Цирроз печени

Портальная гипертензия – это наиболее частое серьезное осложнение цирроза, и в свою очередь, она может вызывать осложнения, включая:

• Желудочно-кишечное кровотечение из пищевода, желудка или варикозных вен прямой кишки, а также портальную гипертензивную гастропатию

• Тромбоцитопению

• Асцит

• Острое повреждение почек (печеночно-почечный синдром)

• Легочную гипертензию (портолегочную гипертензию)

• Гепатопульмональный синдром (внутрилегочный шунт)

Асцитическая жидкость может инфицироваться (спонтанный бактериальный перитонит) Порто-пульмональная гипертензия может сопровождаться симптомами сердечной недостаточности. Осложнения портальной гипертензии, как правило, вызывают значительную заболеваемость и смертность.

Цирроз может вызывать другие кардиоваскулярные осложнения. Вазодилатация, внутрилегочное шунтирование справа-налево и несоответствие вентиляции/перфузии могут вызывать гипоксию (гепатопульмонарный синдром).

Прогрессирующее нарушение печеночной архитектоники наносит ущерб функции, приводя к почечной недостаточности, которая является коагулопатией, острым нарушением почек (гепаторенальный синдром), печеночной энцефалопатией. Печеночная энцефалопатия характеризуется астериксисом, спутанностью сознания или печеночной комой и возникает в результате неспособности печени метаболизировать токсины из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Повышенный уровень аммиака в сыворотке может помочь диагностировать печеночную энцефалопатию, однако этот уровень плохо коррелирует с тяжестью печеночной энцефалопатии.

Гепатоциты секретируют меньше желчи, что вносит свой вклад в развитие холестаза и желтухи. Меньшее количество желчи в кишечнике приводит к мальабсорбции жиров, поступающих с пищей (триглицеридов) и дефициту жирорастворимых витаминов. Нарушение всасывания витамина D может способствовать развитию остеопороза. Часто встречаются недоедание и саркопения. Они могут возникать в результате анорексии, которая сопровождается уменьшением потребления пищи или у пациентов с алкогольной болезнью печени, или из-за мальабсорбции вызванной недостаточностью поджелудочной железы.

Часто встречаются нарушения со стороны крови. Анемия обычно является результатом гиперспленизма, хроническиго кровотечения в ЖКТ, дефицита фолатов (в частности, при алкоголизме) и гемолиза.

Цирроз приводит к снижению выработки протромботических и антитромботических факторов. Гиперспленизм и измененное выражение тромбопоэтина приводят к дефициту тромбоцитопении. Тромбоцитопения и снижение факторов свертывания крови могут привести к непредвиденному свертыванию, увеличивая риск кровотечения и тромбоэмболии (даже при повышенном международном нормализованном отношении [МНО]). Лейкопения также является распространенной; она опосредована гиперспленизмом, измененным эритропоэтином и гранулоцитарными колониестимулирующими факторами.

Цирроз любой этиологии часто осложняет гепатоцеллюлярная карцинома (что делает клиническое наблюдение оправданным). Частота развития гепатоцеллюлярной карциномы при циррозе печени определенной этиологии приведена ниже (1):

• Хронический гепатит В: 3–8% в год

• Хронический гепатит С: 3–5% в год

• Первичный билиарный холангит: 3–5% в год

• Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: от 0,3 до 2,6% в год

• Циррозы другой этиологии, например, вследствие гемохроматоза, алкогольной болезни печени, дефицита альфа-1-антитрипсина, болезни Вильсона: вероятно, более 1,5% в год

Цирроз характеризуется наличием узлов регенерации и мостовидным фиброзом. Неполностью сформированные печеночные узлы, узлы без признаков фиброза (нодулярная регенераторная гиперплазия) и врожденный печеночный фиброз (т.е., распространенный фиброз без узлов регенерации) нельзя отнести к истинному циррозу.

Цирроз может быть микронодулярным или макронодулярным. Микронодулярный цирроз характеризуется образованием мелких узлов (<3 мм в диаметре) и толстыми регулярными септами соединительной ткани. В типичных случаях дольковое строение при узлах отсутствует, терминальные (центральные) печеночные венулы и портальные триады разрушены. Со временем часто развивается макронодулярный цирроз. Узлы варьируют в размере (3–5 мм в диаметре) и имеют относительно нормальную дольковую организацию портальных триад и терминальных печеночных венул. Широкие фиброзные септы различной толщины окружают большие узлы. Коллапс нормальной печеночной архитектоники можно предположить по концентрации портальных триад внутри фиброзных рубцов. Смешанный цирроз (неполный септальный цирроз) совмещает элементы микронодулярного и макронодулярного. Дифференциация между этими морфологическими типами цирроза имеет ограниченную клиническую ценность.

