Саркоидоз – это воспалительное заболевание, которое приводит к образованию неказеозных гранулем в одном или более органах и тканях; его этиология неизвестна. Чаще всего поражаются легкие и лимфатическая система, но саркоидоз может поражать любые органы. Респираторные симптомы варьируют от отсутствующих до кашля, одышки при нагрузке и, редко, дыхательной или другой органной недостаточности. Саркоидоз следует заподозрить при вовлечении в процесс легких; для подтверждения используется рентгенография органов грудной клетки, биопсия, также необходимо исключить другие причины гранулематозного воспаления. Лечение обычно показано при наличии симптомов. Препараты первого ряда лечения – кортикостероиды. Прогноз является благоприятным при ограниченной форме заболевания и неблагоприятным при распространенной форме.
Саркоидоз чаще всего встречается у людей в возрасте 20–40 лет, иногда болеют дети и взрослые старшего возраста. Во всем мире наибольшая распространенность заболевания отмечается у афроамериканцев и этнических северных европейцев, особенно скандинавов. Проявления заболевания широко варьируют в зависимости от расового и этнического происхождения, причем пациенты-афроамериканцы чаще имеют экстраторакальные проявления. Саркоидоз слегка чаще встречается у женщин.
Синдром Лёфгрена
Синдром Лефгрена проявляется как триада острого миграционного полиартрита, узелковой эритемы и прикорневого лимфаденита. Также могут присутствовать лихорадка, недомогание, увеит и паротит. Синдром Лефгрена чаще встречается у людей европейского происхождения. Синдром Лефгрена имеет самоограничивающийся характер. Пациентов обычно можно лечить только нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС). Частота рецидивирования низкая.
Синдром Хеерфордта
Синдром Хеерфордта (увеопаротидная лихорадка) проявляется как отек околоушной железы (из-за инфильтрации саркоидной тканью), увеит, хроническая лихорадка и реже паралич лицевого нерва. Синдром Хеерфорда имеет самоограничивающийся характер. Принципы лечения те же, что и при саркоидозе.
Синдром Блау
Синдром Блау – это саркоидозоподобное заболевание, наследуемый аутосомно-доминантно и проявляющийся в детском возрасте. Неизвестно, возникает ли синдром Блау через тот же механизм, что и саркоидоз, диагностированный у взрослых. При этом синдром Блау у детей развивается в возрасте до 4 лет и проявляется артритом, сыпью и увеитом. Синдром Блау часто купируется самостоятельно. Симптомы, обычно, уменьшаются с назначением НПВС.
Этиология саркоидоза
Саркоидоз развивается вследствие чрезмерно сильной воспалительной реакции на антигены окружающей среды у наследственно предрасположенных людей. В качестве триггеров могут выступать:
Propionibacterium acnes и микобактерии (потенциально - белок каталаза-пероксидаза [mKatG] Mycobacterium tuberculosis)
Плесень и грибки, а также некоторые неизвестные вещества на рабочих местах с запахом плесени
Пестициды, особенно содержащие соединения алюминия
Употребление табака обратно коррелирует с развитием саркоидоза.
Доказательства наличия генетической предрасположенности следующие:
У монозиготных близнецов конкордантность по развитию заболевания выше, чем у дизиготных
У родственников больных саркоидозом 1-й или 2-й степени родства распространенность саркоидоза выше (примерно на 3,6–9,6%)
У братьев и сестер больных саркоидозом относительный риск развития саркоидоза в пять раз выше
Идентификация нескольких возможных генов системы человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA-генов) и не HLA-генов ассоциирована с риском, течением и фенотипами саркоидоза
Например, гаплотип HLA-DRB1*03/DQB1*02 связан с синдромом Лёфгрена и имеет оптимистический прогноз, в отличие от HLA-DRB1*15/HLA DQB1*0602, который указывает на персистирующее заболевание.
Патофизиология саркоидоза
Неизвестный антиген вызывает клеточную иммунную реакцию, характеризующуюся накоплением Т-клеток и макрофагов, выделением цитокинов и хемокинов и формированием гранулем. Иногда семейный анамнез или повышение заболеваемости в определенных сообществах предполагает генетическую предрасположенность, определенные воздействия или, что менее вероятно, передачу от человека к человеку.
Воспалительный процесс приводит к формированию неказеозных гранулем, которые являются характерным признаком саркоидоза. Гранулемы – это скопления мононуклеаров и макрофагов, которые дифференцировались в эпителиоидные и многоядерные гигантские клетки и окруженные лимфоцитами, плазмоцитами, фибробластами и коллагеном. Гранулемы чаще всего образуются в легких и лимфатических узлах, но могут поражать любой орган и значительно нарушать его функцию. Гранулемы в легких расположены вдоль лимфатических сосудов, наиболее часто находятся в перибронхиолярных, субплевральных и перилобулярных областях. Накопление гранулем нарушает архитектонику пораженных органов. Неизвестно приводят ли гранулемы непосредственно к фиброзу или эти два процесса протекают параллельно.
