Легочная гипертензия – это повышение давления в малом круге кровообращения. В большинстве случаев она является вторичной, в некоторых случаях – идиопатической. При легочной гипертензии может наблюдаться сужение, сокращение, утрата и/или закупорка легочных сосудов. Тяжелая легочная гипертензия приводит к перегрузке правого желудочка и правожелудочковой недостаточности. Симптомы легочной гипертензии включают усталость, одышку при физической нагрузке, иногда – дискомфорт в груди и синкопальные состояния. Диагноз устанавливают путем регистрации повышенного давления в легочной артерии (оцениваемого с применением эхокардиографии и подтверждаемого катетеризацией правых отделов сердца). Лечение проводится с помощью легочных вазодилататоров и диуретиков. В некоторых тяжелых случаях трансплантация легких рассматривается как вариант. Если причина заболевания, которая поддается лечению, не выявлена, прогноз неблагоприятный.
Существует три различных гемодинамических профиля легочной гипертензии (см. также таблицу Гемодинамические профили легочной гипертензии):
Прекапиллярная легочная гипертензия
Посткапиллярная легочная гипертензия
Комбинированная пре- и посткапиллярная легочная гипертензия
Гемодинамические профили легочной гипертензии
Тип | Среднее давление в легочной артерии в состоянии покоя | Давление окклюзии легочной артерии* | Легочное сосудистое сопротивление † |
|---|---|---|---|
Прекапиллярная легочная гипертензия | ≥ 20 мм рт. ст. | В норме (≤ 15 мм рт. ст.) | Повышенный (≥ 3 единиц Вуда) |
Посткапиллярная легочная гипертензия | ≥ 20 мм рт. ст. | Повышенный (> 15 мм рт. ст.) | Нормальный (< 3 единиц Вуда) |
Комбинированная пре- и посткапиллярная легочная гипертензия | ≥ 20 mmHg | Повышенный (> 15 мм рт. ст.) | Повышенный (≥ 3 единиц Вуда) |
* Также называется давление заклинивания лёгочных капилляров. | |||
† Измеряется с помощью катетеризации правых отделов сердца. | |||
Этиология легочной гипертензии
Причиной легочной гипертензии могут стать различные заболевания и лекарственные препараты. К наиболее распространенным причинами легочной гипертензии относятся:
Левожелудочковая недостаточность, в тч диастолическая дисфункция
Паренхиматозные заболевания легких, сопровождающиеся гипоксией
Несколько других причин легочной гипертензии включают апноэ сна, заболевания соединительной ткани и рецидивирующую легочную эмболию.
Классификация легочной гипертензии в настоящее время насчитывает 5 групп (см. таблицу Классификация легочной гипертензии) на основе ряда патологических, физиологических и клинических факторов. В первой группе (легочная артериальная гипертензия [ЛАГ]) в первую очередь поражаются небольшие легочные артериолы.
Небольшое число случаев легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) происходит спорадически, независимо от какого-либо диагностированного нарушения; в таких случаях заболевание называют идиопатической легочной артериальной гипертензией.
Были выявлены наследственные формы ЛАГ (аутосомно-доминантная с неполной пенетрантностью); были обнаружены мутации следующих генов:
Рецептор типа 1 активин-подобной киназы (ALK-1)
Костный морфогенетический белковый рецептор типа 2 (BMPR2)
Кавеолин 1 (CAV1)
Эндоглин (ENG)
Фактор дифференциации роста 2 (GDF2)
K-член 3 подсемейства калиевых каналов (KCNK3)
Матери против декапентаплегического гомолога 9 (SMAD9)
Т-бокс фактор транскрипции 4 (TBX4)
Мутации в гене BMPR2 являются причиной 75% случаев. Другие мутации встречаются гораздо реже, происходя примерно в 1% случаев.
Примерно в 20% случаев наследственной ЛАГ причинные мутации не идентифицированы.
Мутация гена альфа-киназы 4 фактора инициации трансляции эукариот 2 (EIF2AK4) была связана с легочной вено-окклюзионной болезнью, формой ЛАГ 1-ой группы (1, 2).
