Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако причины при рецидивирующих инфекциях чаще всего отличаются от таковых при иммунодефиците (например, неадекватное лечение, резистентные микроорганизмы, другие нарушения, которые провоцируют инфекции). И клинические, и лабораторные признаки необходимы для диагностики.
(См. также Обзор иммунодефицитных нарушений (Overview of Immunodeficiency Disorders)).
Иммунодефицит бывает:
Первичный: Определяется генетически, как правило, проявляется в младенчестве или детском возрасте
Вторичный: приобретенный, наиболее распространенная причина иммунодефицита
Существует много причин вторичного иммунодефицита, но большинство иммунодефицитов являются результатом одного или более из следующих процессов:
Системные нарушения (такие, как сахарный диабет, недоедание, ВИЧ-инфекция)
Иммуносупрессивная терапия (например, химиотерапия, абляция костного мозга перед трансплантацией, лучевая терапия)
Длительная серьезная болезнь (особенно у тяжело больных, пожилых и/или госпитализированных пациентов)
Классификация первичных иммунодефицитов проводится по основному дефицитному, отсутствующему или дефектному компоненту иммунной системы:
Признаки иммунодефицита
Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако, наиболее частыми причинами рецидивирующих инфекций у детей являются повторные контакты с возбудителями в детском саду или школе (дети в норме могут болеть респираторными инфекциями до 10 раз в год); и наиболее частой причиной рецидивов инфекций у детей и взрослых являются неадекватная антибиотикотерапия, наличие резистентных микроорганизмов и другие нарушения, которые предрасполагают к инфекциям (например, врожденные пороки сердца, аллергические риниты, стенозы мочеточника или стенозы уретры, синдром неподвижных ресничек, астма, муковисцидоз, тяжелый дерматит).
Иммунодефицит следует подозревать в случае, когда рецидивирующие инфекции:
Тяжелые
С осложнениями
Множественной локализации
Рефрактерны к стандартному лечению, т.е. требуют многократных курсов приема пероральных антибиотиков или необходимости внутривенного введения антибиотиков
Вызваны необычной микрофлорой
Присутствуют у членов семьи
Инфекции при иммунодефицитах в типичных случаях представлены инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (например, синуситы, бронхиты, пневмония) и гастроэнтеритом, но могут наблюдаться и тяжелые бактериальные инфекции (например, менингит, сепсис).
Иммунодефициты следует также подозревать у новорожденных и детей первых лет жизни с хронической диареей и задержкой роста, особенно в случаях, когда диарея вызвана нетипичными вирусами (например, аденовирусом) или грибковой флорой (например, Cryptosporidium). Среди других признаков стоит обратить внимание на поражения кожи (например, экзема, бородавки, абсцессы, пиодермия, алопеция), молочницу полости рта и пищевода, язвы полости рта, периодонтиты.
Более редкими проявлениями иммунодефицитов являются тяжелые вирусные инфекции, вызванные простым герпесом или вирусом varicella zoster, а также нарушения центральной нервной системы (например, хронический энцефалит, задержка развития, пароксизмальные расстройства). Частое применение антибиотиков может маскировать многие распространенные симптоматики. Иммунодефицит особенно следует рассматривать у пациентов с инфекциями и аутоиммунными нарушениями (например, с гемолитической анемией, тромбоцитопенией).
Обследование при подозрении на иммунодефицит
При постановке диагноза необходим сбор анамнеза и физикальное обследование, которые обязательно должны быть дополнены исследованиями функций иммунной системы. Внутриутробное обследование важно при многих нарушениях и назначается, если в семье имелись случаи иммунодефицита, либо у кого-то из ее членов была выявлена генная мутация.
Анамнез
Клиницистам необходимо определить, имеет ли пациент факторы риска развития инфекционных заболеваний или историю симптомов вторичных нарушений иммунитета и/или факторы риска иммунодефицитов. Очень большую роль играет семейный анамнез.
Очень важен возраст, в котором начались рецидивирующие инфекции:
Начало в возрасте до 6 месяцев предполагает дефект Т-клеток, поскольку материнские антитела, как правило, сохраняют защитные функции в течении первых 6-9 месяцев.
Начало инфекционных заболеваний, приходящееся на период 6-12 месяцев, свидетельствует о дефектах В- и Т-лимфоцитов, которые становятся очевидным, когда исчезают материнские антитела (в возрасте около 6 месяцев).
Начало значительно позднее 12 месяцев, как правило, предполагает наличие дефекта В-клеток или вторичного иммунодефицита.
В целом, чем раньше проявляются признаки иммунодефицита, тем тяжелее он протекает. Некоторые другие формы иммунодефицитов (например, общий вариабельный иммунодефицит – ОВИД) могут не проявлять себя до периода полового созревания.
При некоторых инфекциях следует подозревать определенные иммунодефицитные нарушения (см. таблицу Некоторые критерии в анамнезе пациента, указывающие на тип иммунодефицита [Some Clues in Patient History to Type of Immunodeficiency]); однако ни одна инфекция не является строго специфичной для какого-либо одного типа иммунодефицита, а некоторые инфекции (например, респираторные вирусные или бактериальные инфекции) встречаются при многих типах иммунодефицита.