Гиперкальциемия может возникать из-за увеличения преобразования витамина D в активированную форму (1,25 гидроксивитамин D) макрофагами. Возможна гиперкальциурия, даже при нормальном уровне кальция в сыворотке. Могут развиться почечнокаменная болезнь и нефрокальциноз, иногда развивается хроническая болезнь почек.
Image courtesy of Birendra P. Sah, MD, FCCP.
Симптомы и признаки саркоидоза
Симптоматика обычно зависит от локализации и степени поражения и со временем изменяется, варьируя от спонтанной ремиссии до хронического бессимптомного вялотекущего заболевания. Соответственно, часто требуется повторно оценивать развитие новых симптомов и вовлечение со стороны различных органов. В большинстве случаев саркоидоз протекает бессимптомно и не диагностируется. Поражение легких возникает более чем у 90% взрослых пациентов.
Жалобы и симптомы включают одышку, кашель, дискомфорт в груди и влажные хрипы. Усталость, недомогание, слабость, анорексия, потеря веса и небольшая лихорадка являются общими признаками. Саркоидоз может проявляться как лихорадка неустановленного происхождения. Могут наблюдаться системные проявления (см. таблицу Системные проявления саркоидоза), которые варьируют в зависимости от расы, пола и возраста. У лиц негроидной расы чаще поражаются глаза, печень, костный мозг, периферические лимфатические узлы и кожа (узловатая эритема не встречается). У женщин чаще возникает узловатая эритема, наблюдается поражение нервной системы или глаз. У мужчин и пожилых пациентов чаще обнаруживается гиперкальциемия.
На данном снимке представлен дакриоцистит, проявляющийся как воспаление палпебральной части слезных желез в обоих верхних веках у пациента с саркоидозом.
© Springer Science+Business Media
На фотографии показаны рассеянные эритематозные бляшки на лице у пациента с саркоидозом.
© Springer Science+Business Media
На этой фотографии показаны характерные болезненные, эритематозные, подкожные узелки на голенях человека с узловатой эритемой.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
![Саркоидоз (ознобленная волчанка [lupus pernio])](https://edge.sitecorecloud.io/mmanual-ssq1ci05/media/professional/images/4/2/2/422-sarcoidosis-lupus-pernio-slide-41-springer-high_ru.jpg?mw=300&thn=0&sc_lang=ru)
На фотографии показаны фиолетовые бляшки на носу у пациента с саркоидозом.
© Springer Science+Business Media
Это изображение показывает узелки кожи у пациента с саркоидозом.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Это изображение показывает множественные папулы на губах пациента с саркоидозом.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Гипопигментированные области и подкожные узелки у пациента с саркоидозом.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
На данном снимке представлен дакриоцистит, проявляющийся как воспаление палпебральной части слезных желез в обоих верхних веках у пациента с саркоидозом.
© Springer Science+Business Media
На фотографии показаны рассеянные эритематозные бляшки на лице у пациента с саркоидозом.
© Springer Science+Business Media
На этой фотографии показаны характерные болезненные, эритематозные, подкожные узелки на голенях человека с узловатой эритемой.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
На фотографии показаны фиолетовые бляшки на носу у пациента с саркоидозом.
© Springer Science+Business Media
Это изображение показывает узелки кожи у пациента с саркоидозом.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Это изображение показывает множественные папулы на губах пациента с саркоидозом.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Гипопигментированные области и подкожные узелки у пациента с саркоидозом.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Дети с саркоидозом могут иметь синдром Блау (артрит, сыпь, увеит), или проявления, аналогичные таковым у взрослых. У пациентов данной возрастной группы саркоидоз можно спутать с ювенильным идиопатическим артритом (ювенильным ревматоидным артритом).