Некоторые лекарственные препараты и токсины, являются факторами риска развития ЛАГ. Доказана связь между развитием ЛАГ и препаратами, подавляющими аппетит (фенфлурамин, дексфенфлурамин, аминорекс), токсическим рапсовым маслом, бенфлуорексом, амфетаминами, метамфетамином и дазатинибом. Точно так же и другие ингибиторы протеинкиназы были связаны с лекарственной легочной гипертензией (3). При назначении беременным СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) повышается риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Лекарственные средства, которые вероятно или потенциально ассоциированы с ЛАГ, включают подобные амфетамину препараты, кокаин, фенилпропаноламин, зверобой, интерферон-альфа, интерферон-бета, алкилирующие агенты, бозутиниб (только потенциально ассоциирован с ЛАГ), противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С, лефлуномид, индирубин и L-триптофан (4).
Пациенты с наследственной гемолитической анемией, такой как серповидно-клеточная анемия, относятся к группе высокого риска развития легочной гипертензии (10% случаев на основе критериев катетеризации правых отделов сердца). Механизм связан с внутрисосудистым гемолизом и высвобождением внеклеточного гемоглобина в плазму крови, что препятствует закупорке сосудов окисью азота, генерирует активные формы кислорода и активирует систему гемостаза. Другие факторы риска развития легочной гипертензии при серповидно-клеточной анемии включают перенасыщение железом, дисфункцию печени, тромботические нарушения и хроническую болезнь почек.
Классификация легочной гипертензии
Группа | Тип | Заболевания |
|---|---|---|
1 | Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) | Заболевания, ассоциированные с ЛАГ: ЛАГ, вызванная приемом лекарственных препаратов и токсинов Наследственная ЛАГ:
Идиопатическая ЛАГ ЛАГ с долгосрочным ответом на терапию блокаторами кальциевых каналов Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) Легочная вено-окклюзионная болезнь (ЛВОБ) и/или легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ)
|
2 | Легочная гипертензия, ассоциированная с поражениями левых отделов сердца | Врожденная или приобретенная обструкция входного и выходного отделов левого сегмента сердца и врожденные кардиомиопатии Диастолическая дисфункция левого сегмента сердца, в том числе недостаточность левых отделов сердца с сохраненной фракцией выброса Систолическая дисфункция левого сегмента сердца Вальвулярные расстройства сердца |
3 | Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксией | Альвеолярная гиповентиляция Высокогорная легочная гипертензия Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) Пороки развития дыхательной системы Интерстициальная болезнь легких Нарушение дыхания во сне Другие легочные нарушения со смешанной рестриктивной и обструктивной клинической картиной |
4 | Легочная гипертензия вследствие обструкции легочной артерии | Нетромботическая эмболия легочной артерии (опухоли, паразиты или инородные тела) Тромбоэмболическая обструкция дистального или проксимального сегмента легочной артерии |
5 | Разное (неясно или многофакторные механизмы) | Гематологические заболевания:
Системные заболевания: Нарушения обмена веществ:
Другие нарушения:
|
ALK-1 = рецептор активин-подобной киназы 1 типа; BMPR2 = рецептор костного морфогенетического белка 2 типа; CAV1 = кавеолин-1; EIF2AK4 = эукариотический фактор инициации трансляции 2-альфа-киназы 4; ЭСН = эндоглин; GDF2 = фактор дифференцировки роста 2; KCNK3 = белок 3 подсемейства калиевых каналов К; SMAD9 = протеин 9 семейства белков SMAD; TBX4 = T-бокс-фактор транскрипции 4. | ||
Adapted from the Fifth World Symposium on PAH, Nice, 2013; Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 62 (supplement D):D34–D41, 2013. | ||
Справочные материалы по этиологии
1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
Патофизиология легочной гипертензии
Патофизиологические механизмы, вызывающие легочную гипертензию, включают
Повышение легочного сосудистого сопротивления
Повышение легочно-венозного давления
Увеличение легочного венозного потока вследствие врожденных пороков сердца
