Легочная гипертензия – это повышение давления в малом круге кровообращения. В большинстве случаев она является вторичной, в некоторых случаях – идиопатической. Легочные сосуды могут сужаться, сокращаться, исчезать и/или закупориваться. Тяжелая легочная гипертензия приводит к перегрузке правого желудочка и правожелудочковой недостаточности. Симптомы легочной гипертензии включают усталость, одышку при физической нагрузке, иногда – дискомфорт в груди и синкопальные состояния. Диагноз устанавливают путем регистрации повышенного давления в легочной артерии (оцениваемого с применением эхокардиографии и подтверждаемого катетеризацией правых отделов сердца). Лечение проводится с помощью легочных вазодилататоров и диуретиков. В некоторых тяжелых случаях трансплантация легких рассматривается как вариант. Если причина заболевания, которая поддается лечению, не выявлена, прогноз неблагоприятный.
Существует 3 различных гемодинамических профиля легочной гипертензии (см. также таблицу Гемодинамические профили легочной гипертензии):
Прекапиллярная легочная гипертензия
Посткапиллярная легочная гипертензия
Комбинированная пре- и посткапиллярная легочная гипертензия
Гемодинамические профили легочной гипертензии
Тип | Среднее давление в легочной артерии в состоянии покоя | Давление заклинивания легочной артерии* | Легочное сосудистое сопротивление † |
|---|---|---|---|
Прекапиллярная легочная гипертензия (например, хронические заболевания легких, венозная тромбоэмболия) | > 20 мм рт. ст. | В норме (≤ 15 мм рт. ст.) | Повышенный (≥ 2 единиц Вуда) |
Посткапиллярная легочная гипертензия (например, болезнь левых отделов сердца) | > 20 мм рт. ст. | Повышенный (> 15 мм рт. ст.) | Нормальный (< 2 единиц Вуда) |
Комбинированная предкапиллярная и посткапиллярная легочная гипертензия (например, хроническое прекапиллярное ремоделирование сосудов, возникающее у пациентов с посткапиллярной легочной гипертензией, вызванной сердечными заболеваниями) | 20 mmHg | Повышенный (> 15 мм рт. ст.) | Повышенный (≥ 2 единиц Вуда) |
* Также называется давлением окклюзии легочной артерии. | |||
† Измеряется с помощью катетеризации правых отделов сердца. Единица измерения Вуда, также называемая гибридной единицей сопротивления, обозначается как мм рт. ст. × мин/л. | |||
Data from Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023;61(1):2200879. Published 2023 Jan 6. doi:10.1183/13993003.00879-2022 | |||
Этиология легочной гипертензии
Причиной легочной гипертензии могут стать различные заболевания и лекарственные препараты. К наиболее распространенным причинами легочной гипертензии относятся:
Левожелудочковая недостаточность, в тч диастолическая дисфункция
Паренхиматозные заболевания легких, сопровождающиеся гипоксией
Несколько других причин легочной гипертензии включают апноэ сна, системные ревматические заболевания и рецидивирующую легочную эмболию.
Классификация легочной гипертензии в настоящее время насчитывает 5 групп (см. таблицу Классификация легочной гипертензии) на основе ряда патологических, физиологических и клинических факторов. В первой группе (легочная артериальная гипертензия [ЛАГ]) в первую очередь поражаются небольшие легочные артериолы.
Небольшое число случаев легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) происходит спорадически, независимо от какого-либо диагностированного нарушения; в таких случаях заболевание называют идиопатической легочной артериальной гипертензией.
Были выявлены наследственные формы ЛАГ (аутосомно-доминантная с неполной пенетрантностью); были обнаружены мутации следующих генов:
Рецептор типа 1 активин-подобной киназы (ALK-1)
Костный морфогенетический белковый рецептор типа 2 (BMPR2)
Кавеолин 1 (CAV1)
Эндоглин (ENG)
Фактор дифференциации роста 2 (GDF2)
K-член 3 подсемейства калиевых каналов (KCNK3)
Матери против декапентаплегического гомолога 9 (SMAD9)
Т-бокс фактор транскрипции 4 (TBX4)
Мутации в BMPR2 (ген, кодирующий костный морфогенетический белковый рецептор типа 2) являются причиной 75% случаев наследственной легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (1). Другие мутации встречаются гораздо реже, происходя примерно в 1% случаев.
Примерно в 20% случаев наследственной ЛАГ причинные мутации не идентифицированы.
Мутация в гене альфа-киназы 4 эукариотического фактора инициации трансляции 2 (EIF2AK4) связана с легочной веноокклюзионной болезнью, формой ЛАГ группы 1 (см. таблицу Классификация легочной гипертензии) (2, 3).
