Энцефалит — это воспаление паренхимы головного мозга, возникающее в результате прямой вирусной инвазии или как постинфекционное иммунологическое осложнение, вызванное реакцией гиперчувствительности на вирус или другой чужеродный белок. К симптомам относятся лихорадка, головная боль и психические нарушения, как правило, в сочетании с судорожными приступами или очаговой неврологической симптоматикой. Для диагностики необходимо проведение анализа спинномозговой жидкости и нейровизуализации. Лечение включает назначение по показаниям противовирусных препаратов (например, при энцефалите, ассоциированном с вирусом простого герпеса), а в остальных случаях поддерживающее.
(См. также Введение в инфекции головного мозга (Introduction to Brain Infections)).
Этиология энцефалита
Первичная вирусная инфекция
Вирусы, вызывающие первичные энцефалиты, поражают непосредственно вещество головного мозга. Эти инфекции подразделяются на:
Эпидемия (например, из-за арбовирусов, эховирусов, вирусов Коксаки или полиовирусов [в некоторых развивающихся странах])
Спорадические (например, из-за простого герпеса, ветряной оспы, лимфоцитарного хореоменингита, бешенства или вируса эпидемического паротита)
Передаваемые комарами арбовирусные энцефалиты поражают людей весной, летом и ранней осенью при теплой погоде (см. Некоторые виды арбовирусных энцефалитов [Some Arboviral Encephalitides]). Заболеваемость в США варьирует от 150 до > 4000 случаев в год, преимущественно у детей. Большинство случаев заболевания регистрируется во время эпидемий.
Некоторые виды арбовирусных энцефалитов
Вирус | Распределение | Уровень смертности | Примечания |
|---|---|---|---|
Флорида, Пуэрто-Рико, Виргинские острова США Распространен в Африке, Индии, Гуаме, на юго-востоке Азии, в Новой Гвинее, Китае, Мексике, на острове Реюнион (Центральная Америка), в отдельных регионах Европы | < 1% в целом, но у пациентов > 60 лет существует повышенный риск смерти в течение 3 месяцев после появления симптомов, включая смерти от цереброваскулярных заболеваний, ишемической болезни сердца и диабета* | Необходимо заподозрить у американских путешественников, у которых развивается энцефалит после посещения эндемичных районов Может привести к тяжелому энцефалиту и даже смерти, особенно у детей и людей старше 65 лет | |
Вирус колорадской клещевой лихорадки | Западные районы США и Канады, расположенные на высоте от 4000 до 10 000 футов над уровнем моря | Смерть вызывает редко | Вызывает неспецифическое фебрильное расстройство, редко осложняющееся менингитом или энцефалитом. |
Вирус японского энцефалита | Азия и западное побережье Тихого океана; редко встречается в США (в основном среди путешественников, возвращающихся из эндемичных районов). | В целом выявлено < 1% случаев, но из них до 30% – тяжелые† | Затрагивает, в основном, детей Как правило, имеет легкий и самоограничивающийся характер течения заболевания, однако тяжело переносится примерно в 1 из 250 случаев Вакцинация проводится в эндемичных районах, также рекомендуется проведение вакцинации и путешественникам в эти районы |
Вирус Ла-Кросс (вирус калифорнийского энцефалита) | Преимущественно, на севере США и в центральных штатах, но может наблюдаться и в других регионах | По оценкам, < 1% ‡ | Не всегда верно распознается С ним связано большинство случаев арбовирусного энцефалита у детей |
Вирус энцефалита Сент-Луи | В основном на территории городских районов центральной и юго-восточной части США, а также в штатах в западной части | — | Периодически вызывает эпидемии в городах; в остальных местах встречается редко и спорадически |
Вирус Повассан | В США в основном в северо-восточных штатах и в районе Великих озер. Юго-восточная Канада и Россия (юго-восточная Сибирь, к северо-востоку от Владивостока) | Около 10-15% § | Хотя и редко встречается, но с 2007 г. количество случаев возросло; случаи заражения происходят с конца весны и до середины осени, когда клещи наиболее активны Следует рассматривать у пациентов с энцефалитом, особенно когда у пациента в анамнезе есть укус клеща, он много времени проводит на открытом воздухе или проживает или недавно вернулся из эндемичных районов. |