Усиление легочного сосудистого сопротивления, обусловленное облитерацией легочного сосудистого русла и/или патологической вазоконстрикцией. Легочная гипертензия характеризуется переменной, в некоторых случаях патологической вазоконстрикцией, а также пролиферацией, гипертрофией и хроническим воспалением эндотелия и гладкой мускулатуры, приводящим к ремоделированию сосудистой стенки. Вазоконстрикция отчасти обусловлена повышением активности тромбоксана и эндотелина-1 (вазоконстрикторы), с одной стороны, и снижением активности простациклина и оксида азота (вазодилататоры) – с другой. Легочная гипертензия, которая возникает вследствие обструкции сосудистого русла, усугубляет повреждение эндотелия. Повреждение активирует коагуляцию на поверхности интимы, которая усугубляет легочную гипертензию. Также может наблюдаться тромботическая коагулопатия по причине дисфункции тромбоцитов, повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа и фибринопептида А и снижение активности тканевого активатора плазминогена. Стимуляция тромбоцитов может также играть ключевую роль в секреции веществ, повышающих пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток; такими веществами являются тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-β). Локальную коагуляцию на поверхности эндотелия не следует путать с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией, которая вызвана организованными тромбоэмболами. Мутации в гене BMPR2 являются причиной большинства случаев наследственной ЛАГ, а также встречаются при идиопатической ЛАГ. Аберрантная передача сигналов BMPR2 нарушает баланс ТФР-β/BMP, способствуя про-пролиферативному и анти-апоптическому ответу в гладкомышечных и эндотелиальных клетках легочной артерии. Поэтому передача сигналов BMPR2 становится все более изучаемой мишенью для лекарств при лечении легочной гипертензии.
Повышение легочного венозного давления, как правило, вызвано нарушениями, влияющими на левую сторону сердца и повышающими давление в левых отделах сердца, что в конечном итоге ведет к повышению давления в легочных венах. Повышенное легочное венозное давление может вызвать острое повреждение альвеолярно-капиллярной стенки с последующим отеком. Постоянно высокое давление может в итоге привести к необратимому утолщению стенок альвеолярно-капиллярной мембраны, снижению диффузионной способности легких. Наиболее распространенным показателем для легочной венозной гипертензии является недостаточность левых отделов сердца с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ), обычно у пожилых женщин с гипертонией и метаболическим синдромом.
Определённые гемодинамические параметры при вторичной легочной гипертензии, обусловленной ХСН-СФВ, указывают на повышенный риск смертельного исхода. Эти параметры включают
Транспульмональный градиент (ТПГ, определяемый как градиент разницы между средним и окклюзионным давлением в легочной артерии) > 12 мм рт. ст.
Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС, определяется делением значения ТПГ на величину сердечного выброса) ≥ 3 единиц Вуда
Диастолический пульмональный градиент (ДПГ, определяемый как градиент разницы между диастолическим и окклюзионным давлением в легочной артерии) ≥ 7 мм рт. ст.
У большинства пациентов легочная гипертензия приводит сначала к гипертрофии правого желудочка, а затем – к дилатации и правожелудочковой недостаточности. Правожелудочковая недостаточность ограничивает сердечный выброс при физической нагрузке.
Увеличение венозного кровотока в легких из-за врожденного порока сердца может вызвать легочную гипертензию. Это может произойти в таких условиях, как дефекты предсердной перегородки, дефекты межжелудочковой перегородки и открытый артериальный проток, предположительно через развитие характерных легочных сосудистых поражений. Однако истинный эффект увеличения легочного кровотока плохо определен, при этом увеличенный поток может привести к сосудистой обструкции только при сопутствующем легочном сосудистом сопротивлении или при втором стимуле.
Симптомы и признаки легочной гипертензии
Почти у всех пациентов наблюдаются прогрессирующая одышка и быстрая утомляемость при физической нагрузке. Атипичный дискомфорт в грудной клетке и головокружение или предобморочное состояние при физической нагрузке могут сопровождаться одышкой и свидетельствуют о более тяжелом заболевании. Эти симптомы обусловлены прежде всего уменьшением сердечного выброса, вызванным правожелудочковой недостаточностью. Синдром Рейно встречается приблизительно у 10% пациентов с идиопатической легочной гипертензией, подавляющее большинство – женщины. Гемоптизис встречается редко, но может быть летальным. Дисфония из-за сдавления возвратного гортанного нерва увеличенной легочной артерией (т.е., синдром Ортнера) также встречается редко.