Некоторые лекарственные препараты и токсины, являются факторами риска развития ЛАГ. Препаратами, которые определенно связаны с ЛАГ, являются фенфлурамин, дексфенфлурамин (регистрация в США отозвана), аминорекс (регистрация в США отозвана), токсичное рапсовое масло, бенфлуорекс (недоступен в США), амфетамины, метамфетамины и дазатиниб. Точно так же и другие ингибиторы протеинкиназы были связаны с лекарственной легочной гипертензией (4). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при приеме их во время беременности, увеличивают риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных. Другие лекарственные препараты и вещества, которые, вероятно или возможно, связаны с ЛАГ, включают амфетаминоподобные препараты, кокаин, фенилпропаноламин (регистрация в США отозвана), зверобой, интерферон-альфа, интерферон-бета, алкилирующие агенты, босутиниб (возможно, связанный только с ЛАГ), противовирусные агенты прямого действия против вируса гепатита С, лефлуномид, индирубин (используется в некоторых препаратах традиционной китайской медицины) и триптофан (5).
Пациенты с наследственной гемолитической анемией, такой как серповидно-клеточная анемия, относятся к группе высокого риска развития легочной гипертензии (10% случаев на основе критериев катетеризации правых отделов сердца) (6, 7). Механизм связан с внутрисосудистым гемолизом и высвобождением внеклеточного гемоглобина в плазму крови, что препятствует закупорке сосудов окисью азота, генерирует активные формы кислорода и активирует систему гемостаза. Другие факторы риска развития легочной гипертензии при серповидно-клеточной анемии включают перенасыщение железом, дисфункцию печени, тромботические нарушения и хроническую болезнь почек.
Классификация легочной гипертензии
Группа | Тип | Заболевания |
|---|---|---|
1 | Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) | Заболевания, ассоциированные с ЛАГ: ЛАГ, вызванная приемом лекарственных препаратов и токсинов Наследственная ЛАГ:
Идиопатическая ЛАГ ЛАГ с долгосрочным ответом на терапию блокаторами кальциевых каналов Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) Легочная вено-окклюзионная болезнь (ЛВОБ) и/или легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ)
|
2 | Легочная гипертензия, ассоциированная с поражениями левых отделов сердца | Врожденная или приобретенная обструкция входного и выходного отделов левого сегмента сердца и врожденные кардиомиопатии Диастолическая дисфункция левого сегмента сердца, в том числе недостаточность левых отделов сердца с сохраненной фракцией выброса Систолическая дисфункция левого сегмента сердца Вальвулярные расстройства сердца |
3 | Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксией | Альвеолярная гиповентиляция Высокогорная легочная гипертензия Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) Пороки развития дыхательной системы Интерстициальная болезнь легких Нарушение дыхания во сне Другие легочные нарушения со смешанной рестриктивной и обструктивной клинической картиной |
4 | Легочная гипертензия вследствие обструкции легочной артерии | Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия Нетромботическая эмболия легочной артерии (опухоли, паразиты или инородные тела) Тромбоэмболическая обструкция дистального или проксимального сегмента легочной артерии |
5 | Разное (неясно или многофакторные механизмы) | Гематологические заболевания:
Системные заболевания: Нарушения обмена веществ:
Другие нарушения:
|
ALK-1 = рецептор активин-подобной киназы 1 типа; BMPR2 = рецептор костного морфогенетического белка 2 типа; CAV1 = кавеолин-1; EIF2AK4 = эукариотический фактор инициации трансляции 2-альфа-киназы 4; ЭСН = эндоглин; GDF2 = фактор дифференцировки роста 2; KCNK3 = белок 3 подсемейства калиевых каналов К; SMAD9 = протеин 9 семейства белков SMAD; TBX4 = T-бокс-фактор транскрипции 4. | ||
Data from Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension [published correction appears in Eur Heart J 2023 Apr 17;44(15):1312. doi: 10.1093/eurheartj/ehad005]. Eur Heart J 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237 | ||
Справочные материалы по этиологии
1. Cuthbertson I, Morrell NW, Caruso P: BMPR2 Mutation and Metabolic Reprogramming in Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Res 132(1):109–126, 2023. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321554
2. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
3. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
4. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
5. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
6. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim CV, Gualandro SF: Pulmonary hypertension diagnosed by right heart catheterisation in sickle cell disease. Eur Respir J 39(1):112–118, 2012. doi:10.1183/09031936.00134410
7. Parent F, Bachir D, Inamo J, et al: A hemodynamic study of pulmonary hypertension in sickle cell disease. N Engl J Med 365(1):44–53, 2011. doi:10.1056/NEJMoa1005565
Патофизиология легочной гипертензии
Патофизиологические механизмы, вызывающие легочную гипертензию, включают
Повышение легочного сосудистого сопротивления
Повышение легочно-венозного давления
Увеличение легочного венозного потока вследствие врожденных пороков сердца
Повышение легочного сосудистого сопротивления
Повышенное легочное сосудистое сопротивление вызвано
Патологической вазоконстрикцией
Облитерацией легочного сосудистого русла
Легочная гипертензия характеризуется переменной, в некоторых случаях патологической вазоконстрикцией, а также пролиферацией, гипертрофией и хроническим воспалением эндотелия и гладкой мускулатуры, приводящим к ремоделированию сосудистой стенки. Вазоконстрикция отчасти обусловлена повышением активности тромбоксана и эндотелина-1 (вазоконстрикторы), с одной стороны, и снижением активности простациклина и оксида азота (вазодилататоры) – с другой.