1. 1. Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R: Global epidemiology of NAFLD-related HCC: Trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(4):223-238, 2021. doi: 10.1038/s41575-020-00381-6

Цирроз подозревают у пациентов с признаками любых его осложнений (см. таблицу Наиболее частые симптомы и признаки осложнений цирроза печени), в частности портальной гипертензии или асцита. Ранние стадии цирроза должны рассматриваться у пациентов с неспецифическими симптомами или характерными лабораторными изменениями, выявленными случайно во время лабораторного обследования, в частности у пациентов, которые могут иметь нарушения или принимать препараты, способные вызвать фиброз.

Обследование проводится для выявления цирроза и любых осложнений, а также для выявления причины его развития.

Диагностическое исследование начинается с выполнения функциональных проб печени, коагуляционных тестов, ОАК и серологических тестов на хронические вирусные гепатиты (см. таблицы Серологическая диагностика гепатита B и Серологическая диагностика гепатита С). Только одни лабораторные данные могут усилить предположение о циррозе, но не могут подтвердить или отвергнуть диагноз.

Результаты анализов могут быть в норме или могут указывать на неспецифические аномалии. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) часто умеренно повышены, но могут быть в норме. Щелочная фосфатаза и гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ) обычно в пределах нормы; если они повышаются, то это свидетельствует о холестазе. Билирубин обычно в норме, но повышается при прогрессировании цирроза, в частности при первичном билиарном холангите. Снижение сывороточного альбумина и удлинение протромбинового времени (ПВ) напрямую отражают нарушение синтетической функции печени – обычно это наблюдается в финальной стадии болезни. Уровень альбумина также может быть снижен из-за плохого питания.

Анемия является общей и обычно нормоцитарной с высоким показателем гетерогенности эритроцитов. Анемия часто бывает многофакторной; способствующими факторами могут быть хронические кровотечения из желудочно-кишечного тракта (обычно вызывающие микроцитарную анемию), дефицит фолатов (вызывающий макроцитарную анемию, особенно при хроническом чрезмерном употреблении алкоголя), гемолиз и гиперспленизм. Клинический анализ крови позволяет также обнаружить лейкопению, тромбоцитопению или панцитопению.

Визуальные методы исследования не являются высокочувствительными или специфичными в диагностике цирроза как такового, но они часто позволяют обнаружить его осложнения. Неинвазивные визуализирующие исследования (например, транзиентная эластография, акустическая лучевая импульсная визуализация, двухмерная эластография сдвиговой волной и магнитно-резонансная эластография) информативны для выявления раннего цирроза, когда результаты традиционных методов визуализации сомнительны, а портальная гипертензия не очевидна.

При прогрессирующей стадии цирроза ультразвуковое исследование показывает небольшую, узловатую печень. На УЗИ также видны признаки портальной гипертензии и асцита.

КТ и МРТ с контрастированием и без него позволяют выявить узловую текстуру, варикозное расширение вен, тромбоз воротной/селезеночной вены и выявить поражение печени, при подозрении о гепатоцеллюлярной карциноме. Радионуклидное сканирование печени с использованием коллоидной серы, меченной технецием-99m, позволяет продемонстрировать нерегулярный захват печенью радиоактивного препарата при увеличенном его захвате селезенкой и костным мозгом, но оно имеет ограниченное применение в современной практике.

Определение специфической причины цирроза требует ключевой клинической информации из анамнеза и обследования, так же как и из селективных тестов.

Алкоголь является вероятной причиной у пациентов с документально подтвержденным алкоголизмом в анамнезе и лабораторными показателями АСТ выше, чем АЛТ (особенно соотношение АСТ/АЛТ > 2), повышенным уровнем гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и макроцитарной анемией, вызванной дефицитом В12 и фолиевой кислоты. Наличие острого алкогольного гепатита позволяют предположить лихорадка, болезненная гепатомегалия и желтуха.