На поздних стадиях заболевания признаки правожелудочковой недостаточности могут включать выбухание правого желудочка, значительное расщепление второго тона сердца (S2), усиленный легочный компонент (P2) S2, легочной щелчок изгнания, III тон правого желудочка (S3), шум трикуспидальной регургитации и набухание яремной вены, иногда с v-волнами. К поздним проявлениям относится застойное увеличение печени и отеки. Аускультация легких обычно в норме. У пациентов также могут наблюдаться проявления причинных или сочетанных нарушений.
Диагностика легочной гипертензии
Одышка при физической нагрузке
Начальное подтверждение: рентгенография грудной клетки, ЭКГ и эхокардиография
Определение предрасполагающего основного заболевания: спирометрия, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия или КТ-ангиография, КТ высокого разрешения (КТВР) грудной клетки, исследование функции легких, полисомнография, тестирование на ВИЧ, ОАК, печёночные тесты и исследование на аутоиммунные антитела
Подтверждение диагноза и степени тяжести: катетеризация легочной артерии (правых отделов сердца)
Дополнительные исследования для определение степени тяжести заболевания: тест 6-минут ходьбы и уровень N-терминального мозгового натрийуретического пептида (НТ про-МНП/NT-proBNP) или МНП в плазме крови
Легочную гипертензию можно предположить у пациентов с выраженной одышкой при физической нагрузке, у которых нет других относительно серьезных заболеваний и отсутствуют данные анамнеза или признаки других нарушений, способных вызвать легочные симптомы.
Первоначально пациентам проводят рентгенографию органов грудной клетки, спирометрию и ЭКГ для выявления более распространенных причин одышки, с последующей трансторакальной допплеровской эхокардиографией для оценки функции правого желудочка и систолического давления легочной артерии, а также выявления структурных заболеваний левых отделов сердца, которые могут быть причиной легочной гипертензии. Чтобы установить наличие или отсутствие эритроцитоза, анемии и тромбоцитопении, проводится общий анализ крови.
Наиболее часто наблюдаемыми результатами рентгенографического исследования при легочной гипертензии является расширение сосудов корней легких с резко выраженным сужением к периферии («обрубленные») и увеличение правого желудочка, который заполняет переднее пространство в латеральной проекции. Спирометрия и объем легких могут быть в норме либо слегка уменьшенными; диффузионная способность для окиси углерода (DLCO) обычно снижена. Другие изменения на ЭКГ включают отклонение электрической оси вправо, R > S в V1, S1Q3T3 (указывающие на гипертрофию правого желудочка) и пиковые зубцы Р (указывающие на дилатацию правого предсердия).
Дополнительные исследования выполняются для диагностики вторичных причин, о которых невозможно судить по клиническим данным. Эти исследования могут включать:
Вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию или КТ-ангиографию для выявления тромбоэмболии
КТВР для получения подробной информации о повреждениях легочной паренхимы у пациентов, у которых КТ-ангиография не проводится
Исследование функции легких для выявления обструктивных или рестриктивных нарушений
Исследования на сывороточные антинуклеарные антитела (например, антинуклеарные антитела [АНА], ревматоидный фактор [РФ], антиген к Scl-70 [ДНК-топоизомераза I], анти-Ро (анти-ССА), антирибонуклеопротеиновое антитело [анти-РНП] и антицентромерные антитела) могут предоставить или опровергнуть доказательства наличия сочетанных аутоиммунных нарушений
Хроническую тромбоэмболическую легочную артериальную гипертензию можно предположить по результатам КТ-ангиографии или вентиляционно-перфузионного сканирования, для подтверждения диагноза используется артериография. КТ-ангиография позволяет выявить проксимальную тромбоэмболию. В соответствующих клинических ситуациях выполняются другие исследования, такие как исследование на ВИЧ-инфекцию, печеночные тесты и полисомнография.