Легочная гипертензия, которая возникает вследствие обструкции сосудистого русла, усугубляет повреждение эндотелия. Повреждение активирует коагуляцию на поверхности интимы, которая усугубляет легочную гипертензию.
Также может наблюдаться тромботическая коагулопатия по причине дисфункции тромбоцитов, повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа и фибринопептида А и снижение активности тканевого активатора плазминогена. Стимуляция тромбоцитов может также играть ключевую роль в секреции веществ, повышающих пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток; такими веществами являются тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-β). Локальную коагуляцию на поверхности эндотелия не следует путать с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией, которая вызвана организованными тромбоэмболами.
Мутации в гене BMPR2 являются причиной большинства случаев наследственной ЛАГ, а также встречаются при идиопатической ЛАГ. Аберрантная передача сигналов BMPR2 нарушает баланс ТФР-β/BMP, способствуя про-пролиферативному и анти-апоптическому ответу в гладкомышечных и эндотелиальных клетках легочной артерии. Поэтому сигнальная система BMPR2 становится все более изучаемой целью для лечения легочной гипертензии (1).
Повышение легочно-венозного давления
Повышение легочного венозного давления, как правило, вызвано нарушениями, влияющими на левую сторону сердца и повышающими давление в левых отделах сердца, что в конечном итоге ведет к повышению давления в легочных венах. Повышенное легочное венозное давление может вызвать острое повреждение альвеолярно-капиллярной стенки с последующим отеком. Постоянно высокое давление может в итоге привести к необратимому утолщению стенок альвеолярно-капиллярной мембраны, снижению диффузионной способности легких.
Чаще всего легочная венозная гипертензия возникает при левожелудочковой сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), как правило, у пожилых женщин с гипертонией и метаболическим синдромом. У пациентов с легочной гипертензией, связанной с левосторонним заболеванием сердца, повышенное сопротивление лёгочных сосудов [СЛС] определяемое как транспульмональный градиент, деленный на сердечный выброс, связано с более неблагоприятными исходами.
У большинства пациентов легочная гипертензия приводит сначала к гипертрофии правого желудочка, а затем – к дилатации и правожелудочковой недостаточности. Правожелудочковая недостаточность ограничивает сердечный выброс при физической нагрузке.
Увеличение легочного венозного кровотока
Увеличение венозного кровотока в легких из-за врожденного порока сердца может вызвать легочную гипертензию. Это может произойти в таких условиях, как дефекты предсердной перегородки, дефекты межжелудочковой перегородки и открытый артериальный проток, предположительно через развитие характерных легочных сосудистых поражений. Однако истинный эффект увеличения легочного кровотока плохо определен, при этом увеличенный поток может привести к сосудистой обструкции только при сопутствующем легочном сосудистом сопротивлении или при втором стимуле.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Cuthbertson I, Morrell NW, Caruso P. BMPR2 Mutation and Metabolic Reprogramming in Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Res 2023;132(1):109-126. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321554
Симптомы и признаки легочной гипертензии
Почти у всех пациентов наблюдаются прогрессирующая одышка и быстрая утомляемость при физической нагрузке. Атипичный дискомфорт в грудной клетке и головокружение или предобморочное состояние при физической нагрузке могут сопровождаться одышкой и свидетельствуют о более тяжелом заболевании. Эти симптомы обусловлены прежде всего уменьшением сердечного выброса, вызванным правожелудочковой недостаточностью.
На поздних стадиях заболевания признаки правожелудочковой недостаточности могут включать выбухание правого желудочка, значительное расщепление второго тона сердца (S2), усиленный легочный компонент (P2) S2, легочной щелчок изгнания, III тон правого желудочка (S3), шум трикуспидальной регургитации и набухание яремной вены, иногда с v-волнами. К поздним проявлениям относится застойное увеличение печени и отеки.
Аускультация легких обычно в норме.
У пациентов также могут наблюдаться проявления причинных или сочетанных нарушений.
Диагностика легочной гипертензии
Распространенные симптомы: одышка при физической нагрузке и утомляемость.
Первичная оценка: рентгенограмма грудной клетки, ЭКГ и эхокардиография.
Выявление основного заболевания: исследование функции легких, вентиляционно-перфузионное сканирование или КТ-ангиография, КТ высокого разрешения (КТВР) грудной клетки, исследование функции легких, полисомнография, тестирование на ВИЧ, общий анализ крови, печеночные тесты и тестирование на аутоантитела.
