Наследственный гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным накоплением железа (Fe), приводящим к повреждению тканей. Болезнь может проявляться в системных симптомах, заболеваниях печени, кардиомиопатии, диабете, эректильной дисфункции и артропатии. Диагноз ставят на основании повышенных сывороточных уровней ферритина, железа и насыщения трансферрина; подтверждают диагноз путем генетического анализа. Лечится, как правило, при помощи флеботомии.
(См. также Обзор перегрузки железом (Iron Overload)).
Этиология наследственного гемохроматоза
Существуют 4 типа наследственного гемохроматоза – типы с 1 по 4, в зависимости от мутировавшего гена (1).
Тип 1: Мутации гена HFE (регулятор гомеостаза железа человека)
Тип 2A и тип 2B (ювенильный гемохроматоз): мутации в HJV (тип 2A, ко-рецептор гемоювелина BMP) и HAMP (тип 2B, антимикробный пептид гепсидина) гены
Тип 3: Мутации в гене TFR2 (рецептор трансферрина 2)
Тип 4A и тип 4B (ферропортиновая болезнь): мутации в гене SLC40A1 (член 1 семейства 40 переносчиков растворенных веществ) в обоих типах 4A (снижение экспортной функции ферропортина) и 4B (устойчивость ферропортина к гепцидину)
Другие, гораздо более редкие, генетически обусловленные расстройства могут вызвать перегрузку железом печени, хотя в клинической картине, как правило, преобладают симптомы и признаки нарушения функций других органов (напр., анемия при гипотрансферринемии или aтрансферринемии, либо неврологические патологии при ацерулоплазминемии).
Хотя эти типы заметно различаются по возрасту начала заболевания, клинические последствия перегрузки железом одинаковы для всех типов данной патологии (2).
Наследственный гемохроматоз 1-го типа
Тип 1a является классическим наследственным гемохроматозом, также называемым HFE-связанным гемохроматозом, и более 80% случаев вызвано гомозиготной по гену C282Y мутацией. Тип 1а чаще встречается у мужчин. Гемохроматоз типа 1b вызван сложными гетерозиготными мутациями C282Y/H63D и приводит к клинически значимой перегрузке железом только у 0,5–2% пораженных лиц. Гомозиготные мутации H63D или S65C не вызывают клинически значимой перегрузки железом, но могут клинически проявляться повышенным уровнем сывороточного ферритина, сывороточного железа и показателя насыщения трансферрина. Это заболевание аутосомно-рецессивное, с гомозиготной частотой 1:200 и гетерозиготной частотой 1:8 у людей североевропейского происхождения. Мутации C282Y и H63D редки среди лиц африканского происхождения, а также редки среди лиц азиатского происхождения. 83% пациентов с клинически проявлениями гемохроматоза являются гомозиготными. Однако, по неизвестным причинам фенотипическое (клиническое) заболевание наблюдается гораздо реже, чем это предсказывается частотой генов (т.е., многие гомозиготные люди не заявляют об этом расстройстве) (1).
Наследственный гемохроматоз 2-го типа (ювенильный гемохроматоз)
Наследственный гемохроматоз 2-го типа является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, которое вызывается мутациями гена HJV, управляющего транскрипцией белка гемоювелина (тип 2A), или мутациями гена HAMP, который кодирует непосредственно гепсидин, пептидный гормон, вырабатываемый в печени и участвующий в гомеостазе железа (тип 2B). Он часто проявляется у подростков.
Наследственный гемохроматоз типа 3 (гемохроматоз, вызванный мутацией рецептора трансферрина 2 [TFR2])
Мутации рецептора трансферрина-2 (TFR2) –гена, который кодирует белок, по-видимому, контролирующий насыщение трансферрина железом – могут вызывать редкую аутосомно-рецессивную форму гемохроматоза.