Некоторые критерии в анамнезе пациента, указывающие на тип иммунодефицита
Признаки | Иммунодефицит |
|---|---|
Рецидивирующие инфекции Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae | Дефицит Ig, С2 или IRAK-4 |
Рецидивирующая инфекция, вызванная Giardia intestinalis (lamblia) | Синдромы дефицита антител |
Отягощенный семейный анамнез аутоиммунных заболеваний (таких как СКВ, злокачественная анемия) | Общий вариабельный иммунодефицит или селективный дефицит IgA |
Инфекции Pneumocystis, криптоспоридиоз или токсоплазмоз | Нарушения функции Т-клеток или иногда дефицит Ig |
Вирусные, грибковые или микобактериальные (оппортунистические) инфекции | Нарушения функции Т-клеток |
Клиническая инфекция, вызванная живой ослабленной вакциной (такой как, ветряная оспа, полиомиелит, БЦЖ) | Нарушения функции Т-клеток |
Реакция «трансплантат против хозяина», связанная с гемотрансфузией | Нарушения функции Т-клеток |
Инфекции, вызванные стафилококком, грамотрицательными микроорганизмами (например, предствителями родов Serratia или Klebsiella), или грибковые инфекции (например, аспергиллез) | |
Кожные инфекции | Дефекты нейтрофилов или дефицит Ig |
Рецидивирующий гингивит | Дефекты нейтрофилов |
Рецидивирующие нейссериальные инфекции | |
Рецидивирующий сепсис | Недостаточность отдельного комплемента, гипоспленизм или недостаточность IgG |
Детская смертность в семейном анамнезе или наличие у братьев матери инфекции, сходной с инфекцией пациента | Х-сцепленные нарушения (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит; агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой; синдром Вискотта-Олдрича; гипер-IgM синдром) |
БЦЖ = вакцина против туберкулеза; C = комплемент; Ig = иммуноглобулин; IRAK = ИЛ-1 рецептор-ассоциированная киназа; СКВ = системная красная волчанка. | |
Объективное обследование
Пациенты с иммунодефицитами могут иметь, а могут и не иметь клинически выраженных хронических заболеваний. При осмотре можно обнаружить пятнистую сыпь, везикулы, пиодермию, экзему, петехии, алопецию или телеангиэктазию.
При сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии, сцепленном с Х-хромосомой синдроме гиперпродукции IgM, ТКИД, других нарушениях Т-лимфоцитов, за исключением случаев с рецидивирующими инфекциями, шейные лимфатические узлы, аденоиды и миндалины могут иметь очень небольшие размеры или отсутствовать вообще. При некоторых иммунодефицитах (например, хроническом гранулематозе) лимфоузлы в области головы и шеи могут увеличиваться и нагнаиваться.
Барабанная перепонка может иметь рубцы или быть перфорированной. Корки в носовых ходах могут указывать на гнойные выделения.
Хронический кашель и хрипы в легких являются довольно частыми симптомами, особенно у взрослых с ОВИД.
При ОВИД и хроническом гранулематозе печень и селезенка будут значительно увеличены. Снижены мышечная масса и жировые отложения на ягодицах.
У детей из-за хронической диареи кожа вокруг ануса может иметь трещины. При неврологическом обследовании может обнаружиться специфичная для атаксии задержка развития. Отсроченное отделение пуповины может указывать на дефицит адгезии лейкоцитов.
Другие характерные особенности, которые помогут поставить предварительный клинический диагноз (см. таблицу Характеристика клинических симптомов при некоторых первичных иммунодефицитах [Characteristic Clinical Findings in Some Primary Immunodeficiency Disorders]).