Подтверждение диагноза и степени тяжести: катетеризация легочной артерии (правых отделов сердца)
Дополнительные исследования для определение степени тяжести заболевания: тест 6-минут ходьбы и уровень N-терминального мозгового натрийуретического пептида (НТ про-МНП/NT-proBNP) или МНП в плазме крови
Легочную гипертензию можно предположить у пациентов с выраженной одышкой при физической нагрузке, у которых нет других относительно серьезных заболеваний и отсутствуют данные анамнеза или признаки других нарушений, способных вызвать легочные симптомы (1).
Пациентам сначала проводят рентгенографию грудной клетки, исследование функции легких и ЭКГ для выявления наиболее распространенных причин одышки, а затем трансторакальную допплеровскую эхокардиографию для оценки функции правого желудочка и систолического давления в легочной артерии, а также для выявления структурного заболевания левых отделов сердца, которое может вызывать легочную гипертензию.
Чтобы установить наличие или отсутствие эритроцитоза, анемии и тромбоцитопении, проводится общий анализ крови.
Наиболее часто наблюдаемыми результатами рентгенографического исследования при легочной гипертензии является расширение сосудов корней легких с резко выраженным сужением к периферии («обрубленные») и увеличение правого желудочка, который заполняет переднее пространство в латеральной проекции.
Результаты ЭКГ включают отклонение электрической оси вправо, зубец R > S в отведении V1, признак S1Q3T3 (указывающий на гипертрофию правого желудочка) и пикообразные зубцы P (указывающие на расширение правого предсердия) во II отведении.
Дополнительные исследования выполняются для диагностики вторичных причин, о которых невозможно судить по клиническим данным. Эти исследования могут включать:
Вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию или КТ-ангиографию для выявления тромбоэмболии
КТВР для получения подробной информации о повреждениях легочной паренхимы у пациентов, у которых КТ-ангиография не проводится
Тесты на функцию легких (включая спирометрию, объемы легких и диффузионную способность легких по монооксиду углерода [ДСЛ(CO)]) для выявления обструктивных или рестриктивных заболеваний легких
Исследования на сывороточные антинуклеарные антитела (например, антинуклеарные антитела [АНА], ревматоидный фактор [РФ], антиген к Scl-70 [ДНК-топоизомераза I], анти-Ро (анти-ССА), антирибонуклеопротеиновое антитело [анти-РНП] и антицентромерные антитела) могут предоставить или опровергнуть доказательства наличия сочетанных аутоиммунных нарушений
Полисомнография для выявления обструктивного апноэ сна
Хроническую тромбоэмболическую легочную артериальную гипертензию можно предположить по результатам КТ-ангиографии или вентиляционно-перфузионного сканирования, для подтверждения диагноза используется артериография. КТ-ангиография позволяет выявить проксимальную тромбоэмболию. В соответствующих клинических ситуациях выполняются другие исследования, такие как исследование на ВИЧ-инфекцию, печеночные тесты и полисомнография.
Если начальная оценка предполагает диагноз легочной гипертензии, необходимо проведение катетеризации легочной артерии для измерения следующего:
Давления в правом предсердии
Правожелудочкового давления
Давления в легочной артерии
Давление заклинивания легочной артерии
Сердечного выброса
Левожелудочковое диастолическое давление
Для исключения лево-правого шунта вследствие дефекта межпредсердной перегородки должен быть измерен уровень оксигенации в правых отделах сердца. Определение среднего давления в легочной артерии > 20 мм рт. ст., давления заклинивания в легочной артерии ≤ 15 мм рт. ст. и сопротивления лёгочных сосудов > 2 единиц Вуда позволяет выявить пациентов с легочной артериальной гипертензией.
Лекарственные средства, которые резко расширяют легочные сосуды, такие как оксид азота ингаляционно, эпопростенол внутривенно или аденозин, часто вводятся во время катетеризации у пациентов с идиопатической, наследственной или лекарственной ЛАГ. Уменьшение давления в правых отделах в ответ на эти препараты помогает в подбооре препаратов для лечения.
Биопсия легких не нужна и не рекомендуется из-за связанной с ней высокой заболеваемостью и смертностью.
Результаты эхокардиографии, демонстрирующие систолическую дисфункцию правых отделов сердца (например, систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца) и определенные результаты катетеризации правых отделов сердца (например, низкий сердечный выброс, очень высокое среднее давление в легочной артерии и высокое давление в правом предсердии) указывают на наличие тяжелой легочной гипертензии.
Рассматриваются другие показатели тяжести легочной гипертензии для оценки прогноза и для мониторинга реакции на терапию. Они включают низкие показатели теста 6-минутной ходьбы и высокий плазменный уровень N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида (NT-про-МНП) или мозгового натрийуретического пептида (МНП).