Наследственный гемохроматоз 4 типа (болезнь ферропортина)
Наследственный гемохроматоз 4-го типа возникает в основном у людей южно-европейского происхождения. Это является результатом аутосомно-доминантной мутации в гене SLC40A1 и влияет на способность ферропортина, белка-переносчика железа, связываться с гепсидином. При заболевании типа 4A выработка гепсидина нормальная, но функция выведения ферропортина снижена, что приводит к внутриклеточной задержке железа и низкому уровню железа в плазме, нормальному или низкому насыщению трансферрина и повышенному уровню ферритина в сыворотке крови. При заболевании типа 4B наблюдается устойчивость ферропортина к гепсидину, что приводит к перегрузке железом, поскольку ферропортин не реагирует на регулирующее действие гепсидина, вызывая чрезмерный транспорт железа из клеток в плазму. Заболевание типа 4A обычно проявляется у взрослых старше 40 лет и вызывает ограниченное повреждение органов, в то время как заболевание типа 4B может проявиться в любом возрасте и несет более высокий риск повреждения органов.
Дефицит трансферрина (гипотрансферринемия или атрансферринемия) и дефицит церулоплазмина (ацерулоплазминемия)
При дефиците трансферрина абсорбированное железо, не связанное с трансферрином, поступает в систему воротной вены и откладывается в печени. Последующий перенос его в место производства эритроцитов снижен вследствие дефицита трансферрина.
При дефиците церулоплазмина недостаток феррооксидазы вызывает нарушение превращения Fe2+ в Fe3+, которое необходимо для связывания железа с трансферрином. Неполноценное связывание железа с трансферрином нарушает транспорт железа из внутриклеточного пула в плазму крови, вызывая аккумуляцию железа в тканях.
Справочные материалы по этиологии
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
2. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010. doi:10.1053/j.gastro.2010.06.013
Патофизиология наследственных гемохроматозов
Нормальный уровень железа в организме человека составляет 2,5 г у женщин и 3,5 г у мужчин. Поскольку проявление симптомов может быть отсрочено, гемохроматоз часто не может быть диагностирован, пока уровень накопившегося железа не станет чрезмерным (например, > 10 - 20 г) с возрастом, хотя это заболевание является врожденным нарушением. У женщин клинические проявления встречаются редко до наступления менопаузы, поскольку потери железа, связанные с менструацией (а иногда беременностью и родами), организм стремится компенсировать накоплением железа.
Механизмом перегрузки организма железом как при HFE-гемохроматозе, так и при гемохроматозе, не связанном с HFE, является увеличение абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта, что приводит к хроническому накоплению железа в тканях. Гепсидин, синтезируемый в печени пептид, является критическим механизмом контроля за поглощением железа. Выработка гепсидина обычно усиливается при увеличении запасов железа в организме, и, благодаря тормозящему влиянию на ферропортин (который участвует во всасывании железа), в норме гепсидин предотвращает избыточное поглощение и накопление железа. Гемохроматоз с 1 по 4 тип имеют одну и ту же патогенетическую основу (например, недостаток синтеза или активности гепсидина) и ключевые клинические признаки.
В большинстве случаев повреждение тканей возникает вследствие воздействия свободных гидроксильных радикалов, образующихся, когда отложение железа в тканях катализирует их структуру. Другие механизмы могут повлиять на отдельные органы (например, гиперпигментация кожи может быть результатом увеличения уровня меланина, так же как и накоплением железа). В печени, железо-ассоциированное перекисное окисление липидов индуцирует апоптоз гепатоцитов, который стимулирует активацию клеток Купфера и высвобождение провоспалительных цитокинов. Эти цитокины активируют звездчатые клетки печени для производства коллагена, что приводит к патологическому увеличению фиброза в печени и риску развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Симптомы и признаки наследственного гемохроматоза
Клинические последствия перегрузки железом, как правило, схожи, независимо от этиологии и патофизиологии перегрузки.