Клинические признаки, характерные для некоторых первичных иммунодефицитов
Возрастная группа | Признаки* | Заболевание |
|---|---|---|
< 6 месяцев | Диарея, задержка развития Опасные для жизни инфекции (например, пневмония, сепсис, менингит) | |
Макуло-папулезная сыпь, спленомегалия | Тяжелый комбинированный иммунодефицит, сопровождающий реакцию «трансплантат против хозяина» (например, вызванный трансплацентарно переданными Т-клетками) | |
Гипокальциемическая тетания, врожденный порок сердца, характерный вид лица с низким расположением ушных раковин, задержка развития | ||
Рецидивирующие пиогенные инфекции, сепсис | Дефицит С3 | |
Глазо-кожный альбинизм, неврологические изменения, увеличение лимфатических узлов | ||
Цианоз, врожденный порок сердца, расположение печени по средней линии | Врожденная аспления | |
Длительное заживление пупочной ранки, лейкоцитоз, периодонтит, плохое заживление ран | ||
Абсцессы, увеличение лимфатических узлов, обструкция антрального отдела желудка, пневмония, остеомиелит | ||
Рецидивирующие стафилококковые абсцессы кожи, легких, суставов и внутренних органов; пневматоцеле; огрубление черт лица; зудящий дерматит | ||
Хронический гингивит, рецидивирующие афтозные язвы и кожные инфекции, тяжелая нейтропения | Тяжелая врожденная нейтропения | |
Желудочно-кишечное кровотечение (например, геморрагическая диарея), экзема | ||
От 6 месяцев до 5 лет | Паралич после пероральной иммунизации против полиомиелита | |
Тяжелый прогрессивный инфекционный мононуклеоз | ||
Хронический кандидоз полости рта, дистрофия ногтей, эндокринные нарушения (например, гипопаратиреоз, болезнь Аддисона) | ||
> 5 лет (в том числе взрослые) | Атаксия, рецидивирующие синусно-пульмональные инфекции, неврологические нарушения, телеангиэктазии | |
Рецидивирующий менингит, вызванный Neisseria | Дефицит С5, С6, С7 или С8 | |
Рецидивирующие синусно-пульмональные инфекции, мальабсорбция, спленомегалия, аутоиммунные нарушения, узловая лимфоидная гиперплазия желудочно-кишечного тракта, лямблиоз, лимфоидная интерстициальная пневмония, бронхоэктатическая болезнь | ||
Прогрессирующий дерматомиозит с хроническим энцефалитом, вызванный ЕСНО-вирусом | Х-сцепленная агаммаглобулинемия | |
*В дополнение к инфекции. | ||
Adapted from Stiehm, ER, Conley ME: Immunodeficiency diseases: General considerations, in Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed 5, edited by ER Stiehm. Филадельфия, WB Saunders Company, 2004 г. | ||
Предварительное обследование
Если специфические нарушения, характерные для вторичных иммунодефицитов, обнаруживаются клинически, то обследование должно быть сосредоточено на этих нарушениях (диабет, ВИЧ-инфекция, муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия).
Для подтверждения диагноза иммунодефицита необходимо проведение специфических тестов (см. таблицу Начальные и дополнительные лабораторные тесты на иммунодефицит [Initial and Additional Laboratory Tests for Immunodeficiency]). Первичные скрининговые тесты должны включать:
Общий анализ крови (ОАК) с ручной дифференциальной диагностикой
Количественные измерения иммуноглобулина (Ig)
Измерение титров антител
Кожные тесты для диагностики гиперчувствительности замедленного типа
Предварительные и дополнительные лабораторные тесты для диагностики иммунодефицита
Тип | Предварительные тесты | Дополнительные тесты |
|---|---|---|
Уровни IgG, IgM, IgA и IgE Титры изогемагглютининов Выработка антител в ответ на вакцинный антиген (например, Haemophilus influenzae типа B, дифтерия, столбняк, конъюгированный и неконъюгированный пневмококковый и менингококковый антигены) | Фенотипирование и количество В-клеток методом проточной цитометрии и моноклональные антитела к В-клеткам Проточная цитометрия для CD40 и лиганда CD40 Определение мутаций в генах, кодирующих БТК и NEMO Потовый тест | |
Абсолютное количество лимфоцитов Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа (например, с использованием Candida) Рентгенография органов грудной клетки по размеру вилочковой железы (только у детей) | Фенотипирование и количество В-клеток методом проточной цитометрии и моноклональные антитела к Т-клеткам и подпопуляциям Т-клеточная пролиферативная реакция на митогены Тест на спонтанные розеткообразующие Т-клетки (генетический тест, идентифицирующий младенцев с аномалиями или низким количеством Т-клеток по причине ТКИД или других нарушений) | |
Количество и морфология фагоцитарных клеток | Оксидантная реакция, оцененная методом проточной цитометрии с использованием дигидрородамина 123 (ДГР) или нитросинего тетразолия (НСТ) Проточная цитометрия для CD18 и CD15 Хемотаксис нейтрофилов | |
Уровень С3 Уровень С4 Активность CH50 (для общей активности классического пути активации комплемента) и активность AH50 (для общей активности альтернативного пути активации комплемента) Уровень и функции ингибитора С1 | Количественный анализ специфического компонента | |
AH50 = альтернативный метод титрования гемолитического комплемента; БТК = тирозинкиназа Брутона; С = комплемент; СН = гемолитический комплемент; Ig = иммуноглобулин; NEMO = незаменимый модулятор ядерного фактора каппа-B; ТКИД = тяжелый комбинированный иммунодефицит; TREC = Т-рецепторное эксцизионное кольцо. | ||
Если результаты этих исследований в пределах нормы, то иммунодефицит (особенно недостаточность lg) может быть исключен. В противном случае необходимы дальнейшие исследования в специализированных лабораториях для идентификации типа иммунодефицита. В случае документального подтверждения хронических инфекций предварительное и специальное исследования проводятся одновременно. Если врач подозревает, что иммунодефицит продолжает развиваться, то перед тем, как окончательно поставить диагноз, следует проводить повторные тесты для установления долгосрочного мониторинга.
