или даже портальную гипертензию.
Если причина гепатита определена, для оценки степени фиброза печени могут быть проведены неинвазивные исследования (например, ультразвуковая эластография, сывороточные маркеры).
Биопсия
В отличие от острого гепатита, для подтверждения диагноза или этиологии хронического гепатита может потребоваться биопсия.
В легких случаях гистологические признаки могут включать только небольшие некрозы и инфильтрацию воспалительными клетками портальных трактов с нормальной архитектоникой печени, отсутствующим или слабо выраженным фиброзом. Такие случаи редко прогрессируют в клинически значимое заболевание или цирроз печени.
В более тяжелых ситуациях биопсия обычно показывает перипортальный некроз с мононуклеарной инфильтрацией (ступенчатый некроз), что сопровождается отложением фиброзной ткани в перипортальной зоне и пролиферацией желчных протоков. Архитектоника ацинусов может быть нарушена зонами коллабирующих гепатоцитов и фиброза, иногда вместе с признаками текущего гепатита присутствует цирроз.
Для определения степени и стадии заболевания также используется биопсия, хотя в настоящее время часто вместо биопсии печени для определения стадии фиброза часто используются неинвазивные исследования (сывороточные маркеры или эластография). Одним из самых простых маркеров стадии фиброза является индекс FIB4, в расчете которого для оценки риска развития фиброза используются уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и тромбоцитов, а также показатель возраста. К другим методам относятся транзиентная эластография или МР-эластография
Скрининг на осложнения
Если при хроническом гепатите (в частности, гепатите С) имеются симптомы криоглобулинемии, то необходимо измерить уровни ревматоидного фактора и криоглобулинов, высокий ревматоидный фактор и низкий уровень комплемента характерны для криоглобулинемии.
Пациенты с хронической инфекцией ВГВ или циррозом печени, вызванными каким-либо из основных заболеваний печени, должны каждые 6 месяцев проходить скрининг на гепатоцеллюлярную карциному с применением УЗИ и иногда с измерением уровня сывороточного альфа-фетопротеина, хотя целесообразность этой практики, особенно определения уровня альфа-фетопротеина, остается предметом для дискусии (2).
Справочные материалы по диагностике
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 112 (1):18-35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517.
2. Aghoram R, Cai P, Dickinson JA: Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Cochrane Database Syst Rev 2012(9):CD002799, 20212 doi: 10.1002/14651858.CD002799.pub2
Лечение хронических гепатитов
Поддерживающая терапия
Этиотропное лечение (например, кортикостероиды при аутоиммунном гепатите, противовирусные препараты при ВГB и ВГC)
Общие рекомендации по лечению
Цели лечения хронического гепатита включают лечение причины и, при развитии цирроза и портальной гипертензии, лечение осложнений (например, асцита, энцефалопатии).
Лекарства, вызвавшие повреждение печени, должны быть отменены. Ацетаминофен противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями печени или с тяжелым активным заболеванием печени. НПЗП также следует избегать пациентам с тяжелым поражением печени
Следует лечить первичные нарушения. Пациентам с СПСМД или алкогольными заболеваниями печени следует рекомендовать изменение образа жизни.
При декомпенсированном циррозе может быть необходима трансплантация печени.
Хронический гепатит В и С
Существуют специфическое противовирусное лечение при хроническом гепатите В (например, энтекавир и тенофовир в качестве первой линии терапии) и противовирусное лечение при хроническом гепатите С (например, безинтефероновая терапия препаратами прямого действия).
Для людей, контактирующих с пациентом с хроническим гепатитом, вызванным ВГB, профилактика (в том числе иммунопрофилактика) может быть полезна. Не разработано вакцин для контактировавших с инфекцией ВГC.
Следует избегать прием кортикостероидов и иммунодепрессантов при хронических гепатитах В и С, так как эти препараты усиливают репликацию вируса. Если пациенты с хроническим гепатитом В имеют другие заболевания, при которых необходимо проводить кортикостероидную терапию, лечение иммунодепрессантами или цитотоксической химиотерапией, их следует одновременно с этим лечить противовирусными препаратами, чтобы предотвратить обострение или реактивацию гепатита В либо острую печеночную недостаточность вследствие гепатита B. Аналогичная ситуация с гепатитом С, который являеться причиной или был спровоцирован острой печеночной недостаточностью, не была описана.
Стеатогепатит, сопровождаемый метаболической дисфункцией (ССМД)
Лечение МАСГ направлено на:
Снижение веса
Контроль факторов риска и сопутствующих заболеваний
Оно может включать
Рекомендованную потерю веса от 7 до 10% массы тела путем изменения пищевого рациона и физических упражнений
Лечение сопутствующих метаболических факторов риска, таких как гиперлипидемия и инсулинорезистентность
Прекращение приема препаратов, связанных с ССМД (например, амиодарона, тамоксифена, метотрексата, кортикостероидов, таких как преднизон или гидрокортизон, синтетических эстрогенов)
Избежание воздействия токсинов (например, пестицидов)
Резметиром для ССМД и умеренного и тяжелого фиброза
Резметиром, агонист рецептора тиреоидного гормона бета (THR-бета), может использоваться вместе с диетой и физическими упражнениями для лечения взрослых с ССМД и умеренным или выраженным фиброзом печени. Препарат не следует применять у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
Аутоиммунный гепатит
См. также практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита.)
