Лимфоцитопения - это общее количество лимфоцитов <1000/мкл (<1 × 109/л) у взрослых или <3000/мкл(< 3 × 109/л) у детей < 2 лет. Осложнениями могут быть развитие оппортунистических инфекций и повышенный риск развития злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний. Если в общем анализе крови обнаруживается лимфоцитопения, следует провести тестирование на иммунодефицит и анализ субпопуляций лимфоцитов, как правило, после того, как пациент восстановился после любого острого события. Лечение ориентировано на устранение первичного заболевания.
Лимфоциты являются компонентами клеточной иммунной системы и включают Т-клетки, В-клетки и натуральные киллеры (NK-клетки), которые присутствуют в периферической крови; около 75% лимфоцитов являются Т-клетками, 20% – В-клетками и 5% – NK-клетками. Поскольку лимфоциты составляют всего от 20 до 40% общего количества лейкоцитов, лимфоцитопению можно не выявить, если определяется общее число лейкоцитов без подсчета формулы.
В норме количество лимфоцитов в крови взрослого человека составляет 1000–4800/мкл (1–4,8 × 109/л), у детей < 2 лет нормальное количество составляет 3000–9500/мкл (3–9,5 × 109/л). В возрасте 6 лет нижняя граница нормы составляет 1500/мкл (1,5 × 109/л). Значения нормальных показателей в различных лабораториях могут слегка отличаться.
Почти 65% Т-клеток крови CD4+ (хелперы). Таким образом, у большинства пациентов с лимфоцитопенией снижено абсолютное число Т-клеток, в особенности – CD4+ Т-клеток. Среднее количество CD4+ Т-клеток в крови взрослого человека составляет 1100/мкл (300–1300/мкл [1,1 × 109/л с диапазоном от 0,3 до 1,3 × 109/л]), а среднее количество Т-клеток других основных подгрупп, CD8+ (супрессорных) Т-клеток, – 600/мкл (нормальный диапазон 100–900/мкл [0,6 × 109/л в диапазоне от 0,1 до 0,9 × 109/л]).
Также важно отметить, что лимфоциты в крови составляют лишь небольшую часть общего лимфоцитарного пула и количество лимфоцитов не всегда коррелирует с составом и количеством лимфоцитов в других лимфоидных (например, лимфатические узлы, селезенка) и нелимфоидных (например, легкие, печень) тканях. Точно так же можно пропустить дефицит отдельных подгрупп лимфоцитов (например, CD8+, В, ЕК-клеток).
Этиология лимфоцитопении
Лимфоцитопения может быть:
Приобретенной
Наследственной
Приобретенная лимфоцитопения
Приобретенная лимфоцитопения может сопровождать ряд других патологий (см. таблицу Причины лимфоцитопении).
Наиболее частыми причинами являются:
Белково-энергетическая недостаточность питания
Инфекции, особенно вирусные (например, ВИЧ, COVID-19, EBV)
Аутоиммунные заболевания
Злокачественные новообразования
Цитотоксические или иммуносупрессивные препараты
Недостаточное поступление с пищей белков и калорий – наиболее распространенная причина лимфоцитопении во всем мире.
Лимфоцитопения, вызванная многими вирусными и бактериальными инфекциями, сепсисом, лечением кортикостероидами и реакцией на стресс, часто является транзиторной.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией обычно имеют лимфоцитопению, которая возникает в результате разрушения CD4+ Т-клеток, инфицированных вирусом ВИЧ (1). Лимфоцитопения может также отражать нарушение продукции лимфоцитов вследствие разрушения структуры тимуса или лимфоузлов. При острой вирусемии ВИЧ или другими вирусами лимфоциты могут подвергаться ускоренному разрушению в связи с активным ростом числа вирусных частиц, могут накапливаться в селезенке или лимфоузлах или мигрировать в респираторный тракт.
У пациентов с COVID-19 зачастую также наблюдается лимфоцитопения (от 35 до 83% пациентов) (2). Причина лимфоцитопении при COVID-19 полностью не изучена, но COVID-19 может напрямую инфицировать лимфоциты, вероятно, приводя к связанному с цитокинами апоптозу клеток. Более низкое количество лимфоцитов предвещает плохой прогноз и повышенную вероятность необходимости госпитализации в ОИТ и смерти от COVID-19.