Если пациенту поставлен диагноз легочной гипертензии, необходимо собрать семейный анамнез, чтобы выявить возможную генетическую передачу, на которую указывают случаи преждевременной смерти относительно здоровых людей в семье. При семейной легочной артериальной гипертензии необходимо генетическое консультирование, чтобы проинформировать членов семьи о риске заболевания (приблизительно 20%) и порекомендовать регулярно проходить обследование (эхокардиография) (2). Исследование на наличие мутаций гена BMPR2 при идиопатической легочной артериальной гипертензии могут помочь выявить членов семьи с фактором риска. У пациентов негативных на BMPR2, дополнительное генное тестирование на SMAD9, KCN3 и CAV1 может помочь идентифицировать членов семьи, которые относятся к группе риска.
Справочные материалы по диагностике
1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023;61(1):2200879. Published 2023 Jan 6. doi:10.1183/13993003.00879-2022
2. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Генетика и геномика легочной артериальной гипертензии. Eur Respir J 2019;53(1):1801899. doi:10.1183/13993003.01899-2018
Лечение легочной гипертензии
Следует избегать действий, которые могут усугубить состояние (например, курения сигарет, нахождения на большой высоте, беременности, применения симпатомиметиков)
Идиопатическая и семейная легочно-артериальная гипертензия: внутривенный эпопростенол; ингаляционные, пероральные, подкожные или внутривенные аналоги простациклина; пероральные антагонисты рецепторов эндотелина; пероральные ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и/или стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, пероральные агонисты рецепторов простациклина (ІР2)
Вторичная легочная артериальная гипертензия: лечение фонового заболевания
Трансплантация легких
Дополнительная терапия: Добавочный кислород, диуретики и/или антикоагулянты
Легочная артериальная гипертензия, группа 1
Подходы в лечении гипертензии легочной артерии быстро развиваются. Препараты нацелены на 5 аберрантных пути, участвующих в развитии ГЛА:
Путь эндотелина
Путь оксида азота
Простациклиновый путь
Сигнальный путь рецептора активина
Воспалительный путь
Эндотелиновый путь является мишенью для бозентана, амбризентана и мацитентана, которые являются пероральными антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ).
Путь оксида азота является мишенью для силденафила, тадалафила и варденафила, которые являются пероральными ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5). Риоцигуат, растворимый стимулятор гуанилатциклазы, также действует через путь оксида азота.
Путь простациклина является мишенью для внутривенного эпопростенола, аналога простациклина, который улучшает функцию и удлиняет выживаемость даже у пациентов, которые не реагируют на вазодилататоры во время катетеризации (1). Недостатками являются необходимость непрерывной инфузии с помощью центрального катетера и частые тревожные побочные эффекты, включая приливы, диарею и бактериемию из-за постоянного сосудистого доступа. Доступны аналоги простациклина, которые вводятся ингаляционно, перорально либо же подкожно или внутривенно (илопрост и трепростинил). Селексипаг — это перорально биодоступная малая молекула, которая активирует рецептор простациклина I2 и снижает показатели смертности и заболеваемости (2).
Сигнальный путь рецептора активина недавно был связан с развитием легочной гипертензии, и на него направлен эффект сотатерсепта, ингибитора сигнального пути активина. Дисрегуляция этого пути характеризуется повышенными уровнями активинов A и B, фоллистатина, фоллистатиноподобного белка 3 в сыворотке и легких, а также сниженным уровнем ингибина-альфа при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (3). Эти белки, которые являются членами суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета), участвуют в ремоделировании легочных сосудов и полезны в прогнозировании смертности при ЛАГ.
BMPR2BMPR2 является наиболее распространенной генной мутацией у пациентов с наследственной ГЛА и идиопатической ГЛА. Ген BMPR2 кодирует костные морфогенетические белки (КМБ), который также является членом суперсемейства TGF-бета. Сотатерцепт помогает восстановить баланс между сигнальными путями антипролиферации (КМБ) и пропролиферации (активин), который нарушен у пациентов с ЛАГ, связанной с сигнальным путем КМБ. При добавлении к фоновой терапии легочной гипертензии сотатерцепт снижал легочное сосудистое сопротивление дозозависимым образом. Это изменение было обусловлено снижением среднего давления в легочной артерии, а не давлением заклинивания легочной артерии или сердечным выбросом. Этот результат согласовывался среди всех подгрупп фоновой терапии (включая инфузионную терапию простациклином) (4). В ходе фазы 3 исследования с добавлением сотатерсепта или плацебо, к базовой терапии, соответствующей стандарту лечения, пациенты, получавшие сотатерсепт, продемонстрировали значительное улучшение в тесте с 6-минутной ходьбой через 24 недели. Пациенты, рандомизированные на прием сотатерсепта, также продемонстрировали значительное улучшение сопротивления лёгочных сосудов, уровней NT-proBNP, качества жизни, снижения риска смерти и функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (5).
Воспалительный путь является мишенью для сералутиниба, низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназы, который лечит гипертрофию и пролиферацию гладкомышечных клеток легочной артерии, а также периваскулярное воспаление, возникающее при ЛАГ. Сералутиниб является мощным ингибитором рецептора фактора роста альфа и бета, рецептора колониестимулирующего фактора 1 и набора рецепторов фактора роста тучных и стволовых клеток (6). В фазе 2 исследования, когда сералутиниб вводили пациентам с ЛАГ II или III функционального класса (см. таблицу Функциональный статус пациентов с легочной гипертензией), наблюдалось значительное снижение сопротивления легочных сосудов (7).