Обнаружение сывороточных антител к гепатиту С (анти-ВГC) и РНК-ВГС указывает на гепатит С. Обнаружение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и корового антитела к вирусу гепатита В (анти-HBcAb) подтверждает хронический гепатит В. Хронический гепатит В с очень низкой вирусной нагрузкой HBV может встречаться при ко-инфекции HBV/HDV. Большинство врачей также регулярно проводят исследования на следующие заболевания:

• Аутоиммунный гепатит: предполагается при высоком титре антинуклеарных антител (низкий титр неспецифичен и не всегда требует дальнейшей оценки) и подтверждается гипергаммаглобулинемией (IgG), а также присутствием других аутоантител (например, антител к гладкой мускулатуре или антител к микросомам печени и почек 1 типа)

• Гемохроматоз: предполагается при повышении уровня сывороточного железа и насыщения трансферрина и подтверждается генетическим скринингом на гомеостатический регулятор железа (HFE)

• Дефицит альфа-1-антитрипсина: предполагается при низком уровне альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови и подтверждается генотипированием/фенотипированием

Если эти причины не подтверждаются, необходимо выявить другие причины:

• Наличие антимитохондриальных антител (в 95%) и повышенный уровень IgM позволяют предположить первичный билиарный холангит (ПБХ), который должен быть подтвержден биопсией.

• Стриктуры и дилатация внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, определяемых магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ), позволяют предположить наличие первичного склерозирующего холангита;

• Снижение в сыворотке крови церулоплазмина и характерные результаты содержания меди могут предполагать болезнь Вильсона;

• Наличие в анамнезе ожирения и сахарного диабета позволяют заподозрить метаболически ассоциированную жировую болезнь печени (МАЖБП), а также диагноз, который ставится путем исключения, если он не подтвержден биопсией печени.

Клинический калькулятор

Диагностические критерии аутоиммунного гепатита

Биопсия печени является инвазивной процедурой и может сопровождаться ошибками при взятии проб, но она остается золотым стандартом диагностики цирроза. Биопсия печени необходима в следующих ситуациях:

• Если клинические критерии и неинвазивное тестирование не позволяют установить диагноз цирроза печени или его этиологию (например, если клинически подозревается хорошо компенсированный цирроз, а данные визуализации неубедительны)

• Для подтверждения определенных причин цирроза (например, амилоидоза, ПБЦ или ПСХ мелких протоков)

• Для оценки тяжести и/или активности некоторых причин цирроза (например, аутоиммунного гепатита) с целью определения интенсивности лечения.

• Для подтверждения цирроза печени при некоторых заболеваниях, при которых неинвазивная визуализация для оценки фиброза не была официально утверждена (например, при беременности, застойной гепатопатии и редких заболеваниях печени)

В очевидных случаях цирроза с выраженной коагулопатией, портальной гипертензией, асцитом и печеночной недостаточностью биопсия не требуется, если только ее результаты могут повлиять на ведение пациента. У больных с асцитом, коагулопатией и тромбоцитопенией самым безопасным является метод трансюгулярной биопсии. При использовании этого метода можно измерить давление, и таким образом можно измерить градиент транссинусоидального давления.

Все пациенты с циррозом печени, независимо от причины, должны регулярно проходить обследование на гепатоцеллюлярную карциному. Каждые 6 месяцев рекомендуется УЗИ брюшной полости, с измерением уровней сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) или без него. При обнаружении патологий, подозрительных на ГЦК, следует провести МРТ с контрастным усилением или трехфазную КТ брюшной полости (преконтрастную, артериальную и венозную фазы). Определенные особенности контрастной визуализации (5 критериев Liver Imaging Reporting and Data System [LI-RADS], включая раннее усиление в артериальную фазу, вымывание в портальную фазу, контрастируемая «псевдокапсула») могут подтвердить наличие ГЦК, при этом избавляя пациента от проведения биопсии. Ультрасонография кажется многообещающей в качестве альтернативы КТ или МРТ, но все еще находится в стадии изучения.