Клинический анализ крови может выявить аномалии одного или нескольких типов клеток (например, лейкоцитов, тромбоцитов), характерные для специфических нарушений, таких как следующие:
Нейтропения (абсолютное содержание нейтрофилов < 1 200 клеток/мкл [1,2 x 109/л]) может быть врожденной или циклической либо быть признаком апластической анемии.
Лимфопения (количество лимфоцитов < 2 000/мкл [2,0 x 109/л] при рождении, < 4 500/мкл [4,5 x 109/л] – в возрасте 9 месяцев или < 1000/мкл [1,0 x 109/л] – у детей старшего возраста или взрослых) предполагает Т-клеточные нарушения, поскольку 70% лимфоцитов крови являются Т-клетками.
Персистирующий в периоды ремиссий лейкоцитоз может говорить о недостаточности адгезии лимфоцитов.
Тромбоцитопения у мальчиков предполагает наличие синдрома Вискотта – Олдрича.
Анемия может быть следствием хронических заболеваний или являться аутоиммунной гемолитической анемией, которая является признаком ОВИД или других иммунодефицитов.
Однако, многие аномалии являются кратковременными проявлениями инфекций, приема лекарственных препаратов или могут быть вызваны другими факторами, поэтому исследования должны выполняться повторно, и патологические результаты исследований должны быть подтверждены.
Мазки образцов периферической крови могут быть исследованы на наличие телец Хоуэл – Джолли (остаточных фрагментов ядер тромбоцитов) и других необычных форм эритроцитов, которые могут быть признаком асплении или нарушения функции селезенки. Гранулоциты также могут иметь морфологические аномалии (например, гигантские гранулы при синдроме Чедиака–Хигаси).
Количественные уровни сывороточных IgE. Низкий уровень IgG, IgM или IgA подтверждает недостаточность антител, но результат необходимо сравнивать с возрастными нормами. Уровень IgG < 200 мг/дл (< 2 г/л) обычно говорит о тяжелой недостаточности антител, хотя такой уровень может встречаться при энтеропатиях с потерей протеинов или при нефротическом синдроме.
Функция IgM-антител может быть оценена с помощью измерения титров изогемагглютинина (анти-А и анти-В). Все пациенты, за исключением младенцев младше 6 месяцев и людей с группой крови АВ, имеют естественные антитела в титре 1:8 (анти-А) или ≥ 1:8 (анти-А) или ≥ 1:4 (анти-В). Антитела к группам крови А и В и к некоторым бактериальным полисахаридам проявляют избирательный дефицит при некоторых нарушениях (например, синдром Вискотта-Олдрича, полный дефицит IgG 2).
Титры IgG оценивается у иммунизированных пациентов до и после назначения вакцинных антигенов (Haemophilus influenzae типа В, столбняк, дифтерия, конъюгированные и неконъюгированные пневмококковые и менингококковые антигены); менее, чем двухкратное увеличение титра на 2–3-й неделе подтверждает недостаточность антител независимо от уровня lg. Можно также измерить уровень естественных антител (например, антистрептолизина О, гетерофильных антител).
При кожных тестах у большинства иммунокомпетентных взрослых, детей и младенцев наблюдался ответ на внутрикожное введение 0,1 мл экстракта Candida albicans (1:100 для младенцев и 1:1000 для детей старшего возраста и взрослых). Положительной считается реакция, если имеет место эритема и уплотнение > 5 мм через 24, 48 и 72 часа, что позволяет исключить недостаточность Т-лимфоцитов. Отсутствие ответа не подтверждает иммунодефицит, если у пациентов не было предварительной сенсибилизации к Candida.
Некоторым детям младшего возраста целесообразно выполнение рентгенографии органов грудной клетки: отсутствие тени тимуса подтверждает недостаточность Т-лимфоцитов, особенно если рентгенография была проведена до начала инфекционных процессов или какого-либо стресса, которые могут привести к уменьшению размеров тимуса. Латеральная фарингеальная рентгенография может выявить отсутствие лимфоидной ткани.
Дополнительное обследование
Если клинические данные или предварительное обследование подтверждают специфические нарушения со стороны иммунных клеток или функции системы комплемента, необходимо провести дополнительные исследования.
Если у пациента отмечаются рецидивирующие инфекции и лимфопения, проводится фенотипирование лимфоцитов с использованием проточной цитометрии и моноклональных антител к Т-, В-лимфоцитам, естественным клеткам-киллерам для выявления лимфоцитарной недостаточности.
При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета, с целью идентификации детей с низким абсолютным числом лимфоцитов, может быть проведен общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. Если тест продемонстрировал отсутствие лимфоцитов или их уровень ниже нормы, проводят анализ проточной цитометрии с последующей стимуляцией митогеном in vitro для оценки количества и функции Т-лимфоцитов. Если подозревается недостаточность молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), то проводится серологическое (не молекулярное) типирование лейкоцитарного антигена человека (HLA).