Если начальная оценка предполагает диагноз легочной гипертензии, необходимо проведение катетеризации легочной артерии для измерения следующего:
Давления в правом предсердии
Правожелудочкового давления
Давления в легочной артерии
Давления окклюзии легочной артерии
Сердечного выброса
Левожелудочковое диастолическое давление
Для исключения лево-правого шунта вследствие дефекта межпредсердной перегородки должен быть измерен уровень оксигенации в правых отделах сердца. Несмотря на то что показатели среднего давления в легочной артерии > 20 мм рт. ст. и окклюзионного давления в легочной артерии ≤ 15 мм рт. ст. при отсутствии основного заболевания определяют легочную артериальную гипертензию, у большинства пациентов с легочной артериальной гипертензией имеется значительно более высокое давление (например, в среднем 60 мм рт. ст.).
Во время катетеризации часто применяют лекарства, которые остро расширяют легочные сосуды, как например, ингаляционный оксид азота, внутривенный эпопростенол или аденозин). Уменьшение давления в правых отделах в ответ на эти препараты помогает в подбооре препаратов для лечения. Ранее широко применяли биопсию, но из-за высокой частоты осложнений и летальности в настоящее время не рекомендуется ее проводить.
Результаты эхокардиографии, демонстрирующие систолическую дисфункцию правых отделов сердца (например, систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца) и определенные результаты катетеризации правых отделов сердца (например, низкий сердечный выброс, очень высокое среднее давление в легочной артерии и высокое давление в правом предсердии) указывают на наличие тяжелой легочной гипертензии.
Рассматриваются другие показатели тяжести легочной гипертензии для оценки прогноза и для мониторинга реакции на терапию. Они включают низкие показатели теста 6-минутной ходьбы и высокий плазменный уровень N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида (NT-про-МНП) или мозгового натрийуретического пептида (МНП).
Если пациенту поставлен диагноз легочной гипертензии, необходимо собрать семейный анамнез, чтобы выявить возможную генетическую передачу, на которую указывают случаи преждевременной смерти относительно здоровых людей в семье. При семейной легочной артериальной гипертензии необходимо генетическое консультирование, чтобы проинформировать членов семьи о риске заболевания (приблизительно 20%) и порекомендовать регулярно проходить обследование (эхокардиография). Исследование на наличие мутаций гена BMPR2 при идиопатической легочной артериальной гипертензии могут помочь выявить членов семьи с фактором риска. У пациентов негативных на BMPR2, дополнительное генное тестирование на SMAD9, KCN3 и CAV1 может помочь идентифицировать членов семьи, которые относятся к группе риска.
Прогноз при легочной гипертензии
Пятилетняя выживаемость для пролеченных пациентов составляет около 50%. Однако некоторые регистры пациентов предполагают снижение смертности (например, от 20 до 30% при 3-5 годах согласно реестру Франции и от 10 до 30% при 1-3 годах согласно реестру REVEAL), предположительно потому, что в настоящее время доступны более эффективные методы лечения. Показатели неблагоприятного прогноза включают
Отсутствие ответа на сосудорасширяющие средства
Гипоксемию
Снижение общей физической активности
Низкие показатели теста 6-минутной ходьбы
Высокие уровни NT-про-МНП или МНП в плазме
Эхокардиографические показатели систолической дисфункции правых отделов сердца (например, систолическая экскурсия трикуспидального кольца < 1,6 см, расширение правого желудочка, уплощение межжелудочковой перегородки с ее парадоксальным движением, а также перикардиальный выпот)
Результаты катетеризации правых отделов сердца, указывающие на низкий сердечный выброс, очень высокое среднее давление в легочной артерии и/или высокое давление в правом предсердии
У пациентов с системным склерозом, серповидно-клеточным заболеванием, ВИЧ-инфекцией на фоне легочной артериальной гипертензии прогноз хуже, чем у пациентов при отсутствии легочной артериальной гипертензии. Например, у пациентов с серповидно-клеточной анемией и легочной гипертензией отмечены показатели летальности 40% на протяжении 4 лет.