Системные проявления саркоидоза
Система | Частота поражения | Примечания |
|---|---|---|
Легочные нарушения | > 90% | Гранулемы формируются в межальвеолярных перегородках, стенках бронхов и бронхиол, вызывая диффузное поражение легких; легочные артерии и вены также вовлечены в патологический процесс Часто протекает бессимптомно Спонтанно разрешается у многих пациентов, но может вызвать прогрессирующую легочную дисфункцию, приводящую к ограничениям физической активности, дыхательной недостаточности и смерти (в редких случаях) |
Лимфатическая система легких | 90% | Вовлечение корней легких или средостения у большинства пациентов обнаруживается случайно при рентгенографии органов грудной клетки; у других пациентов выявляется безболезненная и болезненна лимфаденопатия периферических и шейных лимфатических узлов |
Мышцы | 50–80% | Бессимптомное течение с повышением/без повышения ферментов у большинства пациентов В некотрых случаях - скрытая или острая миопатия с мышечной слабостью |
Печеночный | 40–75% | Обычно без симптомов Проявляется незначительным повышением печеночных ферментов, снижением накопления препарата при КТ с контрастированием Редко приводит к клинически значимому холестазу или циррозу Остается открытым вопрос, как отличить саркоидоз и гранулематозный гепатит, когда саркоидоз поражает только печень |
Суставы | 25–50% | Чаще всего поражаются голеностопные, коленные, лучезапястные и локтевые суставы Может вызвать хронический артрит с деформациями Жакку или дактилит Синдром Лефгрена (триада симптомов острого минрационного полиартрита, узловатой эритемы и прикорневого лимфаденита) |
Гематологические проявления | < 5–30% | Анемия хронического заболевания Анемия вследствие гранулематозной инфильтрации костного мозга, иногда приводящая к панцитопении Секвестрация селезенки, приводящая к тромбоцитопении |
Кожа | 25% |
Проводить биопсию очагов узловатой эритемы не нужно, поскольку в них не содержится гранулем, типичных для саркоидоза Распространенные поражения кожи:
Озлобленная волчанка (lupus pernio):
|
Глаза | 25% | Чаще всего увеит с нарушением зрения, фотофобией и слезоте-чением Может вызвать слепоту У большинства пациентов разрешается спонтанно Также наблюдается конъюнктивит, иридоциклит, хориоретинит, дакриоцистит, инфильтрация слезных желез, приводящая к сухости глаз, неврит зрительного нерва, глаукома и катаракта Чаще встречается у афроамериканцев и японцев Для раннего выявления глазной патологии показано проведение обследования один раз в год |
Психические нарушения | 10% | Депрессия развивается часто, однако, неясно, является ли она первым проявлением саркоидоза или реакция на длительное течение заболевания и частые рецидивы |
Почечные нарушения | 10% | Бессимптомная гиперкальциурия (чаще всего) Хроническая болезнь почек, вызванная нефролитиазом и нефрокальцинозом, требует трансплантации почек (диализ или трансплантация) у некоторых пациентов |
Селезеночный | 10% | Обычно без симптомов Проявляется болью в левом верхнем квадранте живота и тромбоцитопенией, либо как случайное обнаружение при ультразвуковом исследовании или КТ |
Неврологические симптомы | < 10% | Нейропатия черепно-мозговых нервов, особенно 7 (паралич лицевого нерва) и 8 (потеря слуха) пар Часто встречается периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва В патологический процесс может вовлекаться любая пара черепно-мозговых нервов Поражение центральной нервной системы с узловыми образованиями или диффузное воспалением мозговой оболочки обычно в области мозжечка и ствола мозга Недостаточность аргинин-вазопрессина (центральный несахарный диабет), полифагия и ожирение, а также терморегуляторные и либидинальные изменения |
Придаточные пазухи носа | < 10% | Острое и хроническое гранулематозное воспаление слизистой оболочки пазух с симптомами, которые не позволяют отличить саркоидов от аллергического и инфекционного синусита Диагноз подтверждают данными биопсии Чаще встречается у пациентов с озлобленной волчанкой |
Со стороны сердца | 5% | Проводниковые блокады и аритмии (наиболее часто), иногда приводящие к внезапной смерти (сердечный саркоидоз) Сердечная недостаточность вследствие рестриктивной кардиомиопатии (первичная) или легочной артериальной гипертензии V класса (вторичная) Транзиторная дисфункция сосочковых мышц и перикардит (редко) Чаще встречается у пациентов с японскими корнями, у которых кардиомиопатия является наиболее частой причиной смерти от саркоидоза |
Кость | 5% | Остеолитические или кистозные поражения Остеопения |
Перорально | < 5% | Бессимптомное увеличение околоушных слюнных желез (чаще всего) Паротит и ксеростомия Синдром Хеерфорда (увеопаротидная лихорадка): увеит, двусторонняя увеличение околоушных слюнных желез, паралич лицевого нерва и хроническая лихорадка Озлобленная волчанка полости рта может уродовать твердое нёбо, поражать щеки, язык и десны |
Желудочно-кишечный тракт | Редко | Редко - гранулемы желудка Редко - поражение кишечника Брыжеечная лимфаденопатия, которая может вызвать боль в животе |
Эндокринная патология | Редко | Инфильтрация гипоталаму и стебля гипофиза может вызвать пангипопитуитаризм Может вызвать инфильтрацию щитовидной железы без нарушения ее функции Вторичный гипопаратиреоз вследствие гиперкальциемии |
Плевра | Редко | Приводит к появлению лимфоцитарного экссудативного выпота, обычно двустороннего |
Половая система | Редко | Имеются сведения о поражении эндометрия, яичников, яичек и их придатков Не влияет на способность к оплодотворению Проявления могут уменьшаться во время беременности и рецидивировать после родов |
Диагноз саркоидоза
Визуализация грудной клетки
Биопсия
Исключение других гранулеметозных заболеваний
Саркоидоз чаще всего подозревают, когда при рентгенографии органов грудной клетки случайно обнаруживается прикорневая лимфаденопатия, с легочными инфильтратами или без них. Двухсторонний прикорневой лимфаденит встречается наиболее часто.