Функциональный статус пациентов с легочной гипертензией
Функциональный класс | Описание |
|---|---|
I | Нет ограничений по физической активности; обычная нагрузка не вызывает выраженной одышки, усталости, боли в груди или предобморочного состояния |
II | Незначительное ограничение физической активности; пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность вызывает одышку, усталость, боль в груди или предобморочное состояние |
III | Выраженное ограничение физической активности; пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но менее интенсивная, чем обычная, физическая активность вызывает одышку, усталость, боль в груди или предобморочное состояние |
Внутривенно | Неспособность выполнять любую физическую активность без симптомов; одышка и/или усталость могут присутствовать даже в покое. Дискомфорт усиливается при любой физической активности; у пациентов наблюдаются признаки правожелудочковой недостаточности. |
Функциональная классификация легочной гипертензии, модифицированная на основе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в соответствии с Всемирной организацией здравоохранения. | |
Data from Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension [published correction appears in Eur Heart J. 2023 Apr 17;44(15):1312. doi: 10.1093/eurheartj/ehad005]. Eur Heart J 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237 | |
В руководстве по первоначальному подходу к терапии рекомендуется проводить вазоактивное тестирование в катетеризационной лаборатории. Если пациенты являются вазореактивными, их следует лечить блокаторами кальциевых каналов. Пациентов, у которых отсутствует вазореактивность, следует лечить в соответствии с их функциональным классом (см. таблицу Функциональное состояние пациентов с легочной гипертензией). Пациентам с функциональным классом IV по классификации ВОЗ и признаками высокого риска, такими как боль в груди или обмороки, следует начинать комбинированную терапию с внутривенным или подкожным введением простациклина в сочетании с амбрисентаном (антагонистом рецептора эндотелина, ERA) и тадалафилом (ингибитором фосфодиэстеразы-5, PDE5) (8). Пациентам с функциональным классом IV по классификации ВОЗ, но без признаков высокого риска, следует начинать комбинированную терапию с амбрисентаном и тадалафилом или мацитентаном (ERA) и тадалафилом. (9, 10).
За редким исключением, комбинированная терапия обычно предпочтительна для пациентов с легочной гипертензией групп 1 и 4, и ее эффективность подтверждена растущим количеством доказательств. Например, в рандомизированном исследовании, сравнивающем эффективность монотерапии пероральным амбрисентаном 10 мг и пероральным тадалафилом 40 мг с комбинированной терапией этими же двумя препаратами (принимаемыми один раз в день), комбинированная терапия значительно снижала уровень NT-proBNP, увеличивала дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы и процент удовлетворительных клинических ответов (11). Кроме того, неблагоприятные клинические исходы (смерть, госпитализация, прогрессирование заболевания или неблагоприятные долгосрочные исходы) наблюдались реже при комбинированной терапии, чем при монотерапии. Этот пример подтверждает, что мишенью комбинированной терапии в качестве первоначального лечения ЛАГ являются множественные пути. Однако ингибиторы фосфодиэстеразы 5 нельзя сочетать с риоцигуатом (растворимым стимулятором гуанилатциклазы), поскольку оба класса препаратов повышают уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), а их сочетание может привести к опасной гипотонии. Пациентам с тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточностью, подверженным высокому риску внезапной смерти, может быть полезна ранняя терапия с использованием внутривенной или подкожной комбинированной схемы, содержащей аналог простациклина (обычно в сочетании с ингибитором ФДЭ5 и АРЭ).
Исследование SERAPHIN продемонстрировало значительное снижение заболеваемости и смертности при использовании мацитентана, который можно применять как самостоятельно, так и в качестве фоновой терапии ЛАГ (в основном с ингибиторами фосфодиэстеразы-5) (12). В исследовании PATENT-1 риоцигуат увеличивал дистанцию при тесте 6-минутной ходьбы, снижал легочное сосудистое сопротивление и улучшал функциональный класс в качестве последовательной комбинированной терапии у пациентов, получавших антагонист рецепторов эндотелина или аналог простациклина (а также при использовании в качестве монотерапии) (13). Исследование FREEDOM-EV показало, что добавление перорального трепростинила к базовой монотерапии ингибиторами АРЭ или ФДЭ-5 было более эффективным в уменьшении клинического ухудшения, снижении уровня NT-proBNP, улучшении функционального класса и результатов теста с 6-минутной ходьбой, чем в группе, получавшей плацебо (14).