Для выявления отсутствующих или дисфункциональных Т-клеток во всех штатах США в настоящее время проводят скрининг новорожденных с помощью исследования количества эксцизионных колец Т-клеточных рецепторов (TREC). Кружки ДНК обычно образуются когда Т-лимфоциты проходят через тимус и подвергаются перестройке их рецепторных генов, и присутствие этих кружков в анализе TREC обеспечивает измерение степени созревания Т-клеток. Отсутствие этих кругов на скрининговом анализе TREC является особенностью ТКИД.
При подозрении на гуморальный иммунодефицит, пациенты могут быть исследованы на наличие специфических мутаций, например, генов, кодирующих тирозинкиназу Брутона (БТК), CD40 и CD40-лиганды и незаменимый модулятор ядерного фактора каппа-B (NEMO). При оценке обычно проводится потовая проба с целью исключения муковисцидоза.
Если подозреваются комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов и ТКИД, пациенты могут быть исследованы на наличие некоторых типичных мутаций (например, генов интерлейкина (ИЛ-2) гамма рецептора [IL-2RG или IL-2Rγ]).
При подозрении дефектов фагоцитарных клеток исследуют CD15 и CD18 с использованием проточной цитометрии, а также хемотаксическую активность нейтрофилов. Для определения, продуцируются ли радикалы кислорода в ходе фагоцитоза, проводят оксидантную реакцию (респираторного смыва) методом проточной цитометрии (с использованием дигидрородамина 123 [ДГР] или нитросинего тетразолия [НСТ]); отсутствие продуцирования радикалов свидетельствует о хронической гранулематозной болезни.
Если вид и характер инфекционного процесса позволяют предположить недостаточность системы комплемента, проводится определение титра сыворотки, необходимого для 50%-го лизиса связанных с антителами эритроцитов. Этот тест (называемый CH50) определяет недостаточность компонентов системы комплемента классического пути активации, но не указывает, какой именно компонент является недостаточным. Аналогичный тест (AH50) может быть проведен для обнаружения дефицита системы комплемента альтернативного пути активации.
При выявлении нарушений со стороны лимфоцитов или фагоцитарных клеток во время обследования или скрининговых тестов, для более точной характеристики специфических нарушений применяют другие тесты (см. таблицу Специфические и расширенные лабораторные тесты на иммунодефицит [Specific and Advanced Laboratory Tests for Immunodeficiency]).
Методы генетического секвенирования все чаще используются для выявления иммунодефицитных состояний с необычными особенностями. Идентификация моногенетических дефектов в условиях первичного иммунодефицита стала надежным инструментом, и улучшения постепенно меняют то, как мы подходим к диагностике и лечению этих заболеваний (1).
Специфические и расширенные лабораторные тесты при иммунодефиците*
Метод | Показания | Интерпретация |
|---|---|---|
Гуморальный иммунодефицит | ||
Определение уровня IgE | Абсцессы | Повышенный уровень наблюдается у пациентов с абсцессами и пневматоцеле (гипер-IgE-синдром), частичным дефицитом Т-клеток, заболеванием, связанным с гипер-IgG4, аллергическими заболеваниями или паразитарными инфекциями. У пациентов с неполным дефектом или дефицитами В-клеток уровни могут быть высокими или низкими. Уровни отсутствуют у 75% пациентов с ОВИД. † Изолированный дефицит не имеет значимых клинических проявлений. |
Определение количества В-клеток методом проточной цитометрии | Низкие уровни Ig | При < 1% В-клеток предполагают Х-сцепленную агаммаглобулинемию. Отсутствие В-клеток при синдроме Оменна. |
Биопсия лимфоузла | Для некоторых пациентов с лимфаденопатией, для определения, являются ли зародышевые центры нормальными, и исключения наличия онкозаболеваний и инфекций | Интерпретация зависит от результатов гистологических исследований. |
Генетическое тестирование (генетическое секвенирование или поиск мутаций)‡ | Количество В-клеток < 1% (определяется методом проточной цитометрии) Подозрение нарушения с одной или несколькими характерными мутациями | Наличие дефектов в генах предполагает или подтверждает следующие диагнозы, как в следующих нескольких из многих примеров:
Результаты могут также использоваться для прогностической информации. |
Дефицит Т-клеток | ||
Определение количества Т-клеток методом проточной цитометрии и моноклональных антител¶ | Лимфопения, подозреваемый ТКИД или «полный» синдром Ди Джорджи | Интерпретация зависит от молекулярной основы данного типа ТКИД. |
Анализ пролиферации Т-клеток в ответ на стимуляцию митогенами, антигенов, или облученных аллогенных лейкоцитов | Низкий процент Т-клеток, лимфопения, подозрение на ТКИН или «полный» синдром Ди Джорджи | Низкое или отсутствующее поглощение радиоактивного тимидина в течение клеточного деления указывает на Т-клетки или комбинированный дефект. |
Обнаружение антигенов (например, класс II молекул MHC) с использованием моноклональных антител или серологического HLA-типирования | Подозреваемый дефицит МНС, отсутствие стимуляции МНС со стороны клеток | Отсутствие HLA антигенов I или II класса, определенное методом серологического HLA-типирования, является диагностическим показателем дефицита антигена MHC. |