Лечение легочной гипертензии
Следует избегать действий, которые могут усугубить состояние (например, курения сигарет, нахождения на большой высоте, беременности, применения симпатомиметиков)
Идиопатическая и семейная легочно-артериальная гипертензия: внутривенный эпопростенол; ингаляционные, пероральные, подкожные или внутривенные аналоги простациклина; пероральные антагонисты рецепторов эндотелина; пероральные ингибиторы 5-фосфодиэстеразы и/или стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, пероральные агонисты рецепторов простациклина (ІР2)
Вторичная легочная артериальная гипертензия: лечение фонового заболевания
Трансплантация легких
Дополнительная терапия: Добавочный кислород, диуретики и/или антикоагулянты
Легочная артериальная гипертензия, группа 1
Подходы в лечении гипертензии легочной артерии быстро развиваются. Препараты нацелены на 4 аберрантных пути, участвующих в развитии ГЛА:
Путь эндотелина
Путь оксида азота
Простациклиновый путь
BMPR2-путь
Эндотелиновый путь является мишенью для бозентана, амбризентана и мацитентана, которые являются пероральными антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ).
Путь оксида азота является мишенью для силденафила, тадалафила и варденафила, которые являются пероральными ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5). Риоцигуат, растворимый стимулятор гуанилатциклазы, также действует через путь оксида азота.
Путь простациклина является мишенью для внутривенного эпопростенола, аналога простациклина, который улучшает функцию и удлиняет выживаемость даже у пациентов, которые не реагируют на вазодилататоры во время катетеризации (1). Недостатками являются необходимость непрерывной инфузии с помощью центрального катетера и частые тревожные побочные эффекты, включая приливы, диарею и бактериемию из-за постоянного сосудистого доступа. Доступны аналоги простациклина, которые вводятся ингаляционно, перорально либо же подкожно или внутривенно (илопрост и трепростинил). В основе селексипага биодоступная для орального применения небольшая молекула, которая активирует простагландиновый I2 рецептор и снижает смертность и заболеваемость (2).
BMPR2 (рецептор костного морфогенетического белка 2 типа) является мишенью для нового препарата сотатерцепта. BMPR2 является наиболее распространенной генной мутацией у пациентов с наследственной ГЛА и идиопатической ГЛА. Сотатерцепт помогает восстановить баланс между антипролиферативными и про-пролиферативными сигнальными путями, регуляция которых нарушена у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с передачей сигналов по BMP-пути. При добавлении к фоновой терапии легочной гипертензии сотатерцепт снижал легочное сосудистое сопротивление дозозависимым образом. Это изменение было обусловлено снижением среднего давления в легочной артерии, а не давлением заклинивания легочной артерии или сердечным выбросом. Этот результат согласовывался среди всех подгрупп фоновой терапии (включая инфузионную терапию простациклином) (3).
Предпочтительной, как правило, является комбинированная терапия. Например, в 2015 году проводилось сравнительное исследование эффективности монотерапии амбрисентаном перорально в дозе 10 мг и тадалафилом перорально в дозе 40 мг, и комбинированной терапии этими же 2 препаратами при приеме 1 раз в день (4). Неблагоприятные клинические исходы (смерть, госпитализация, прогрессирование заболевания, или неблагоприятный долгосрочный прогноз) при комбинированной терапии были меньше, чем при монотерапии. Комбинированная терапия также значительно снижала уровни NT-про-МНП и увеличивала показатели теста 6-минутной ходьбы и процент удовлетворительных клинических реакций. Этот пример подтверждает, что мишенью комбинированной терапии в качестве первоначального лечения ЛАГ являются множественные пути. Вместе с тем, прием ингибиторов 5-фосфодиэстеразы нельзя сочетать с риоцигуатом, поскольку оба класса препаратов увеличивают уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), и их сочетание может привести к опасной для жизни гипотензии. У пациентов с тяжелой правожелудочковой недостаточностью, имеющих высокий риск внезапной смерти, может быть эффективной рано начатая терапия аналогом простациклина, вводимого внутривенно или подкожно.