При подозрении на саркоидоз первым исследованием должна быть рентгенография грудной клетки, если она еще не проводилась. По рентгенограмме, как правило, можно приблизительно предсказать вероятность спонтанной ремиссии (см. таблицу Рентгенография грудной клетки для стадирования саркоидоза) у больных с поражением исключительно грудного лимфатического узла. Однако стадиирование саркоидоза по данным рентгенографии органов грудной клетки может быть ошибочным; например, внелегочный саркоидоз, такой как саркоидоз сердца или нервной системы, может служить плохим предиктором, не смотря на отсутствие признаков поражения легких. Кроме того, по данным рентгенографии органов грудной клетки трудно оценить функцию легких, поэтому по рентгенографической картине поражения органов грудной клетки невозможно точно определить степень тяжести легочного саркоидоза.
Рентген грудной клетки Постановка саркоидоза
Стадия | Определение | Частота спонтанной ремиссии |
|---|---|---|
0 | Рентгенография без патологии | — |
I | Двусторонняя корневая, паратрахеальная, медиастинальная лимфаденопатия без паренхиматозных инфильтратов | 60–80% |
II | Двусторонняя корневая и медиастинальная лимфаденопатия без интерстициальных инфильтратов (как правило, в верхней части легочных полей) | 50–65% |
III | Дифффузные интерстициальные инфильтраты без корневой лимфаденопатии | < 30% |
Внутривенно | Диффузный фиброз, часто в сочетании с конгломератами, тракционными бронхоэктазами и тракционными кистами | 0% |
Нормальная рентгенологическая картина (стадия 0) не исключает диагноза саркоидоза, особенно при подозрении на поражение сердца или нервной системы. КТ с высоким разрешением более чувствительна для обнаружения лимфаденопатии в воротах легких и средостении и поражений паренхимы легких. Легочная паренхима поражается преимущественно в верхних долях, но процесс может происходить и в любой другой части легких. КТ-признаки (см. также изображение КТ-скана грудной клетки при саркоидозе легких) на более поздних стадиях (II – IV) включают следующее:
утолщение бронховаскулярных пучков и бронхиальных стенок;
утолщение междольковых перегородок;
Изменения по типу "матового стекла";
узелки, кисты или полости в паренхиме.
Тракционный бронхоэктаз
Двухсторонний прикорневой лимфаденит при I стадии саркоидоза.
By permission of the publisher. Из Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Двусторонняя корневая лимфаденопатия с интерстициальными помутнениями при II стадии саркоидоза.
By permission of the publisher. Из Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Дифффузные интерстициальные помутнения без корневой лимфаденопатии при III стадии саркоидоза.
By permission of the publisher. Из Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Тяжелый диффузный фиброз с прикорневым лимфаденитом и кистозными изменениями верхних долей при саркоидозе IV стадии.
By permission of the publisher. From: Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данном снимке КТ органов грудной клетки с высоким разрешением у пациента с легочным саркоидозом видно уплотнение бронхо-сосудистых пучков и четкообрзное утолщение междолевых перегородок.
Image courtesy of Birendra P. Sah, MD, FCCP.
Двухсторонний прикорневой лимфаденит при I стадии саркоидоза.
By permission of the publisher. Из Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Двусторонняя корневая лимфаденопатия с интерстициальными помутнениями при II стадии саркоидоза.
By permission of the publisher. Из Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Дифффузные интерстициальные помутнения без корневой лимфаденопатии при III стадии саркоидоза.
By permission of the publisher. Из Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Тяжелый диффузный фиброз с прикорневым лимфаденитом и кистозными изменениями верхних долей при саркоидозе IV стадии.
By permission of the publisher. From: Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данном снимке КТ органов грудной клетки с высоким разрешением у пациента с легочным саркоидозом видно уплотнение бронхо-сосудистых пучков и четкообрзное утолщение междолевых перегородок.
Image courtesy of Birendra P. Sah, MD, FCCP.
Если по результатам визуализирующих исследований предполагается саркоидоз, диагноз подтверждается с помощью биопсии, которая позволяет обнаружить неказеозные гранулемы и исключить альтернативные причины гранулематозного заболевания (см. таблицу Дифференциальный диагноз саркоидоза). При синдроме Лёфгрена подтверждать диагноз биопсией не требуется.