Вирус клещевого энцефалита | Северная Азия, Россия и многие части Европы | Обычно 1–2%, но варьируется в зависимости от подтипа (0,5–35%)¶ | Случаи заражения происходят с ранней весны до конца лета, когда клещи наиболее активны Наибольшая заболеваемость и наиболее тяжелые симптомы возникают у людей старше 50 лет Следует подозревать у путешественников с неспецифической фебрильной лихорадкой, которая прогрессирует до нейроинвазивного заболевания в течение 4 недель после возвращения их из эндемического района и после укуса клеща. |
Венесуэльский конский энцефалит | Главным образом встречается в районах Южной и Центральной Америки; очень редко в США (в основном у путешественников, возвращающихся из эндемичных районов) | 0–1%[a], преимущественно у детей | Доступна вакцина для лошадей; экспериментальная вакцина применяется для работников лабораторий, находящихся в группе риска |
На всей территории континентальной части США и других частях Северной Америки В Африке, Европе, на Среднем Востоке и в Западной Азии | Около 9% пациентов с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы (ЦНС)[b] | Начиная с 2017 года, распространяется с восточного побережья США, где он впервые появился в 1999 году, на все западные штаты | |
Вирус восточного лошадиного энцефалита | Восточная часть США; несколько случаев в штатах в районе Великих озер | Около 50-70%[c] | Встречается в виде небольших эпидемий каждые 10-20 лет, преимущественно, у маленьких детей и взрослых >55 лет |
Вирус западного лошадиного энцефалита | — | — | По неизвестным причинам, его случае в США с 1988 не встречались |
Флорида Южная и Центральная Америка, Карибские острова, острова Тихого океана, Кабо-Верде (островное государство у северо-западного побережья Африки), Юго-Восточная Азия | — | С 2018 года не было случаев локальной передачи вируса Зика в континентальной части США ([d]ссылка) Может вызвать болезнь, похожую на лихорадку денге, и участвует в формировании синдрома Гийена-Барре, тяжелого заболевания головного мозга, а также микроцефалии у детей инфицированных матерей | |
* Cerqueira-Silva T, Pescarini JM, Cardim CL, et al: Risk of death following chikungunya virus disease in the 100 million Brazilian cohort, 2015–18: A matched cohort study and self-controlled case series. Lancet Infectious Diseases 25(5):504-513, 2024. † LaBeaud AD, Bashir F, King CH: Measuring the burden of arboviral diseases: The spectrum of morbidity and mortality from four prevalent infections. Population Health Metrics 9:1, 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3024945/pdf/1478-7954-9-1.pdf ‡ Vahey GV, Lindsey NP, Staples JE, et al:: La Crosse virus disease in the United States, 2003–2019. Am J Trop Med Hyg 105(3):807-812, 2021. doi: 10.4269/ajtmh.21-0294 §Centers for Disease Control and Prevention: Powassan virus. Historic data (2004–2023). Accessed July 5, 2024. ¶ Hills SL, Poehling KA, Chen WH, et al: Tick-borne encephalitis vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2023. MMWR Recommen Rep 72(5):1-29, 2023. [a]Centers for Disease Control and Prevention: Venezuelan equine encephalitis—Colombia, 1995. MMWR 44(39):721-724, 1995 [b] Fagre AC, Lyons S, Staples JE, et al: West Nile virus and other nationally notifiable arboviral diseases—United States, 2021. MMWR 72(34):901-906, 2023. [c]Centers for Disease Control and Prevention: Eastern Equine Encephalitis Virus. Accessed July 5, 2024. [d] Zika Cases in the United States. Centers for Disease Control and Prevention. Accessed May 31, 2024. | |||
В США наиболее распространен спорадический энцефалит, обусловленный вирусом простого герпеса(ВПГ); ежегодно регистрируется от сотен до нескольких тысяч его случаев. Большинство из них вызываются ВПГ первого типа (ВПГ-1), в то время как ВПГ второго типа (ВПГ-2) чаще является причиной энцефалита у иммуноскомпрометированных пациентов. ВПГ энцефалиты встречаются в любое время года, чаще наблюдаются у пациентов < 20 лет или > 40 лет, а при отсутствии лечения, как правило, приводят к смертельному исходу.
Бешенство остается одной из основных причин энцефалита в развивающихся странах и до сих пор вызывает несколько случаев энцефалита в США.