Кортикостероиды с азатиоприном или без него продлевают жизнь. Преднизолон обычно назначается в стартовой дозе от 30 до 60 мг перорально 1 раз в день, затем снижается до максимально низкой дозы, которая поддерживает аминотрансферазы на нормальном или близком к нормальному уровне. Для того, чтобы предотвратить долгосрочную потребность в кортикостероидной терапии, врачи могут перейти на использование азатиоприна от 1 до 1,5 мг/кг перорально 1 раз в день или микофенолата мофетила 1000 мг, 2 раза в день, после завершения ввода кортикостероидов и затем постепенно снижать их дозу. Большинству пациентов требуется долгосрочная поддерживающая терапия с использованием низких доз без применения кортикостероидов.
Наследственный гемохроматоз
Наследственный гемохроматоз лечится с помощью флеботомии.
Прогноз при хроническом гепатите
Прогноз для пациентов с хроническим гепатитом сильно варьируется и часто зависит от причины заболевания и доступности лечения.
Хронический лекарственный гепатит часто полностью регрессирует после отмены препарата, вызвавшего повреждение.
Хронический гепатит В без лечения может разрешиться (редко), быстро прогрессировать или медленно прогрессировать в цирроз в течение десятилетий. Разрешение часто начинается с временного усиления тяжести заболевания и приводит к сероконверсии е-антигена гепатита В (HBeAg) в антитела к е-антигену гепатита В (анти-HBe), с последующей потерей поверхностного антигена гепатита В (HBsAg). Коинфекция ВГД вызывает наиболее тяжелую форму хронической инфекции ВГB; без лечения цирроз печени развивается у 70% пациентов с коинфекцией.
Нелеченный хронический гепатит, вызванный ВГС, у некоторых пациентов вызывает цирроз печени, хотя его развитие может занять десятилетия и носить различный характер, поскольку он часто связан с другими факторами риска хронического заболевания печени у пациента, включая употребление алкоголя и ожирение.
Аутоиммунный гепатит обычно реагирует на терапию, но иногда приводит к прогрессирующему фиброзу и в конечном итоге – циррозу.
Хроническая инфекция ВГB, даже в отсутствие цирроза, увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы. Риск также увеличивается при других заболеваниях печени (например, при инфицировании ВГС, при стеатозе печени, связанном с метаболической дисфункцией [СПСМД]), но обычно при развитии цирроза или выраженного фиброза.
Основные положения
Хроническому гепатиту, как правило, не предшествует острый гепатит. Хронический гепатит часто протекает бессимптомно.
Если результаты исследования печени (например, необъяснимое повышение уровня аминотрансферазы) соответствуют хроническому гепатиту, необходимо провести серологическое исследование на гепатиты В и С.
Если результаты серологического исследования являются отрицательными, необходимо провести исследования на другие формы гепатита (например, исследование на аутоантитела, иммуноглобулины, уровень альфа-1-антитрипсина).
Для подтверждения диагноза и оценки степени тяжести хронического гепатита следует рассмотреть биопсию печени, если с помощью неинвазивных методов тестирования не удалось установить диагноз.
Для оценки степени фиброза печени могут использоваться неинвазивные тесты (например, эластография, сывороточные маркеры).
Стоит рассмотреть энтекавир или тенофовир в качестве первой линии терапии при хроническом гепатите В.
Лечение хронического гепатита С всех генотипов проводят с помощью безинтерфероновой терапии препаратами прямого действия.
Лечение аутоиммунного гепатита проводят кортикостероидами и переводят на поддерживающие лечение азатиоприном или микофенолата мофетилом.
Следует поощрять диету и физические упражнения для снижения веса (по возможности на 10%) у пациентов со стеатозом печени, связанным с метаболической дисфункцией (СПСМД).
Лечение наследственного гемохроматоза проводят с помощью флеботомии.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD): многопрофильная группа экспертов разработала руководства по диагностике и лечению различных заболеваний печени с использованием клинически значимых вопросов, ответы на которые даны в систематических обзорах литературы, а затем даны рекомендации, подкрепленные данными. The panel rated the quality (level) of the evidence and strength of each recommendation. По состоянию на 8 мая 2024 года.
Рекомендации по профилактике инфицирования гепатитом С Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям у подростков и взрослых: скрининг: на этом сайте обобщены рекомендации по скринингу на гепатит С и приведены ссылки на полные рекомендации. It discusses assessment of risk and use of screening tests, including screening intervals. По состоянию на 8 мая 2024 года.
Практические рекомендации AASLD: Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита у взрослых и детей: это руководство 2019 года рассматривает клинически значимые вопросы, используя текущие доказательства, экспертные мнения, систематические обзоры литературы и качество доказательств. Это руководство предоставляет актуализированные данные касательно эпидемиологии, диагностики, лечения и исходов аутоиммунного гепатита у взрослых и детей из руководства 2010 года. Accessed May 8, 2024.
Альфа-фетопротеин и/или ультразвуковое исследование печени для скрининга рака печени у пациентов с хроническим гепатитом B: в этом исследовании оцениваются плюсы и минусы использования альфа-фетопротеина, ультразвукового исследования или обоих методов для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом В. Accessed May 8, 2024.
Практические рекомендации AASLD: Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: в данной статье приводятся скорее рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени (которую теперь называют стеатозом печени, связанным с метаболической дисфункцией [СПСМД]), а не руководства. Guidance, developed by a panel of experts, is intended to help clinicians understand and implement the most recent evidence. It includes guidance for screening, initial evaluation, evaluation for fibrosis, use of biopsy, and specific treatment. По состоянию на 8 мая 2024 года.