Лимфоцитопения может возникать при лимфомах, саркоидозе, аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит или миастения gravis и энтеропатии с потерей белка, вызванной желудочно-кишечным заболеванием или констриктивным перикардитом.
Ятрогенная лимфоцитопения развивается при цитотоксической химиотерапии или введении антилимфоцитарного глобулина (или других антител к лимфоцитам, таким, как ритуксимаб). Длительное лечение псориаза с применением псоралена и УФ А облучения может вызывать разрушение Т-клеток. Длительная терапия глюкокортикоидами может вызвать разрушение лимфоцитов, как и синдром Кушинга.
Врожденная лимфоцитопения
Наследственная лимфоцитопения (см. таблицу Причины лимфоцитопении [Causes of Lymphocytopenia]) чаще всего развивается при наличии:
Она может сопровождать наследственные иммунодефициты и патологии, при которых нарушена продукция лимфоцитов (3). При других наследственных заболеваниях, таких как синдром Вискотта-Олдрича, дефицит аденозиндезаминазы и дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы может наблюдаться усиленное разрушение Т-клеток. Синдром WHIM (бородавки, гипогаммаглобулинемия, инфекции и миелокатексис) является редким наследственным заболеванием с нейтропенией и лимфоцитопенией вследствие аномальной миграции лейкоцитов с задержкой зрелых нейтрофилов в костном мозге. При многих этих патологиях также отмечается дефицит продукции антител.
Причины лимфоцитопении
Механизм | Примеры |
|---|---|
Приобретенные | ВИЧ-инфекция и другие вирусные инфекции (например, COVID-19, Эбола, вирус Эпштейна-Барра, гепатит, грипп) Бактериальные инфекции (например, туберкулез, брюшной тиф, сепсис) Недостаточное питание у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, с пищевой белково-энергетической недостаточностью или дефицитом цинка Протеин-теряющая энтеропатия Ятрогенная после применения цитотоксической химиотерапии, глюкокортикоидов, высоких доз псоралена и радиационной терапии ультрафиолетом А, терапии лимфоцитарными антителами, иммунодепрессантов, лучевой терапии или дренажа грудного протока Системные болезни с аутоиммунными особенностями (например, апластическая анемия, лимфома Ходжкина, миастения гравис, энтеропатия с белковой дистрофией, ревматоидный артрит, хроническая болезнь почек, саркоидоз, системная красная волчанка, термическая травма) |
Наследственные | Аплазия лимфопоэтических стволовых клеток Синдром хрящево-волосяной гипоплазии Идиопатическая СD4+ Т-лимфопения Иммунодефицит с тимомой Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), связанный с дефектами гамма-цепи рецептора интерлейкина-2, недостаточностью ферментов АДА или ПНФ либо недостаточностью неизвестной этиологии WHIM-синдром (бородавки, гипогаммаглобулинемия, инфекции и миелокатексис), обусловленный мутациями в CXCR4. |
АДА = аденозиндезаминаза ПНФ= пурин-нуклеозидфосфорилаза. | |
Справочные материалы по этиологии
1. Moir S, Chun TW, Fauci AS. Pathogenic mechanisms of HIV disease. Annu Rev Pathol. 6:223-6248, 2011. doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130254
2. Mina A, van Besien K, Platanias LC. Hematological manifestations of COVID-19. Leuk Lymphoma. 61(12):2790-2798, 2020. doi:10.1080/10428194.2020.1788017
3. Howley E, Golwala Z, Buckland M, et al. Impact of newborn screening for SCID on the management of congenital athymia. J Allergy Clin Immunol. 153(1), 330–334, 2024. doi:10.1016/j.jaci.2023.08.031
Симптомы и признаки лимфоцитопении
Лимфоцитопения обычно не вызывает никаких симптомов. Однако, обнаруженные признаки при сопутствующем заболевании могут включать
Отсутствие или уменьшение миндалин или лимфатических узлов указывают на клеточный иммунодефицит
Заболевания кожи (такие как алопеция, экзема, пиодермия, телеангиэктазия, бородавки)
Признаки гематологических заболеваний (такие, как бледность, петехии, желтуха, изъязвление слизистой полости рта)
Генерализованная лимфаденопатия и спленомегалия, которые могут указывать на наличие ВИЧ-инфекции или лимфомы Ходжкина
У пациентов с лимфоцитопенией выявляются рецидивирующие инфекции или инфекции, вызванные малораспространенными возбудителями. Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирус, корь, ветряночная пневмония обычно приводят к летальному исходу. Лимфоцитопения является также фактором риска развития рака иаутоиммунных заболеваний.