Энцефалиты могут также развиваться и как запоздалая реактивация латентной или субклинической вирусной инфекции. Самыми известными типами являются
Подострый склерозирующий панэнцефалит (который развивается спустя несколько лет после перенесенной коревой инфекции и, как полагают, является следствием реактивации первичной инфекции; в настоящее время в странах Запада встречается редко)
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (вызванная реактивацией вируса Джона Каннингема (ДК); особенно у пациентов в терминальной стадии ВИЧ-инфекции или у пациентов с иммуносупрессией)
Герпес простого типа 1 и опоясывающий герпес энцефалит
Иммунологические реакции
Энцефалит может развиваться как вторичное иммунологическое осложнение определенных вирусных инфекций или вакцинаций. Воспалительная демиелинизация в головном и спинном мозге может развиваться спустя 1–3 недель (в качестве острого диссеминированного энцефаломиелита); иммунная система поражает один или более антигенов в центральной нервной системе (ЦНС), похожих по своей структуре на белки инфекционного агента. Наиболее частой причиной этого осложнения являются корь, краснуха, ветряная оспа и эпидемический паротит (все они в настоящее время встречаются не так уж часто в связи с широким распространением вакцинации детей), вакцинации против натуральной оспы и живыми вакцинами (например, при применении антирабической вакцины старого образца, которая изготавливалась из головного мозга овец или коз). В Соединенных Штатах большинство случаев заболевания в настоящее время вызвано вирусами гриппа типа А или В, энтеровирусами (12), вирусами гепатита А или гепатита В, а также ВИЧ. Иммунологически опосредованный энцефалит также встречается у пациентов с раком и другими аутоиммунными нарушениями.
В редких случаях у пациентов с COVID-19, вызванным новым пандемическим коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV2), развивается выраженный энцефалит; механизм неясен, но возможен иммунологический механизм развития энцефалита (2).
Энцефалопатии, вызванные образованием аутоантител к нейронным мембранным белкам (например, к рецепторам Nметилd-аспартата [NMDAR]), могут имитировать вирусный энцефалит. Исследования показывают, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит встречается чаще, чем вирусные энцефалиты. Он был впервые описан у молодых женщин с тератомой яичников, но может встречаться у обоих полов и в любом возрасте. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит также возникает как постинфекционное осложнение энцефалита, вызванного ВПГ, приводя к клиническому ухудшению в течение нескольких недель после инфекции ВПГ.
Справочные материалы по этиологии
1. Schwenkenbecher P, Skripuletz T, Lange P, et al; German Network for Research on Autoimmune Encephalitis: Intrathecal antibody production against Epstein-Barr, herpes simplex, and other neurotropic viruses in autoimmune encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 8(6):e1062, 2021. doi: 10.1212/NXI.0000000000001062
2. Meinhardt J, Streit S, Dittmayer C, et al: The neurobiology of SARS-CoV-2 infection. Nat Rev Neurosci 25(1):30-42, 2024. doi: 10.1038/s41583-023-00769-8
Патофизиология энцефалита
В пораженных инфекцией участках в веществе обоих полушарий большого мозга, а также в стволе головного мозга, мозжечке и иногда в спинном мозге развивается острый энцефалит (миелит) с воспалительной реакцией и отеком. При тяжелом течение инфекции могут наблюдаться петехиальные кровоизлияния. Прямая вирусная инвазия в мозг обычно повреждает нейроны, иногда приводя к образованию микроскопически видимых телец включений, и вызывает воспаление, которое может сохраняться после элиминации вируса (1). Тяжелый инфекционный процесс, в частности (ВПГ)-энцефалит без соответствующего лечения может приводить к геморрагическому некрозу вещества головного мозга.
Острый диссеминированный энцефаломиелит характеризуется множественными очагами перивенозной демиелинизации и отсутствием вируса в веществе головного мозга.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Godinho-Silva C, Cardoso F, Veiga-Fernandes H: Neuro-immune cell units: A new paradigm in physiology. Annu Rev Immunol 237:19-46, 2019. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041812
Симптомы и признаки энцефалита
Симптомы энцефалитов включают лихорадку, головную боль и психические изменения, часто сопровождающиеся судорожными приступами и очаговой неврологической симптоматикой. Этому может предшествовать продромальный период с клиническими проявлениями со стороны желудочно-кишечной и дыхательной систем. Менингеальный синдром, как правило, выражен незначительно на фоне других клинических проявлений.
Развитие эпилептического статуса, особенно судорожного его варианта, или комы свидетельствует о тяжелом воспалительном процессе в головном мозге и неблагоприятном прогнозе.
Приступы нарушения обоняния, проявляющиеся как аура неприятных запахов (тухлых яиц, горелого мяса), указывают на вовлечение височной доли и предполагают герпетический энцефалит.