Исторически, у экспертов сложилось мнение, что симптомы не развиваются, пока не произошло значительное повреждение органа. Тем не менее повреждение органов происходит медленно и его трудно уловить; часто рано возникают и усталость, и неспецифические системные симптомы и признаки. Например, нарушение функции печени может неожиданно проявиться усталостью, абдоминальной болью в правом верхнем квадранте и гепатомегалией. Отклонения лабораторных показателей, указывающих на гепатит и перегрузку железом, обычно опережают симптомы.
При наследственном гемохроматозе 1-го типа (HFE) симптомы связаны с функционированием тех органов, где находятся наибольшие отложения железа (см. таблицу Частые проявления наследственного гемохроматоза [Common Manifestations of Hereditary Hemochromatosis]). У мужчин начальными симптомами могут быть гипогонадизм и эректильная дисфункция, вызванная накоплением железа в гонадах. Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет — еще одно распространенное первоначальное проявление ("бронзовый диабет"). У некоторых больных возникает гипотиреоз.
Заболевание печени является наиболее распространенным осложнением и может прогрессировать до цирроза, у 20–30% пациентов с циррозом развилась гепатоцеллюлярная карцинома. Заболевание печени является наиболее распространенной причиной смерти. Повышение уровня печеночных ферментов является одним из наиболее распространенных лабораторных нарушений у пациентов с гемохроматозом 1 типа.
Кардиомиопатия с сердечной недостаточностью является 2-ой по распространенности причиной. Часто встречаются гиперпигментация ("бронзовый диабет") и поздняя кожная порфирия, а также симптоматическая артропатия, особенно в кистях, вызывая рентгенологические изменения, аналогичные признакам остеоартрита и болезни отложения пирофосфата кальция (с хондрокальцинозом). Второй и третий пястно-фаланговые суставы поражаются чаще всего.
При гемахроматозе 2-го типа симптомы и признаки включают в себя прогрессирующую гепатомегалию и гипогонадотропный гипогонадизм. Клинические проявления при типе 2A (генная мутация HJV) и типе 2B (генная мутация HAMP) сходны.
При 3 типе заболевания симптомы и признаки сходны с теми, что проявляются при наследственном (HFE)-гемохроматозе 1-го типа.
Clinical Photography/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Заболевание типа 4A проявляется в 1-ой декаде жизни повышением уровня ферритина в сыворотке крови при низком или нормальном уровне насыщения трансферрина железом; прогрессирующий рост насыщения трансферрина наблюдается в 2-й и 3-й декадах жизни. Клинические проявления мягче, чем при заболевании 1-го типа, и включают умеренное поражение печени и, парадоксально, легкую анемию. Заболевание типа 4B может проявиться в любом возрасте и несет более высокий риск повреждения органов по сравнению с типом 4A.
Общие проявления наследственных гемохроматозов
Проявление | Распространенность (приблизительная) |
|---|---|
Системные проявления (например, слабость, вялость) | 75% |
Аномальные результаты печеночных тестов | 75% |
Гиперпигментация кожи | 70% |
50% | |
Артропатия | 45% |
45% (мужчин) | |
15% |
Диагностика наследственных гемохроматозов
Сывороточный уровень ферритина, концентрация ионов железа натощак и насыщение трансферрина
Генетические тесты
Иногда биопсия печени
Симптомы и признаки могут быть неспецифическими, трудно уловимыми и проявляться постепенно, так что нужно насторожиться. Наследственный гемохроматоз следует заподозрить, когда типичные проявления заболеваний, в частности комбинации таких проявлений, остаются необъяснимыми после рутинного обследования. Информация о случаях гемохроматоза, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы в семье является более специфичным признаком. Все пациенты с хроническим заболеванием печени должны быть обследованы на предмет перегрузки железом.