Для диагностики необходимо:
Правильно выбрать место для биопсии
Исключить другие причиные гранулематозного заболевания
Оценить тяжесть и распространенность заболевания для определения тактики ведения пациента
Дифференциальный диагноз саркоидоза
Тип | Заболевания |
|---|---|
Микобактериальная инфекция | Атипичные микобактерии |
Грибковая инфекция | |
Другие инфекции | Болезнь кошачьих царапин (только лимфатические узлы) |
Ревматологические заболевания | Ювенильный идиопатический артрит (Ювенильный ревматоидный артрит) Болезнь Кикучи-Фуджимото (только лимфатические узлы) |
Гематологические злокачественные заболевания | Болезнь Кастлемана (лимфопролиферативное заболевание, связанное с инфекцией ВИЧ или вирусом герпеса человека 8) |
Аллергия | Металлы, встречающиеся в производственной среде: алюминий (производство приборов и оборудования, строительная промышленность), кремний (строительство, горнодобывающая промышленность, литейное производство), бериллий (аэрокосмическая промышленность, производство ядерных реакторов), титан (производство медицинских имплантов, косметики, красок), цирконий (производство хирургических приборов, стекла, амальгамы) Органические антигены, вызывающие гиперчувствительный пневмонит: актиномицеты, атипичные микобактериальные антигены, грибы, споры грибов, другие биоаэрозоли Неорганические антигены, вызывающие гиперчувствительный пневмонит: изоцианат, пиретрины Реакция на лекарственные препараты (например, миноциклин, блеомицин, нитрофурантоин) Вапирование, индуцированное |
Другое | Аспирация инородного тела Гранулематозный гепатит |
Выбор места биопсии
Участки для биопсии могут быть определены при объективном обследовании: для забора материала легко доступны периферические лимфатические узлы, кожа и конъюнктива. Трансбронхиальная аспирационная игольная биопсия лимфоузлов средостения или внутригрудных лимфатических узлов под контролем эндобронхиального ультразвукового исследования (EBUS-TBNA) позволяет установить диагноз примерно в 90% случаев и является диагностической процедурой выбора при внутригрудных поражениях.
Когда есть подозрение на легочный саркоидоз, а иследование EBUS-TBNA диагностически неинформативно, может быть проведена бронхоскопическая трансбронхиальная биопсия легких с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ). Данное исследование также может быть использовано у пациентов, не имеющих никаких легочных паренхиматозных инфильтратов, поскольку диагностическая эффективность трансбронхиальной биопсии легкого на I стадии саркоидоза составляет около 50%. Если бронхоскопическая трансбронхиальная биопсия не является диагностической, ее можно повторить повторно.
Если ТИБЛС и бронхоскопическая трансбронхиальная биопсия неинформативны или если провести бронхоскопию невозможно, можно провести медиастиноскопию с биопсией лимфоузлов средостения или ворот легкого, видеоторакоскопическую (ВТС) биопсию легких, либо открытую биопсию легких с получением образца легочной ткани. При серьезных подозрениях на саркоидоз, когда, однако, после результатов осмотра или визуализации место проведения биопсии выделить не удалось, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) сможет помочь определить скрітіе активные участки поражения, такие как сердце, кости, мышцы и мозг.
Исключение других заболеваний
Исключение других заболеваний является обязательным этапом диагностики, особенно когда симптомы и рентгенологические признаки минимальны, потому что многие другие расстройства и процессы могут привести к развитию гранулематозного воспаления (см. таблицу Дифференциальный диагноз саркоидоза). Следует провести бактериологическое исследование биоптата на грибы и микобактерии. Необходимо проанализировать профессиональный анамнез (например, силикаты, бериллий), обратить внимание на экологические факторы (например, заплесневевшее сено, птицы и другие триггеры гиперчувствительного пневмонита) и инфекционные агенты (например, туберкулез, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз). На ранних этапах оценки необходимо провести кожную пробу с сухим туберкулином, очищенным от белков среды (ППД) (пробу Манту) или анализ высвобождения гамма-интерферона.
Оценка тяжести заболевания
Тяжесть оценивается в зависимости от пораженного органа, так, например, только при вовлечении легкого проводят
Исследование функции легких
На ранних стадиях заболевания исследование функции легких часто дает нормальные результаты, однако, на поздних стадиях наблюдаются рестриктивные нарушения и уменьшение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO). В некоторых случаях наблюдаются обструктивные нарушения, что указывает на поражение слизистой оболочки бронхов. Добавление теста с 6-минутной ходьбой может более полно охарактеризовать функциональные нарушения, чем результаты одних только функциональных тестов легких. У пациентов с обширным поражением легких сатурация в покое может быть нормальной, но при физических нагрузках возможно снижение уровня насыщения крови кислородом.