Диагностика лимфоцитопении
Подозрение лечащего врача (повторяющиеся или необычные инфекции)
Общий анализ крови (ОАК) с исследованием лейкоцитарной формулы
Измерение субпопуляций лимфоцитов с помощью проточной цитометрии и уровней иммуноглобулинов (т.е. IgG, IgA, IgM)
Иногда, полное секвенирование экзома
Лимфоцитопению можно подозревать у пациентов с рецидивирующими вирусными, бактериальными, грибковыми или паразитарными инфекциями, но нередко она выявляется случайно при проведении общего анализа крови. P. jirovecii, цитомегаловирус, корь, или ветряночные пневмонии прилимфопении указывают на иммуннодефицит.
Субпопуляции лимфоцитов измеряются с помощью проточной цитометрии у больных с лимфоцитопенией. Следует также выполнять измерение уровней иммуноглобулинов, чтобы оценить выработку антител. У пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе следует проводить полную лабораторную оценку на предмет иммунодефицита, даже если результаты первоначальных исследований соответствуют норме. Новорожденным и младенцам с персистирующей лимфоцитопенией и гипогаммаглобулинемией показано генетическое тестирование. Целостное экзомное секвенирование может быть полезным
Лечение лимфоцитопении
Лечение ассоциированных инфекций
Лечение основного заболевания
Иногда внутривенное или подкожное введение иммуноглобулина
Возможно, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Приобретенная лимфоцитопения обычно купируется при устранении первичного фактора или успешном лечении первичного заболевания. Внутривенное или подкожное введение иммуноглобулина показано, если у пациентов присутствует хронический дефицит иммуноглобулинов G, лимфоцитопения и рецидивирующие инфекции. Мавориксафор, пероральный антагонист CXCR4, эффективен при лечении WHIM-синдрома. В рандомизированных исследованиях пациенты с WHIM-синдромом, получавшие мавориксафор, продемонстрировали повышенный уровень абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов, а также меньшее количество инфекций и кожных бородавок по сравнению с теми, кто получал плацебо. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может рассматриваться как вариант терапии у всех пациентов с врожденными иммунодефицитами и может дать положительный результат (1, 2).
У таких пациентов избегайте введения живых вакцин (из-за риска развития инфекции). Неактивные или рекомбинантные вакцины безопасны, однако их эффективность варьируется в зависимости от типа и степени тяжести лимфоцитопении.
Справочные материалы по лечению
1. Dale DC, Firkin F, Bolyard AA, et al. Results of a phase 2 trial of an oral CXCR4 antagonist, mavorixafor, for treatment of WHIM syndrome [published correction appears in Blood. 2023 Jun 29;141(26):3232. doi: 10.1182/blood.2023019759]. Blood. 2020;136(26):2994-3003. doi:10.1182/blood.2020007197
2. Badolato R, Alsina L, Azar A, et al. A phase 3 randomized trial of mavorixafor, a CXCR4 antagonist, for WHIM syndrome. Blood. 2024;144(1):35-45. doi:10.1182/blood.2023022658
Основные положения
Лимфоцитопения чаще всего возникает из-за ВИЧ на поздней стадии, COVID-19 или недостаточного питания, но также может быть наследственной или вызванной различными инфекциями, лекарствами или аутоиммунными расстройствами.
Пациенты имеют рецидивирующие вирусные, бактериальные, грибковые или паразитарные инфекции.
Необходимо измерять численность субпопуляций лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов.
Новорожденным и младенцам с персистирующей лимфоцитопенией и гипогаммаглобулинемией показано генетическое тестирование.
Лечение обычно направлено на устранение причины, но иногда положительный результат может дать внутривенное или подкожное введение иммуноглобулинов или пересадка стволовых клеток (у пациентов с врождённым иммунодефицитом).
Избегайте введения живых вакцин у таких пациентов.