При сочетании селексипага с ингибитором ФДЭ 5, ингибитором эстрогеновых рецепторов или обоими препаратами заболеваемость и смертность при применении селексипага (агониста простациклинового пути) ниже, чем при применении плацебо (15, 16). Тем не менее исследования показывают, что начальная тройная терапия, комбинирующая мацитентан, тадалафил и селексипаг, не улучшает легочное сосудистое сопротивление или гемодинамику в большей степени, чем начальная двойная терапия с применением только мацитентана и тадалафила (9). В определенных клинических сценариях у пациентов с идиопатической, наследственной, вызванной лекарственными средствами или токсинами или ЛАГ, связанной с системным ревматическим заболеванием, рекомендуется добавление селексипага для пациентов, получающих двойную пероральную терапию ингибиторами АРЭ/ФДЭ-5 (17).
Отдельные подгруппы иногда лечатся по-разному. Аналоги простациклина, антагонисты эндотелиновых рецепторов и стимуляторы гуанилатциклазы изучались в первую очередь при идиопатической ЛАГ; однако эти препараты можно с осторожностью (беря во внимание особенности метаболизма и взаимодействие между лекарствами) использовать у пациентов с ЛАГ, вызванной системным ревматическим заболеванием, ВИЧ или портопульмональной гипертензией. У пациентов с ЛАГ на фоне легочной вено-окклюзионной болезни следует избегать применение вазодилятаторов из-за риска катастрофического отека легких (18).
Трансплантация легких является единственной надеждой на излечение, но сопряжена с высоким риском осложнений в связи с отторжением трансплантата (синдром облитерирующего бронхиолита) и инфекцией. 5-летний уровень выживаемости составляет 50% (19). Трансплантация легких рассматривается для пациентов с функциональным классом IV (определяемым как одышка, возникающая при минимальной физической активности, ведущая к ограничению перемещения пациента от кровати до стула) или в случаях сложного врожденного порока сердца без клинического ответа на все методы лечения, а также для пациентов, которые соответствуют другим медицинским критериям кандидата на трансплантацию.
Многим пациентам необходимы дополнительные методы лечения для лечения сердечной недостаточности, в том числе диуретики. Большинство пациентов должны получать варфарин, если нет противопоказаний.
Легочная гипертензия, группы 2-5
Первичное лечение заключается в устранении основного заболевания. При наличии левостороннего заболевания сердца может понадобится хирургическое вмешательство для устранения порока клапана сердца. Ни одно многоцентровое исследование не продемонстрировало пользы от применения ЛАГ-специфической терапии легочной гипертензии, вторичной по отношению к заболеваниям левых отделов сердца. Поэтому эти препараты не рекомендованы для применения у пациентов 2 группы. Тем не менее, было показано, что ингаляционный аналог простациклина трепростинил улучшает способность переносить физическую нагрузку.
Для пациентов с легочными нарушениями и гипоксией полезно применение дополнительного кислорода, а также лечение первичного заболевания. Нет убедительных доказательств в поддержку использования легочных вазодилататоров при ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких). Было показано, что ингаляционный трепростинил улучшает переносимость физических нагрузок у пациентов с легочной гипертензией, вызванной интерстициальным заболеванием легких (20). Использование риоцигуата и АРЭ, как правило, противопоказано при легочной гипертензии, вторичной по отношению к интерстициальному заболеванию легких, из-за увеличения числа нежелательных явлений в клинических исследованиях (21, 22).
Терапия первой линии для пациентов с тяжелой легочной гипертензией на фоне хронических тромбоэмболических заболеваний включает хирургическое вмешательство с пульмональной тромбоэндартериектомией. С использованием искусственного кровообращения организованный тромб удаляется из легочной сосудистой сети; операция более сложная, чем острая хирургическая эмболэктомия. Эта процедура излечивает легочную гипертензию у значительного процента пациентов и восстанавливает функцию сердечно-легочной системы; операционная летальность в крупных центрах составляет < 5% (23). Еще одним вариантом вмешательства является баллонная ангиопластика легких. Такая процедура должна выполняться только в специализированных центрах, принимающих симптоматических пациентов, которые не подходят для эндартерэктомии легогчной артерии. Применение риоциквата улучшает способность к физической нагрузке и легочное сосудистое спротивление у пациентов, которым не показано хирургическое лечение или для которых слишком велико соотношение риск/польза (13). Мацитентан также продемонстрировал улучшение легочного сосудистого сопротивления, результатов теста с 6-минутной ходьбой и уровней NTproBNP (мозгового натрийуретического пептида) у неоперабельных пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (24). Мацитентан также продемонстрировал безопасность при использовании в сочетании с другими видами терапии ЛАГ, включая риоцигуат (25).
Для пациентов с серповидно-клеточной анемией, у которых наблюдается легочная гипертензия, применяется агрессивная терапия с использованием оксимочевины, хелата железа и дополнительного кислорода согласно показаниям. У симптоматических пациентов с повышенным легочным сосудистым сопротивлением при нормальном клиновидном давлении в легочной артерии, подтвержденном катетеризацией правых отделов сердца (аналогично патофизиологии ЛАГ), может рассматриваться селективная терапия легочными вазодилататорами (с эпопростенолом или антагонистами рецепторов эндотелина). Силденафил увеличивает распространенность болевых кризов у пациентов с серповидно-клеточной анемией, и поэтому должен использоваться только в случае, если пациенты имеют ограниченные вазоокклюзионные кризы и ранее уже получали гидроксимочевину или трансфузионную терапию.