Рекомендуемые стандартные скрининговые анализы для внелегочного заболевания включают:
ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониторирование и эхокардиография
Офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы
Анализ крови для оценки функции почек и печени
Уровень кальция в сыворотке и 24-часовая экскреция кальция с мочой
Проведение визуализационных исследований часто необходимо для выявления внелегочного саркоидоза. Кардиомагнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием гадолинием и без него может быть целесообразной для пациентов с сердечными симптомами. У пациентов с неврологическими симптомами может потребоваться МРТ головного мозга или позвоночника с или без гадолиния. Сканирование костей и электромиография могут быть целесообразны для пациентов с ревматологическими симптомами. ПЭТ-сканирование является наиболее чувствительным тестом для выявления саркоидоза костей и других форм внелегочного саркоидоза и используется вместе с МРТ у пациентов с поражением сердца. КТ органов брюшной полости с рентгеноконтрастированием проводится в редких случаях и позволяет выявить поражение печени или селезенки в виде увеличения размеров органов и очагов уменьшения накопления контрастного вещества. Вместо сцинтиграфии всего тела с галлием в настоящее время в основном проводят ПЭТ. Если доступно сканирование галлия, оно может предоставить полезные подтверждающие доказательства при отсутствии подтверждения ткани. Симметричное повышенное накопление галлия в медиастинальных и прикорневых лимфоузлах («лямбда»-симптом), а также в слезных и слюнных железах (симптом «панды») очень характерны для саркоидоза. Отрицательный результат у больных, получающих преднизолон, не является достоверным.
Лабораторные исследования играют дополнительную роль в установлении диагноза и определения распространенности поражения. В общем развернутом анализе крови может наблюдаться анемия, эозинофилия или лейкопения. Для выявления гиперкальциемии необходимо измерить уровень кальция в сыворотке. Концентрация азота мочевины в крови, креатинин и печеночные ферменты могут быть увеличены при почечном и печеночном саркоидозе. Общий белок может быть увеличен из-за гипергаммаглобулинемии. Повышение скорости оседания эритроцитов является распространенной, но неспецифической находкой. Определение содержания кальция в суточной моче рекомендуется для исключения гиперкальциурии, даже у больных с нормальными показателями сывороточного кальция. Повышение концентрации ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови также может предполагать саркоидоз, но не является специфичным; его концентрация может быть увеличена при других заболеваниях (гипертиреозе, диабете, болезни Гоше, силикозах, микобактериальной инфекции, грибковых инфекциях, гиперчувствительном пневмоните, лимфомах). Для оценки приверженности к лечению кортикостероидами, может быть полезно определение уровня ангиотензин-конвертирующего фермента (АПФ). Уровни АПФ резко уменьшаются даже у пациентов, которые получают низкие дозы кортикостероидов.
Бронхоальвеолярный лаваж должен быть проведен вместе с биопсией во время бронхоскопии для исключения возможного присоединения инфекции (например, когда результаты менее инвазивных методов исследования, таких как визуализация, не имеют картины, характерной для саркоидоза) и для исключения других форм интерстициальных заболеваний легких, если диагноз саркоидоза сомнительный. Результаты исследования варьируют в широких пределах, но лимфоцитоз (лимфоциты > 15%), отношение CD4+/CD8+> 3,5 являются диагностическими при наличии соответствующей клинической картины. Однако отсутствие этих изменений не исключает саркоидоз.
Лечение саркоидоза
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Кортикостероиды
Иммуносупрессанты
Антитела к фактору некроза опухоли-альфа
Поскольку саркоидоз часто разрешается спонтанно, при бессимптомном течении и незначительных симптомах лечение не требуется, хотя пациенты должны регулярно обследоваться на предмет возможного ухудшения. Наблюдение за этими пациентами может включать периодические рентгенологические исследования грудной клетки, исследования функции легких (в т.ч. их диффузионной способности) и выявление маркеров экстраторакальных поражений (стандартные исследования функции почек и печени, ежегодное офтальмологическое обследование с использованием щелевой лампы). Частота обследований при последующем наблюдении определяется тяжестью заболевания.
Пациенты, которые нуждаются в лечении независимо от грудной рентгенной стадии, включают следующие:
Усугублении симптомов
Ограничении активности
Значительных нарушениях или ухудшении функции легких
Существенных изменениях на рентгене (например, полости, фиброз, конгломераты, признаки легочной гипертензии)
Поражении сердца, нервной системы или глаз
Почечная или печеночная недостаточность
Среднетяжелой и тяжелой гиперкальциемии
Уродующих поражениях кожи (например, ознобленная волчанка) или суставов
НПВП) используются для лечения мышечно-скелетного дискомфорта.
Кортикостероиды
Управление симптомами начинается с кортикостероидов. Наличие аномалий на снимках грудной клетки без значительных симптомов или свидетельств снижения функции органа не является показанием к лечению. Согласно стандартному протоколу используется преднизон 20–40 мг перорально 1 раз в день, в зависимости от симптомов и тяжести заболевания. Также можно использовать режим приема через день, например, преднизон 40 мг перорально 1 раз в день через день. Хотя пациенты редко нуждаются в дозе > 40 мг/день, для снижения осложнений при тяжелом неврологическом и сердечном заболевании могут потребоваться более высокие дозы. Ответ обычно происходит в течение 6-12 недель, поэтому симптомы, другие маркеры тяжести заболевания и легочные функциональные пробы можно повторно оценивать между 6 и 12 неделями. При хронических и скрытых случаях реакция может быть замедленной. При наличии эффекта дозу кортикостероидов постепенно снижают до поддерживающей (например, преднизон 10-15 мг/день); при улучшении терапию продолжают дополнительно в течение 6-9 месяцев
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Преждевременное снижение дозы может привести к рецидиву. При сомнительной реакции или неэффективности лечения применение препарата постепенно прекращается. В конечном итоге кортикостероиды можно отменить у большинства пациентов, но поскольку в 50% случаев возникает рецидив, следует проводить контрольные обследования, обычно каждые 3–6 месяцев Лечение кортикостероидами должно быть возобновлено при рецидиве симптомов и проявлений болезни. Поскольку низкие дозы кортикостероидов подавляют выработку ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), при оценке соблюдения режима лечения кортикостероидами на фоне повышенного уровня АПФ может оказаться полезным в динамике оценивать уровни АПФ в сыворотке.