Измерение уровня ферритина в сыворотке является самым простым и самым точным первичным исследованием. Повышенные уровни (> 200 нг/мл [> 200 мкг/л] у женщин или > 250 нг/мл [> 250 мкг/л] у мужчин) обычно присутствуют при наследственном гемохроматозе, но могут возникать из-за других нарушений, таких как воспалительные заболевания печени (например, хронический вирусный гепатит, стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией, алкогольная болезнь печени), рак, некоторые системные воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрослых, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром активации макрофагов), тяжелая инфекция COVID-19 или ожирение. Последующие анализы проводятся, если уровень ферритина выходит за границы нормы; исследования включают оценку уровня сывороточного железа натощак (обычно > 300 мг/дл [> 53,7 мкмоль/л]) и железосвязывающей способности (уровень насыщения трансферрина; обычно > 50%). Насыщение трансферрина < 45% имеет отрицательную прогностическую ценность в 97% случаев перегрузки железом.
Хотя большинство типов наследственного гемохроматоза приводят к высоким уровням насыщения трансферрина, заболевание типа 4A характеризуется нормальными или низкими уровнями насыщения трансферрина. При заболевании типа 4A наблюдается нормальная выработка гепсидина, но снижена функция выведения ферропортина, что приводит к внутриклеточной задержке железа и, следовательно, к низкому уровню железа в плазме.
При заболевании 2-го типа уровень ферритина > 1000 нг/мл (> 1000 мкг/л), а насыщение трансферрина железом составляет > 90%.
При типах 3 и 4 уровни ферритина повышены, обычно > 300 нг/мл для мужчин и > 200 нг/мл для женщин.
При дефиците трансферрина или церулоплазмина, уровни сывороточного трансферрина (т.е., железосвязывающая способность) и церулоплазмина являются очень низкими или не определяются.
Генетический анализ проводится для выявления наследственного гемохроматоза, вызванного мутациями гена HFE. Около 70% пациентов с C282Y гомозиготной мутацией HFE гена, имеют повышенный уровень ферритина, но только у около 10% этих пациентов присутствуют признаки дисфункции органов. У пациентов с гетерозиготными мутациями HFE гена (т.е., C282Y/H63D), перегрузка железом еще реже имеет клинические проявления. В менее распространенных случаях, когда результаты анализов крови на уровни ферритина и железа указывают на перегрузку организма железом, а генетическое тестирование на мутации гена HFE является отрицательным, предполагают наличие гемохроматоза 2-4 типа, особенно у молодых пациентов (см. таблицу Диагностика наследственных гемохроматозов). Подтверждение этих диагнозов генетическим тестированием обычно недоступно.
Когда диагноз подтвержден, необходимо обследовать печень на наличие фиброза и цирроза. До 80% пациентов с циррозом и гомозиготной мутацией C282Y будут иметь ферритин > 1000 нг/мл (> 1000 мкг/л), повышенное значение АСТ (аспартатаминотрансферазы) и АЛТ (аланинаминотрансферазы), и количество тромбоцитов < 200 × 103/мкл (< 200 × 109/л). Поскольку наличие цирроза влияет на прогноз, то при уровне ферритина > 1000 нг/мл обычно делается биопсия печени и измеряется содержание железа в ткани (если это возможно). Биопсию печени также рекомендуется проводить пациентам с серологически подтвержденной перегрузкой железом, но отрицательными результатами генетического исследования. МРТ с бесконтрастной МР эластографией (МРЭ) являются очень точнымы, альтернативными, неинвазивными методами для оценки содержания железа в печени и степени фиброза печени (1).
Для ближайших родственников людей с наследственным гемохроматозом необходимо проведение скрининг-теста на уровень ферритина в сыворотке крови, а также анализа на мутации C282Y и H63D в гене HFE.