Количественный анализ аденозина дезаминазы в эритроцитах | Тяжелая лимфопения | Низкие уровни при специфической форме ТКИД. |
Количественное определение пурин нуклеозидфосфорилазы | Тяжелая персистирующая лимфопения | Низкие уровни с комбинированным иммунодефицитом при нормальном или повышенном уровне Ig. |
Анализ рецепторов Т-клеток и сигнальной трансдукции | Фенотипически нормальные Т-клетки, которые обычно не пролиферируют в ответ на воздействие митогена и антигена | Интерпретация зависит от вида теста. |
Определение Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC) | Скрининг на ТКИД и другие нарушения Т-клеток | Низкие значения указывают на дефект, нарушающий развитие или созревание Т-клеток или вызывающий апоптоз Т-клеток. |
Комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит | ||
Генетические тесты | Подозрение на комбинированный иммунодефицит | Наличие дефектов в генах предполагает или подтверждает определенные нарушения; например, аномалии NEMO предполагают собой комбинированный иммунодефицит с нарушениями регулирования NF-каппа B, а нарушения IL-2RG предполагают ТКИД. |
Дефекты фагоцитарной системы | ||
Анализ продукции оксидантов (перекись водорода, супероксид) или белков (CR3 [CD11], адгезивных гликопротеинов, компонентов НАДФН-оксидазы) | Стафилококковые абсцессы или инфекции определенными грамотрицательными бактериями или грибками в анамнезе (например, аспергиллез, инфекции Serratia marcescens) | Аномалии подтвердить дефекты или дефициты фагоцитарных клеток. |
Анализы фосфорилирования переносчика сигнала и активатора транскрипции (STAT), в том числе STAT1 и STAT4 | Рецидивирующие микобактериальные инфекции | Этот тест проводят первым для проверки наличия Менделевской предрасположенности к микобактериальным инфекциям (МПМИ). |
Дефицит комплемента | ||
Исследование специфики уровней компонентов комплемента | Подозрение на дефицит комплемента | Интерпретация зависит от вида теста. |
*Некоторые из этих тестов могут использоваться при скрининге или предварительном тестировании. | ||
† Data from Lawrence MG, Palacios-Kibler TV, Workman LJ, et al: Low serum IgE is a sensitive and specific marker for common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Immunol 38(3):225–233, 2018. doi: 10.1007/s10875-018-0476-0 | ||
‡ Коммерчески доступными являются генетические панели для выявления первичных иммунодефицитов и специфических заболеваний, таких как общий вариабельный иммунодефицит (CVID) или тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Для получения информации о интерпретации генетических исследований при этих заболеваниях см. Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al: Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: A working group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 145(1):46–69, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.009 | ||
§ SAP, также называемый доменом SH2 белка 1А [SH2D1A] или DSHP. | ||
¶В тесте используется анти-CD3 для всех Т-клеток, анти-CD4 для Т-хелперов, анти-CD8 для цитотоксических Т-клеток, анти-CD45RO или анти-CD45RA для активированных и интактных Т-клеток, анти-CD25 для регуляторных Т-клеток и анти-CD16 и анти-CD56 для естественных клеток-киллеров. | ||
ВТК = тирозинкиназа Брутона; СН = гемолитический комплемент;РК (CR) = рецептор комплемента; ВНКИ (CVID) = вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит; ГКГС (HLA) = главный комплекс гистосовместимости человека; Ig = иммуноглобулин; IL2RG = интерлейкин-2 гамма-рецептор; МНС = главный комплекс гистосовместимости; НАДФН = никотинамидадениндинуклеотидфосфат; NEMO = NF-каппа-В незаменимый модулятор; RBC = эритроцит; NF-каппа-B = ядерный фактор каппа-B; SAP = SLAM-ассоциированный белок; SCID = тяжелый комбинированный иммунодефицит; SLAM = сигнальная лимфоцит-активирующая молекула, WBC = лейкоцит. | ||
Пренатальная и неонатальная диагностика
Возрастающее количество первичных нарушений иммунодефицита может быть диагностировано пренатально с использованием биопсии ворсин хориона, изучения культуры клеток амниотической жидкости или анализа фетальной крови, но данные исследования используются только в случае, если у кого-то из членов семьи была выявлена мутация.
Может обнаруживаться Х-сцепленная агаммаглобулинемия, синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, все формы ТКИД (с использованием теста TREC, который теперь проводится для скрининга всех новорожденных в США) и все формы хронической гранулематозной болезни.
Пол ребенка может быть установлен при ультразвуковом исследовании, что дает возможность исключить сцепленные с Х-хромосомой заболевания.
Справочные материалы по обследованиям
1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145
Прогноз при подозрении на иммунодефицит
Прогноз зависит от вида первичного иммунодефицита.
Большинство пациентов с недостаточностью lg или белков системы комплемента имеют хороший прогноз при условии ранней диагностики, адекватной терапии и отсутствии сопутствующих хронических заболеваний (например, заболевания легких, такие как бронхоэктазы).