Ингаляционные кортикостероиды могут облегчить кашель у пациентов с эндобронхиальным поражением. В лечении пациентов с обструктивным заболеванием дыхательных путей может быть добавлен ингаляционный бронходилататор.
При лечении дерматита, синусита и глазных заболеваний может быть полезно применение местных кортикостероидов.
У пациентов, которые принимают преднизон в дозе > 20 мг ежедневно или его эквивалент дольше одного месяца, а также у тех, кто принимает иммунодепрессанты, рекомендуется проведение профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.
Препаратом выбора для профилактики остеопороза, вызванного кортикостероидами у пациентов в группе риска (например, пожилых пациентов), может быть алендронат или другой бисфосфонат. При использовании дополнительных доз кальция или витамина D возникает риск развития гиперкальциемии из-за эндогенной продукции активного витамина D (1,25-дигидрокси-витамина D) саркоидными гранулемами. Перед началом приема таких добавок показатели уровня кальция в сыворотке и суточной моче должны быть нормальными.
Здравый смысл и предостережения
|
Иммуносупрессанты
Иммунодепрессанты используются, когда:
Пациенты не могут переносить преднизон
Саркоидоз резистентен к умеренным или высоким дозам преднизона
Через 3 месяца дозу преднизона нельзя снижать ниже 10-15 мг ежедневно.
Прежде чем добавлять другие иммунодепрессанты, следует исключить другие возможные причины отсутствия клинического улучшения, такие как невыполнение рекомендаций, сопутствующие заболевания (например, астма, сердечная недостаточность, анемия), легочная гипертензия и конечная стадия фиброза.
Метотрексат является наиболее часто используемым иммунносупресантом. Пациентам следует дать 6-месячное испытание метотрексата в дозировке от 10 до 15 мг в неделю. Перед началом приема метотрексата пациенты должны быть обследованы на наличие инфекции вирусом гепатита В и вирусом гепатита С. Первоначально вводятся метотрексат и кортикостероиды; через 6-8 недель доза кортикостероидов может быть постепенно снижена, а во многих случаях их применение может быть прекращено. Однако максимальный эффект от метотрексата может наблюдаться через 6–12 месяцев В таких случаях доза преднизолона должна снижаться более медленно. Определение форменных элементов крови и печеночных ферментов должно выполняться сначала каждые 2–4 недели, затем – каждые 6–12 недель, как только будет достигнута стабильная доза. Для пациентов, получающих метотрексат для снижения риска развития побочных эффектов, рекомендуется фолат (1 мг перорально 1 раз в день).
Другие иммуносупрессоры включают азатиоприн, микофенолат, циклофосфамид, лефлуномид и гидроксихлорохин. Гидроксихлорохин 400 мг перорально один раз в день или 200 мг перорально два раза в день может быть столь же эффективным для лечения гиперкальциемии, артралгии, поражений кожи при саркоидозе или увеличенных, дискомфортных для пациента или обезображивающих периферических лимфатических узлов. Офтальмологическое обследование следует проводить перед началом лечения гидроксихлорохином и каждые 6–12 месяцев во время лечения данным препаратом для контроля состояния пациента из-за его офтальмологической токсичности.
После прекращения приема иммунодепрессантов часто возникают рецедивы.
Антитела к фактору некроза опухоли-альфа
Инфликсимаб обычно используется в качестве препарата 3-й линии для лечения рефрактерного саркоидоза, а также в лечении пациентов с непереносимостью как кортикостероидов, так и вышеупомянутых иммунодепрессантов. Перед началом терапии пациенты должны пройти анализ на выявление латентной туберкулезной инфекции с помощью пробы с очищенными белками (PPD) или гамма-интерферонового теста. Инфликсимаб вводится однократно внутривенно в дозе 3–5 мг/кг, его введение повторяют через 2 недели, после чего - 1 раз в месяц. Для максимального ответа может потребоваться от 3 до 6 месяцев. Инфликсимаб обычно комбинируют с низкими дозами метотрексата или азатиоприна для профилактики образования антител к нему.
Адалимумаб можно назначать пациентам с саркоидозом глаз или кожи, а также пациентам, которые успешно лечились инфликсимабом, но у них развились антитела или инфузионные реакции. Адалимумаб 40–80 мг вводится подкожно каждые 1–2 недели.