В соответствии с рекомендациями консенсуса Baveno VII у пациентов с компенсированным циррозом необходимо проверять наличие клинически значимой портальной гипертензии (определяемой как градиент печеночного венозного давления ≥ 10 мм рт. ст.) (1). Предложенные диагностические критерии с использованием неинвазивных методов для диагностики клинически значимой портальной гипертензии включают следующее (2):

• Плотность печени (ПП) по данным транзиторной эластографии (ТЭ) ≥ 25 кПа

• ПП на ТЭ 20–25 кПа и количестве тромбоцитов < 150 к/мл

• ПП на ТЭ 15–20 кПа и количестве тромбоцитов < 110 к/мл

У пациентов с компенсированным циррозом печени и клинически значимой портальной гипертензией рекомендовано лечение неселективными бета-блокаторами (предпочтительно карведилолом) для предотвращения декомпенсации. (См. Лечение цирроза.) У пациентов на неселективных бета-блокаторах с компенсированным циррозом при скрининге гастроэзофагеального варикоза гастроскопия не требуется. Тем не менее, если пациент не является кандидатом на применение неселективного бета-блокатора, каждые 2–3 года необходимо для мониторинга гастроэзофагеального варикоза проводить гастрокопию, а также эндоскопическое бандажирование по мере необходимости.

1. 1. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76(4):959-974, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Erratum in: J Hepatol. 2022 Apr 14

2. 2. Podrug K, Trkulja V, Zelenika M, et al: Validation of the new diagnostic criteria for clinically significant portal hypertension by platelets and elastography. Dig Dis Sci 67(7):3327-3332, 2022. doi: 10.1007/s10620-021-07277-8

1. 1. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76(4):959-974, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Epub 2021 Dec 30. Erratum in: J Hepatol. 2022 Apr 14.

Шкала Чайлд–Туркотт–Пью использует клиническую и лабораторную информацию для уточнения тяжести заболевания, хирургического риска и прогноза в целом (см. таблицы Шкала Чайлд-Туркотт-Пью и Интерпретация шкалы Чайлд-Туркотт-Пью). Тем не менее, система подсчета шкалы Чайлд-Туркотт-Пью имеет ограничения; например, оценка тяжести асцита и энцефалопатии являются субъективными, таким образом, уменьшается согласованность заключений различных исследований.

Клинический калькулятор

Шкала Чайлд-Пью для классификации тяжести заболевания печени

В отличие от классификации Чайлд-Туркот-Пью, бальная шкала для терминальной стадии заболевания печени (MELD) оценивает тяжесть конечной стадии заболевания, независимо от причины, основываясь исключительно на объективных результатах лабораторных исследований: сывороточного креатинина, сывороточного билирубина и международного нормализованного отношения (МНО). Шкала MELD используется для определения очередности проведения трансплантации печени среди кандидатов, поскольку с ее помощью можно сортировать кандидатов по риску смертности (см. таблицу Шкала MELD и смертность).

Вариации шкалы MELD иногда используются для других целей (например, для оценки риска 90-дневной смертности у пациентов с алкогольным гепатитом, для прогноза риска послеоперационной смертности у пациентов с циррозом печени). Вариант оценки по шкале MELD, включающей измерение уровня натрия в сыворотке крови (MELD-Na), более точно предсказывает смертность у пациентов с циррозом, чем оценка по обычной шкале MELD, и использовалась Объединенной сетью обмена органами (UNOS)/Сетью по закупки и трансплантации органов (OPTN) до июля 2023 года для определения приоритетности пациентов в листе ожидания на трансплантацию печени. В другом варианте шкалы MELD (MELD 3.0) включили уровень сывороточного альбумина/пол и обновили коэффициенты существующих переменных, ввели условия взаимодействия и снизили максимальный уровень креатинина до 3,0 мг/дл (1). В июле 2023 года UNOS/OPTN перешли для определения приоритетности кандидатов на трансплантацию печени в возрасте 12 лет и старше на использование шкалы MELD 3,0.

В 2019 году Объединенная сеть обмена органами (UNOS) имплементировала обновленный документ политики обработки исключений MELD (например, ГЦК, гепатопульмональный синдром). В соответствии с новой политикой пациентам присваивается фиксированный балл MELD 3.0, основанный на медиане MELD при трансплантации (MMaT) в их регионе (радиус которого составляет 250 морских миль), независимо от времени ожидания.

Для пациентов < 12 лет рассчитывается индекс в соответствии с детской шкалой терминальной стадии заболевания печени (PELD). Чем выше показатели PELD, тем выше риск. В июле 2023 года UNOS/OPTN утвердили новый вариант шкалы PELD (PELD Cr), который включает креатинин, обновленные коэффициенты для существующих переменных и преобразования возраста и задержки роста в качестве непрерывных переменных.

1. 1. Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al: MELD 3.0: The model for end-stage liver disease updated for the modern era. Gastroenterology161(6):1887-1895.e4, 2021. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.050