Рекомендуется отдавать предпочтение последовательной комбинированной терапии, а не изначальной комбинированной терапии. Исследования подтверждают, что заболеваемость и смертность снижались при применении мацитентана, как в монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии. Риоцигуат в качестве последовательной комбинированной терапии у пациентов, получающих антагонисты рецепторов эндотелина или аналоги простациклина (а также при использовании в качестве монотерапии), увеличивал продолжительность дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой, уменьшал легочное сосудистое сопротивление и улучшал функциональный класс (5). Исследование FREEDOM-EV показало, что добавление перорального трепростинила к базовой монотерапии ингибиторами АРЭ или ФДЭ-5 было более эффективным в уменьшении клинического ухудшения, снижении уровня NT-proBNP, улучшении функционального класса и результатов теста с 6-минутной ходьбой, чем в группе, получавшей плацебо (6).
При сочетании селексипага с ингибитором ФДЭ-5, АРЭ, или обоими препаратами заболеваемость и смертность ниже, по сравнению с плацебо (7, 8). Тем не менее исследования показывают, что начальная тройная терапия, комбинирующая мацитентан, тадалафил и селексипаг, не улучшает легочное сосудистое сопротивление или гемодинамику в большей степени, чем начальная двойная терапия с применением только мацитентана и тадалафила (9). При некоторых клинических ситуациях у пациентов с идиопатической, наследственной, лекарственной или токсин-индуцированной, либо ассоциированной с заболеванием соединительной ткани ЛАГ, добавление селексипага рекомендуется для пациентов, получающих двойную пероральную терапию ингибиторами АРЭ/ФДЭ-5 (10).
Рекомендации по последовательности методов лечения могут обновляться и дополняться. В настоящее время рекомендуется проводить исследование вазоактивности в лаборатории катетеризации. Если пациенты являются вазореактивными, их следует лечить блокаторами кальциевых каналов. Пациентов с негативными результатами вазореактивного теста следует лечить согласно функциональному классу по Классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Пациентам II и III классов по классификации NYHA лечение следует начинать с АРЭ в сочетании с ингибитором ФДЭ-5. Клиницисты могут рассмотреть возможность добавления селексипага в комбинацию ингибиторов АРЭ/ФДЭ-5. Пациентам IV класса по классификации NYHA на момент начала терапии следует назначить парентеральный эпопростенол в сочетании с АРЭ/иФДЭ-5 с заблаговременным рассмотрением вопроса о направлении в центр трансплантации (11).
Отдельные подгруппы иногда лечатся по-разному. Аналоги простациклина, антагонисты рецептора эндотелина и стимуляторы гуанилатциклазы были изучены в первую очередь для лечения идиопатической ЛАГ; однако эти препараты нужно применять с осторожностью (принимая во внимание метаболизм и взаимодействие лекарственных средств) у больных с ЛАГ на фоне заболеваний соединительной ткани, ВИЧ, или портолегочной гипертензией. У пациентов с ЛАГ на фоне легочной вено-окклюзионной болезни следует избегать применение вазодилятаторов из-за риска катастрофического отека легких (12).
Трансплантация легких является единственной надеждой на излечение, но сопряжена с высоким риском осложнений в связи с отторжением трансплантата (синдром облитерирующего бронхиолита) и инфекцией. 5-летний уровень выживаемости составляет 50%. Трансплантация легких рассматривается Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией для пациентов с функциональным состоянием IV класса (определяемым как одышка, возникающая при минимальной физической активности, ведущая к ограничению перемещения пациента от кровати до стула) или в случаях сложного врожденного порока сердца без клинического ответа на все методы лечения, а также для пациентов, которые соответствуют другим медицинским критериям кандидата на трансплантацию.
Многим пациентам необходимы дополнительные методы лечения для лечения сердечной недостаточности, в том числе диуретики. Большинство пациентов должны получать варфарин, если нет противопоказаний.
Легочная гипертензия, группы 2-5
Первичное лечение заключается в устранении основного заболевания. При наличии левостороннего заболевания сердца может понадобится хирургическое вмешательство для устранения порока клапана сердца. Ни одно многоцентровое исследование не продемонстрировало пользы от применения ЛАГ-специфической терапии легочной гипертензии, вторичной по отношению к заболеваниям левых отделов сердца. Поэтому эти препараты не рекомендованы для применения у пациентов 2 группы. Было показано, что ингаляционный аналог простациклина трепростинил улучшает способность переносить физическую нагрузку.