У других пациентов с иммунодефицитами (например, с дефектами фагоцитирующих клеток или комбинированными иммунодефицитами, такими как синдром Вискотта – Олдрича или атаксия-телеангиэктазия) к прогнозу следует подходить с большей осторожностью; требуется более интенсивное и постоянное лечение.
Некоторые пациенты с иммунодефицитами (например, с ТКИД) умирают в раннем детстве, если не провести трансплантацию стволовых клеток. Все формы ТКИД могут быть диагностированы при рождении, в том случае, если регулярно выполняется тест на наличие Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC) у новорожденных. Диагноз ТКИД должен быть поставлен немедленно, поскольку от этого зависит возможность выживания новорожденного. Если ТКИД был диагностирован до достижения пациентом 3-месячного возраста, проводят трансплантацию стволовых клеток от полностью идентичных или наполовину идентичных (гаптоидентичных) родственников, при этом в 95% случаев удается сохранить жизнь пациенту.
Здравый смысл и предостережения
|
Лечение первичных иммунодефицитных состояний
Избегание живых вакцин и контакта с инфекцией
Лечение антибиотиками и при необходимости хирургическое вмешательство
Заместительная терапия недостающими иммунными компонентами
Лечение иммунодефицитных состояний предполагает предотвращение инфекций, подавление острых инфекций и по возможности – заместительную терапию недостающими иммунными компонентами.
Профилактика инфекций
Инфекции можно предотвратить путем ограничения воздействий окружающей среды на пациентов, а также не вводить им живую вирусную вакцину (например, вакцину ветряной оспы, ротавируса, кори, эпидемического паротита, краснухи, опоясывающего герпеса, желтой лихорадки, оральной полиомиелитной вакцины, интраназальной противогриппозной вакцины) или БЦЖ (бациллы Кальмет-Жерена). Вакцины от пневмококковой, менингококковой инфекций, дифтерии-столбняка-коклюша (ДСК), гепатита B и Haemophilus influenzae (Хиб) типа b являются рекомендованными, сопряженными с риском вакцинами, но их эффективность зависит от степени иммунодефицита (1).
Вакцины на основе матричной РНК и аденовируса для профилактики COVID являются безопасными для пациентов с первичным иммунодефицитом. Но до сих пор неясно, насколько эти вакцины будут повышать титры антител и как долго они будут обеспечивать защиту. Вполне вероятно, что у пациентов с дефицитом гуморального иммунитета и дефицитом В-клеток будет сниженный ответ.
Профилактика реактивации гепатита В или С у иммуносупрессивных пациентов с серологически доказанным заражением может быть обеспечена противовирусными препаратами, такими как ламивудин или энтекавир.
Для пациентов с риском серьезных инфекций (например, с ТКИД, хроническим гранулематозом, синдромом Вискотта – Олдрича или аспленией) или специфическими инфекциями (например, вызванными пневмоцистой Каринии (Pneumocystis jirovecii) при Т-клеточных нарушениях) может применяться профилактический курс антибиотиков (например, триметоприм-сульфаметоксазол 5 мг/кг перорально 2 раза в сутки).
При необходимости трансфузии переливают продукты крови от цитомегаловирус-негативных доноров, предварительно профильтрованные с целью удаления лейкоцитов и облученные (15–30 Гр) для предупреждения болезни «трансплантат против хозяина».
Ведение острых инфекций
После получения результатов соответствующего культивирования, следует незамедлительно назначить антибиотики, нацеленные на вероятные причины заболевания. При необходимости проводится хирургическое вмешательство (например, при абсцессах).
Вирусные инфекции, которые обычно проходят самостоятельно, могут вызвать тяжелое персистирующее заболевание у пациентов с ослабленным иммунитетом. Жизненно необходимым является назначение противовирусных препаратов (например, осельтамивира, перамивира, занамивира при гриппе; ацикловира при герпетических инфекциях, включая ветряную оспу; рибавирина при респираторно-синцитиальных инфекциях или парагриппе-3).
Заместительная терапия недостающими иммунными компонентами
Данный вид терапии помогает предотвратить инфекции. Терапия, используемая для более, чем одного первичного нарушения иммунодефицита, включает следующее:
Внутривенное введение иммуноглобулина (IVIG – ВВИГ) – эффективная заместительная терапия при большинстве форм недостаточности антител. Обычная доза составляет 400 мг/кг с месячным интервалом; лечение начинают с введения наименьшей дозы. Некоторые пациенты нуждаются в более высоких и частых дозах. ВВИГ в дозе 800 мг/кг 1 раз в месяц эффективна у некоторых пациентов с недостаточностью антител, которые неадекватно отвечают на обычные дозы, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Для поддержания нормального уровня IgE (> 600 мг/дл [6 г/л]) необходимо применением высокодозового ВВИГ.