Справочные материалы по лечению
1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504
2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184
3. Guignabert C, Savale L, Boucly A, et al: Serum and Pulmonary Expression Profiles of the Activin Signaling System in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 147(24):1809–1822, 2023. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061501
4. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277
5. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al: Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 388(16):1478–1490, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2213558
6. Pullamsetti SS, Sitapara R, Osterhout R, et al: Pharmacology and Rationale for Seralutinib in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Mol Sci 24(16):12653, 2023. doi:10.3390/ijms241612653
7. Frantz RP, McLaughlin VV, Sahay S, et al: Seralutinib in adults with pulmonary arterial hypertension (TORREY): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Respir Med 12(7):523–534, 2024. doi:10.1016/S2213-2600(24)00072-9
8. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension [published correction appears in Eur Heart J. 2023 Apr 17;44(15):1312. doi: 10.1093/eurheartj/ehad005]. Eur Heart J 2022;43(38):3618-3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237
9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057
10. Maron BA: Revised Definition of Pulmonary Hypertension and Approach to Management: A Clinical Primer. J Am Heart Assoc 12(8):e029024, 2023. doi:10.1161/JAHA.122.029024
11. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687
12. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al: Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(9):809–818, 2013. doi:10.1056/NEJMoa1213917
13. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-340, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655
14. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC
15. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308
16. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.
17. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043
18. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. F1000Research 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1
19. Hendriks PM, Staal DP, van de Groep LD, et al: The evolution of survival of pulmonary arterial hypertension over 15 years. Pulm Circ 12(4):e12137, 2022. doi:10.1002/pul2.12137
20. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470
21. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4
22. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.
23. Hoeper MM, Madani MM, Nakanishi N, Meyer B, Cebotari S, Rubin LJ: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2(7):573–582, 2014. doi:10.1016/S2213-2600(14)70089-X
24. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3
25. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Real-world experience with macitentan. J Heart Lung Trans 38(4) [suppl]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext
Прогноз при легочной гипертензии
Пятилетняя выживаемость без трансплантации у пролеченных пациентов составляет около 50% (1). Однако некоторые регистры пациентов предполагают более низкую смертность (например, 10–30 % в течение 1–3 лет в регистре REVEAL [2]), предположительно, потому, что доступные в настоящее время методы лечения более эффективны. Показатели неблагоприятного прогноза включают
Отсутствие ответа на сосудорасширяющие средства
Гипоксемию
Снижение общей физической активности
Низкие показатели теста 6-минутной ходьбы
Высокие уровни NT-про-МНП или МНП в плазме
Эхокардиографические показатели систолической дисфункции правых отделов сердца (например, систолическая экскурсия трикуспидального кольца < 1,6 см, расширение правого желудочка, уплощение межжелудочковой перегородки с ее парадоксальным движением, а также перикардиальный выпот)
Результаты катетеризации правых отделов сердца, указывающие на низкий сердечный выброс, очень высокое среднее давление в легочной артерии и/или высокое давление в правом предсердии
У пациентов с системным склерозом, серповидно-клеточным заболеванием, ВИЧ-инфекцией на фоне легочной артериальной гипертензии прогноз хуже, чем у пациентов при отсутствии легочной артериальной гипертензии.
Справочные материалы по прогнозам
1. Hendriks PM, Staal DP, van de Groep LD, et al: The evolution of survival of pulmonary arterial hypertension over 15 years. Pulm Circ 12(4):e12137, 2022. doi:10.1002/pul2.12137
2. McGoon MD, Miller DP: REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry. Eur Respir Rev 21(123):8–18, 2012. doi:10.1183/09059180.00008211
Основные положения
Легочная гипертензия классифицируется по 5 группам.
Предполагается легочная гипертензия, если у пациентов наблюдается одышка, не объясняемая наличием других клинически очевидных сердечных или легочных заболеваний.
Следует начать обследование с рентгенографии грудной клетки, исследования функции легких, ЭКГ и трансторакальной допплеровской эхокардиографии.
Подтверждение диагноза осуществляется при использовании катетеризации правых отделов сердца.
Пациентам 1 группы назначают комбинированную терапию с легочными вазодилататорами; если она неэффективна, рассматривают трансплантацию легких.
Для 3 группы рассматривают возможность лечения ингаляционным трепростинилом.
Для 4 группы показана легочная тромбоэндартерэктомия, если пациент не является кандидатом на операцию.
Для пациентов групп 2, 3 и 5 применяют меры по контролю предрасполагающего основного заболевания, лечение симптомов, а в некоторых случаях также другие методы лечения.