Для пациентов с легочными нарушениями и гипоксией полезно применение дополнительного кислорода, а также лечение первичного заболевания. Нет убедительных доказательств в поддержку использования легочных вазодилататоров при ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких). Было показано, что ингаляционный трепростинил улучшает способность переносить физическую нагрузку у пациентов с легочной гипертензией на фоне интерстициального заболевания легких (13). Использование риоцигуата и АРЭ, как правило, противопоказано при легочной гипертензии, вторичной по отношению к интерстициальному заболеванию легких, из-за увеличения числа нежелательных явлений в клинических исследованиях (14, 15).
Терапия первой линии для пациентов с тяжелой легочной гипертензией на фоне хронических тромбоэмболических заболеваний включает хирургическое вмешательство с пульмональной тромбоэндартериектомией. С использованием искусственного кровообращения организованный тромб удаляется из легочной сосудистой сети; операция более сложная, чем острая хирургическая эмболэктомия. Данная операция позволяет вылечить большое количество пациентов и восстановить функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Операционная смертность составляет < 10% в специализированных центрах. Еще одним вариантом вмешательства является баллонная ангиопластика легких. Такая процедура должна выполняться только в специализированных центрах, принимающих симптоматических пациентов, которые не подходят для эндартерэктомии легогчной артерии. Применение риоциквата улучшает способность к физической нагрузке и легочное сосудистое спротивление у пациентов, которым не показано хирургическое лечение или для которых слишком велико соотношение риск/польза (5). Мацитентан также продемонстрировал улучшение легочного сосудистого сопротивления, результатов теста с 6-минутной ходьбой и уровней NTproBNP (мозгового натрийуретического пептида) у неоперабельных пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (16). Мацитентан также продемонстрировал безопасность при использовании в сочетании с другими видами терапии ЛАГ, включая риоцигуат (17).
Для пациентов с серповидно-клеточной анемией, у которых наблюдается легочная гипертензия, применяется агрессивная терапия с использованием оксимочевины, хелата железа и дополнительного кислорода согласно показаниям. У симптоматических пациентов с повышенным легочным сосудистым сопротивлением при нормальном клиновидном давлении в легочной артерии, подтвержденном катетеризацией правых отделов сердца (аналогично патофизиологии ЛАГ), может рассматриваться селективная терапия легочными вазодилататорами (с эпопростенолом или антагонистами рецепторов эндотелина). Силденафил увеличивает распространенность болевых кризов у пациентов с серповидно-клеточной анемией, и поэтому должен использоваться только в случае, если пациенты имеют ограниченные вазоокклюзионные кризы и ранее уже получали гидроксимочевину или трансфузионную терапию.
Справочные материалы по лечению
1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504
2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184
3. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277
4. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687
5. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655
6. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC
7. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308
8. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.
9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057
10. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043
11. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. F1000Research 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1
12. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317
13. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470
14. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4
15. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.
16. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3
17. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Real-world experience with macitentan. J Heart Lung Trans 38(4) [suppl]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext
Основные положения
Легочная гипертензия классифицируется по 5 группам.
Предполагается легочная гипертензия, если у пациентов наблюдается одышка, не объясняемая наличием других клинически очевидных сердечных или легочных заболеваний.
Диагностическое обследование следует начинать с рентгенографического исследования грудной клетки, спирометрии, ЭКГ и трансторакальной допплеровской эхокардиографии.
Подтверждение диагноза осуществляется при использовании катетеризации правых отделов сердца.
Пациентам 1 группы назначают комбинированную терапию с легочными вазодилататорами; если она неэффективна, рассматривают трансплантацию легких.
Для 3 группы рассматривают возможность лечения ингаляционным трепростинилом.
Для 4 группы показана легочная тромбоэндартерэктомия, если пациент не является кандидатом на операцию.
Для пациентов групп 2, 3 и 5 применяют меры по контролю предрасполагающего основного заболевания, лечение симптомов, а в некоторых случаях также другие методы лечения.