Иммуноглобулин для подкожного введения (ПКИГ) может быть назначен вместо препарата ВВИГ. ПКИГ можно принимать дома, как правило, самостоятельно пациентами. Обычная доза составляет от 100 до 150 мг/кг 1 раз в неделю. Поскольку ПКИГ и ВВИГ различаются по биологической усвояемости, доза ПКИГ может при необходимости быть скорректирована, если пациенты переключаются с приема ВВИГ. Реакции при приеме ПКИГ представляет собой риск локально, но прием препарата ПКИГ, по-видимому, несет за собой меньше системных побочных эффектов.
Трансплантация кроветворных стволовых клеток, полученных из костного мозга, пуповинной крови или стволовых клеток периферической крови взрослого, эффективна при летальной Т-клеточной недостаточности или других иммунодефицитах. Пациентам, не имеющим Т-лимфоцитов (например, с ТКИД), нет необходимости проводить предимплантационную химиотерапию. Однако, пациентам с интактными Т-лимфоцитами или частичной Т-клеточной недостаточностью (например, синдром Вискотта – Олдвича, комбинированный иммунодефицит со сниженной функцией Т-лимфоцитов) требуется предимплантационная химиотерапия, чтобы предотвратить реакцию отторжения трансплантата. Если невозможно подобрать подходящего родственного донора, то можно использовать гаплоидентичный костный мозг одного из родителей. В таких случаях из донорского костного мозга родителей до трансплантации должны быть тщательно удалены зрелые Т-лимфоциты, способные вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Источником стволовых клеток может служить пуповинная кровь от HLA-идентичного родственного донора. В некоторых случаях может быть использован костный мозг или пуповинная кровь у идентичного неродственного донора, но в таких случаях необходимо назначение иммуносупрессантов для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», и их использование задерживает восстановление иммунитета. В настоящее время выживаемость пациентов после трансплантации стволовых клеток составляет ≥ 80% (2).
Экспериментальные терапиии
Генная терапия представляет собой введение экзогенного гена (трансгена) в один или несколько типов клеток с целью скорректировать работу недостающего или неправильно функционирующего гена, вызывающего заболевание.
Генная терапия с использованием гамма-ретровирусных векторов использовалась при дефиците аденозиндезаминазы (АДА) (разновидность ТКИД), с инсерцией векторов в онкогены, при этом было несколько случаев излечения; в отношении лейкозов данный метод до настоящего времени не изучался.
В мышиных моделях хронического гранулематозного заболевания технология редактирования генома CRISPR/Cas9 (сгруппированные короткие палиндромные повторы [Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR] и белок Cas9) применялась для редактирования мутаций в гене CYBB.
В доклинических исследованиях с использованием человеческих и мышиных моделей Artemis-дефицитных стволовых клеток, для коррекции тяжелого комбинированного иммунодефицита использовался лентивирусный вектор, несущий человеческую Artemis DCLRE1C кДНК, что находится под транскрипционной регуляцией собственного промотора человеческих клеток Artemis (3).
Для лечения Х-сцепленного ТКИД, гипер-IgM синдрома, хронической гранулематозной болезни и Х-сцепленной агаммаглобулинемии изучаются другие методы генной терапии. Т-клеточная генная терапия (CAR-T) также изучается для коррекции внутренних дефектов Т-клеток при IPEX-синдроме, гипер-IgM-синдроме, Х-сцепленном лимфопролиферативном заболевании, дефиците Munc 13-4 и дефиците перфорина (4). Сравнительная эффективность генной терапии по сравнению с заместительной терапией и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при специфических заболеваниях остается неясной.
Справочные материалы по лечению
1. Shearer WT, Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961–966, 2014.
2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004–2007, 2018.
3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017. doi: 10.1089/hum.2016.064
4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4
Основные положения
Первичный иммунодефицит рассматривают в случае необычно частых или тяжелых инфекций, особенно если они наблюдаются у членов семьи, или если у пациентов присутствуют молочница, язвы полости рта, пародонтит или определенные поражения кожи.
Следует провести полный физикальный осмотр, в том числе кожи, всех слизистых оболочек, лимфатических узлов, селезенки и прямой кишки.
Исследования начинают с общего анализа крови (с ручной дифференциацией), количественных уровней иммуноглобулина, титров антител и тестирования кожи на отсроченную реакцию гиперчувствительности.
Необходимо выбрать дополнительные исследования, основанные на том, какой именно тип иммунного дефекта подозревается (гуморальный, клеточный, фагоцитарных клеток или системы комплимента).
В случае, если у членов семьи диагностирован иммунодефицит, проводят исследования для эмбриона (например, с использованием фетальной крови, отбора проб ворсинчатого хориона или культивирования амниотических клеток).
Следует обучить пациентов, имеющих определенные нарушения, тому, как избегать инфекций, назначить указанные вакцины, избегать живых вирусных вакцин, и прописать профилактические антибиотики.
При дефиците антител рассматривают продолжающееся применение внутривенных иммуноглобулинов; при серьезных иммунодефицитах, в частности, иммунодефиците Т-клеток, рассматривают трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Хотя генная терапия все еще исследуется, прогресс в этой направлении может сделать её в будущем реальной альтернативой.