Диагностика энцефалита
МРТ
Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ)
Энцефалит следует подозревать у пациентов с необъяснимыми психическими изменениями. Особенности клинической манифестации и дифференциально-диагностический процесс могут обусловливать проведение целого ряда определенных исследований, однако в любом случае необходимо выполнение МРТ головного мозга и люмбальной пункции (включая исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) спинномозговой жидкости на ВПГ и другие вирусы). Как правило, данные процедуры для определения вируса, являющегося возбудителем заболевания выполняются совместно с другими тестами (например, серологические тесты). Несмотря на детальное обследование, во многих случаях причина энцефалита остается невыясненной.
Цитомегаловирусный энцефалит должен рассматриваться у пациентов с ВИЧ/СПИДом или другими иммунодефицитными состояниями и может быть диагностирован с помощью ПЦР.
МРТ
Контрастная МРТ является чувствительным методом для выявления энцефалита, вызываемого ВПГ, на ранней стадии; при исследовании выявляется отек в орбитофронтальной и височной областях, которые наиболее часто поражаются ВПГ. При прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии МРТ-исследование позволяет выявить признаки демиелинизации, а при энцефалите Западного Нила и восточном лошадином энцефалите – изменения со стороны базальных ядер и таламуса. МРТ позволяет также исключить поражения, схожие с вирусным энцефалитом (например, абсцесс головного мозга, тромбоз сагиттального синуса).
Для диагностики ВПГ-энцефалита КТ является менее чувствительным методом по сравнению с МРТ, но также может оказаться полезным ввиду своей большей доступности и возможности исключить состояния, которые могут сделать проведение люмбальной пункции рискованным (например, объемные образования, гидроцефалия, отек головного мозга).
Исследование СМЖ
Выполняется люмбальная пункция (поясничный прокол) (1, 2). ЦСЖ при энцефалите характеризуется лимфоцитарным плеоцитозом, неизмененным уровнем глюкозы, несколько повышенным содержанием белка и отсутствием микроорганизмов, обнаруживаемых окрашиванием по Граму и культивировании (аналогичные результаты наблюдаются для ЦСЖ при асептическом менингите). При тяжелых инфекциях плеоцитоз может быть полиморфонуклеарным. В первые 8–24 часов после появления симптоматики в ликворе могут отсутствовать какие-либо изменения. При геморрагическом некрозе в ликворе будут наблюдаться эритроциты и повышенный уровень белка. В случае если энцефалит вызван вирусом опоясывающего герпеса, эпидемического паротита или лимфоцитарного хориоменингита, содержание глюкозы в ликворе может быть понижено.
Образцы ЦСЖ должны быть направлены на идентификацию вирусов с помощью ПЦР или, при подозрении на арбовирусную инфекцию, на выявление противовирусных антител в ЦСЖ. ПЦР-тестирование ЦСЖ является диагностическим тестом выбора для выявления ВПГ-1, ВПГ-2, вируса опоясывающего герпеса, цитомегаловируса, энтеровирусов и вируса ДК. ПЦР-исследование ликвора на ВПГ является особенно чувствительным и специфичным. В то же время результаты этого исследования, как правило, становятся известны не так быстро, а также, несмотря на современные технологические достижения, возможно получение ложноотрицательных и ложноположительных результатов вследствие целого ряда причин, к которым относятся не только технические сбои (например, кровь, попавшая в ликвор при проведении пункции, может ингибировать этап амплификации ПЦР). Ложноотрицательные результаты могут наблюдаться на ранних стадиях энцефалита, вызванного ВПГ-1; если на основании клинических данных подозревается ложноотрицательный результат, исследование следует повторить через 48–72 часа. Недавно разработанный метод мультиплексной ПЦР, который позволяет обнаружить несколько вирусных и других инфекционных агентов одновременно, обеспечивает диагностическую информацию в течение нескольких часов. Результаты мультиплексной ПЦР, возможно, необходимо будет подтвердить с помощью обычной ПЦР.
Проведение культурального исследования возможно для энтеровирусов, но не для большинства других вирусов. По этой причине этот вид исследования ЦСЖ был заменен на ПЦР и с диагностической целью проводится редко.
Определение в ЦСЖ титра антител класса IgM к вирусу полезно для диагностики острого периода инфекции, особенно при энцефалите Западного Нила, при котором результаты этого исследования даже более надежные, чем ПЦР. Определение титров IgG и IgM в СМЖ может быть более чувствительным методом, чем ПЦР при энцефалите, вызванном реактивацией инфекции вируса ветряной оспы. Серологическое исследование ЦСЖ и крови в остром периоде и в динамике при выздоровлении должно разделяться несколькими неделями; при этом может определяться повышение титра специфических антител против вирусного агента.