Диагностика наследственных гемохроматозов
Заболевание | Генетический дефект | Уровень ферритина (нг/мл [мкг/л]) | Насыщения трансферрина (%) | Клинические симптомы |
|---|---|---|---|---|
Наследственный гемохроматоз типа 1 | HFE | Повышены | Повышены | Начало в зрелом возрасте, поражение печени и артрит |
Наследственный гемохроматоз типа 2 | HJV или HAMP | Повышены | Повышены | Раннее начало (< 30 лет), сердечные и эндокринные нарушения |
Наследственный гемохроматоз типа 3 | TRF | Повышены | Повышеный | Очень редко, аналогично типу 1, но с более ранним началом |
Наследственный гемохроматоз типа 4 | SLC40A1 | Повышеный | Низкий/нормальный | Начало в зрелом возрасте, повышенное содержание железа в селезенке |
Data from Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2022;139(20):3018-3029. doi:10.1182/blood.2021011338 | ||||
Справочные материалы по диагностике
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Лечение наследственных гемохроматозов
Флеботомия
Лечение показано пациентам с клиническими проявлениями, повышенным уровнем ферритина в сыворотке (особенно уровни > 1000 нг/мл [> 1000 мкг/л]) или повышенным насыщением трансферрина > 45% (1). Пациентам, у которых симптомы заболевания отсутствуют, требуются периодические (например, ежегодно) клинические осмотры и измерение уровня сывороточного железа, сывороточного ферритина, насыщения трансферрина и уровня печеночных ферментов.
Флеботомия является самым простым и наиболее эффективным методом лечения удаления избытка железа. Она задерживает развитие фиброза в цирроз, иногда даже обращает вспять циррозные изменения и продлевает жизнь, но не предотвращает гепатоцеллюлярную карциному. Раз в одну или две недели отбирается около 500 мл крови (около 250 мг железа), пока уровень сывороточного ферритина не станет от 50 до 100 нг/мл (50–100 мкг/л). Флеботомия (еженедельно либо раз в две недели) может потребоваться на протяжении многих месяцев (например, если удаляется 250 мг железа в неделю, то для удаления 10 г железа понадобится 40 недель). Для поддержания ферритина на уровне 50–100 нг/мл при нормальном уровне железа можно проводить периодическую флеботомию.
Сахарный диабет, кардиомиопатия, эректильная дисфункция и другие вторичные проявления лечатся, как это показано. Пациентов с перегрузкой железа, которая сопровождается прогрессирующим фиброзом или циррозом печени, каждые 6 месяцев необходимо обследовать на гепатоцеллюлярную карциному с использованием УЗИ печени и сывороточных биомаркеров, таких как альфа-фетопротеин.
Пациенты должны придерживаться сбалансированной диеты, совсем не требуется ограничивать потребление железосодержащих продуктов (например, красного мяса, печени). Алкоголь следует употреблять только в умеренных количествах, так как это может увеличить всасывание железа и, в большинстве случаев, увеличивает риск развития цирроза. Следует избегать пищевых добавок, содержащих витамин С, поскольку они увеличивают абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке.
При гемохроматозе 4-го типа интенсивные флеботомии переносятся плохо, необходим регулярный мониторинг уровня гемоглобина и насыщения трансферрина железом.
Лечение дефицита трансферрина и церулоплазмина проводят путем экспериментального подбора методов и средств (например, железохелатирующие препараты могут переноситься лучше, чем флеботомия, потому что пациенты с этими дефицитами обычно страдают анемией).
Справочные материалы по лечению
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Основные положения
В настоящее время выделяют 4 типа наследственных гемохроматозов, механизмы возникновения которых связаны с мутациями, снижающими способность организма подавлять всасывание железа, когда его запасы в организме становятся избыточными.
Последствия перегрузки железом сходны при всех типах и включают в себя болезни печени (ведущиие к циррозу), пигментацию кожи, диабет, артропатию, гипогонадизм, а иногда и сердечную недостаточность.
Диагностика проводится по результатам измерения уровня ферритина в сыворотке крови; при увеличенных показателях диагноз подтверждают выявлением повышенных уровней железа и насыщения трансферрина и генетическим тестированием.
Как только диагноз установлен, степень фиброза печени должна быть оценена с помощью биопсии печени или неинвазивных методов визуализации, таких как МРТ с МР-эластографией, чтобы определиться с прогнозом.
В лечении используют флеботомию и ограничение употребления алкоголя.
Рассмотрите возможность генетического тестирования и скрининга родственников первой степени родства.