Другие факторы, которые необходимо учитывать при лечении
При нарушениях внутрисердечной проводимости или желудочковых аритмиях, обусловленных поражением сердца, пациентам необходимо установить имплантируемый дефибриллятор и кардиостимулятор, а также подобрать соответствующую медикаментозную терапию.
Препараты, которые позволяют предотвратить фиброз легких, отсутствуют.
Поддерживающее лечение при легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с саркоидозом, (SPAH) является вспомогательным и проводится диуретиками и оксигенотерапией. Роль легочных вазодилататоров в лечении ЛГАС не была хорошо установлена; несколько небольших исследований предположили их эффективность, но для ее подтверждения необходимы более крупные исследования (1).
Трансплантация органов является вариантом для пациентов с терминальной стадией поражения лёгкого, сердца или печени, хотя заболевание может рецидивировать в трансплантате.
У пациентов с саркоидозом и умеренным или тяжелым нарушением функции легких или сердца повышен риск развития тяжелых форм инфекции COVID-19 и смертности. Как и у пациентов с другими воспалительными заболеваниями легких, во время пандемии COVID-19 иммунодепрессанты должны использоваться разумно. Вакцинация против SARS-CoV-2 настоятельно рекомендуется для пациентов с саркоидозом, потому что это может снизить смертность и уменьшить степень тяжести заболевания инфекции COVID-19. Проводимое клиническое исследование направлено на то, чтобы лучше оценить эффективность вакцинации против SARS-CoV-2 у пациентов с саркоидозом и у пациентов, принимающих иммунодепрессанты.
Справочные материалы по лечению
1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al: 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 61(1): 1-144, 2023. doi:10.1183/13993003.00879-2022
Прогноз при саркоидозе
Хотя спонтанная ремиссия является распространенным явлением, проявления и тяжесть заболевания сильно варьируют, и многим пациентам требуются кортикостероиды для облегчения симптомов или же в какой-то момент течения заболевания может возникнуть медленно прогрессирующее снижение функции органа. Таким образом, регулярный контроль для выявления рецидивов обязателен. Почти две трети пациентов с саркоидозом в конечном итоге достигают ремиссии с небольшими осложнениями или без таковых. Примерно у 50% пациентов со спонтанной ремиссией, ремиссия наступает в течение первых 3 лет после установления диагноза. У менее чем 10% из этих пациентов возникает рецидив по истечению 2 лет. Те пациенты, у которых не развивается ремиссия в течение 2-3 лет, вероятно, имеют хроническое заболевание.
Саркоидоз считается хроническим у 30% пациентов, и у 10–20% заболевание имеет постоянное течение. Саркоидоз приводит к летальному исходу у 1–5% пациентов, как правило, в результате фиброза легких с дыхательной недостаточностью, реже – легочного кровотечения, вызванного аспергилломой. Однако в Японии самой частой причиной смерти является инфильтративная кардиомиопатия, вызывающая нарушения ритма сердца и сердечную недостаточность.
Прогноз хуже для пациентов с экстрапульмональным саркоидозом и для лиц негроидной расы. Ремиссия наступает у 89% европеоидов и 76% пациентов негроидной расы без экстраторакального поражения, и у 70% европеоидов и 46% пациентов негроидной расы с экстраторакальными проявлениями.
Благоприятные прогностические признаки:
Синдром Лефгрена (триада симптомов включает острый полиартрит, узловатую эритему и прикорневой лимфаденит)
Неблагоприятные прогностические признаки:
Хронический увеит
Озлобленная волчанка
Хроническая гиперкальциемия
Нейросаркоидоз
Поражение сердца
Обширное поражение легких и/или развитие легочной гипертензии
У лечившихся и не лечившихся пациентов выявлено лишь небольшое различие в отдаленных результатах; после окончания лечения часто наблюдаются рецидивы.
Основные положения
Саркоидоз часто проявляется системными и внелегочными поражениями, но у взрослых в > 90% случаев имеется поражение легких.
Проводят визуализирующее исследование органов грудной клетки, но диагноз подтверждают биопсией, обычно эндобронхиальной биопсией лимфоузлов средостения или ворот легкого трансбронхиальной иглой под УЗИ-контролем.
Тяжесть поражения легких оценивают по показателям функции внешнего дыхания и пульсоксиметрии.
Внелегочные поражения оценивают с помощью ЭКГ, осмотра глазного дна с помощью щелевой лампы, определения показателей функции почек и печени, определени уровня кальция в сыворотке и моче.
По показаниям проводят лечение системными кортикостероидами (например, при наличии тяжелых симптомов, гиперкальциемии, прогрессирующего снижения функции органов, поражениях сердца или нервной системы).
Лечение иммунодепрессантами проводят при непереносимости средних доз кортикостероидов, рефрактерности саркоидоза к кортикостероидам, или если лечение кортикостероидами требуется проводить длительно.