Биопсия головного мозга
Биопсия мозга может быть показана пациентам, которые:
Умеют ухудшение состояния
Плохо отвечают на лечение ацикловиром или другими противомикробными препаратами
Имеют поражение, которое до сих пор не диагностировано
Тем не менее, биопсия головного мозга имеет низкую эффективность, если она не проводится в целевом патологически измененном участке, обнаруженном при МРТ или КТ.
Справочные материалы по диагностике
1. Venkatesan AR, Tunkel KC, Bloch AS, et al: Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: Consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clin Infect Dis 57(8):1114–1128, 2013. doi.org/10.1093/cid/cit458
2. Funk S, Knapp JK, Lebo E, et al: Combining serological and contact data to derive target immunity levels for achieving and maintaining measles elimination. BMC Med 17(1):180, 2109. doi: 10.1186/s12916-019-1413-7
Лечение энцефалита
Поддерживающая терапия
Ацикловир при ВПГ или энцефалите, вызванном вирусом опоясывающего герпеса
Поддерживающая терапия при энцефалите включает в себя коррекцию лихорадки, обезвоживания, электролитных нарушений и судорожных приступов. Необходимо поддерживать эуволемию.
Лечение не следует откладывать в ожидании подтверждения путем проведения анализов, поскольку быстрое выявление вируса ВПГ или вируса ветряной оспы с помощью ПЦР затруднено. До тех пор, пока не будут исключены энцефалит, вызванный ВПГ, и энцефалит, вызванный вирусом ветряной оспы, следует незамедлительно начать внутривенное введение ацикловира и продолжать его обычно в течение 14 дней или до тех пор, пока не будет исключено инфицирование этими вирусами. Ацикловир является относительно нетоксичным препаратом, однако может приводить к развитию нарушений функции печени, подавлению функции костного мозга и транзиторной почечной недостаточности. Медленное внутривенное введение ацикловира в течение 1 часа с адекватной гидратацией помогает предотвратить его нефротоксическое действие. При подозрении на цитомегаловирус (например, у пациентов с ослабленным иммунитетом) обычно до начала лечения проводят ПЦР. Цитомегаловирусный энцефалит можно лечить ганцикловиром и/или другими противовирусными препаратами.
У тяжелых пациентов до исключения бактериального менингита часто проводится эмпирическая антибиотикотерапия, поскольку бактериальную инфекцию центральной нервной системы (ЦНС) трудно исключить.
Если врачи подозревают, что развитие энцефалита связано с иммунологической реакцией (например, острый рассеянный энцефаломиелит [постинфекционный энцефаломиелит]), то лечение должно быть начато немедленно; оно может включать назначение кортикостероидов (преднизолон или метилпреднизолон) и замещение плазмы или внутривенное введение иммуноглобулина.
Прогноз при энцефалите
Восстановление после вирусного энцефалита может занимать очень длительное время. Уровень смертности зависит от конкретного инфекционного агента и эпидемической ситуации, а тяжесть инфекционного процесса, вызванного этим же вирусом, может варьировать в течение различных лет. Устойчивый неврологический дефицит часто наблюдается у людей, перенесших тяжелые формы инфекции. У пациентов могут также развиваться поствирусные нарушения памяти (1).
Справочные материалы по прогнозу
1. Kvam KA, Stahl JP, Chow FC, et al: Outcome and sequelae of infectious encephalitis. J Clin Neurol 20(1):23-36, 2024. doi: 10.3988/jcn.2023.0240
Основные положения
Вирусы, вызывающие эпидемические и спорадические инфекции, могут проникать в вещество головного мозга и поражать его, приводя к развитию энцефалита, и/или провоцировать развитие постинфекционной воспалительной демиелинизации (острый диссеминированный энцефаломиелит).
При энцефалите наблюдаются лихорадка, головная боль и психические нарушения, часто сопровождающиеся судорожными приступами и очаговой неврологической симптоматикой.
Необходимы проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением и исследования ЦСЖ.
До тех пор пока не исключены энцефалит, вызванный ВПГ, и энцефалит, вызванный вирусом ветряной оспы, немедленно должна быть начата терапия ацикловиром, которая продолжается, как правило, в течение 14 дней или до получения данных, исключающих инфицирование этими вирусами.
Лечение энцефалита, вызванного иммунологической реакцией, производится с помощью кортикостероидов и плазменного обмена или иммуноглобулина внутривенно.
