Системная терапия рака включает химиотерапию (т.е., обычную или цитотоксическую химиотерапию), гормональную терапию, таргетную терапию и иммунотерапию (см. также Обзор методов лечения рака. Число доступных методов лечения рака стремительно растет. The National Cancer Institute ведет актуальный список лекарств, используемых для лечения рака. В списке приводится краткая информация об использовании каждого препарата и ссылки на дополнительную информацию.
Идеальное лекарственное средство должно быть направлено только на раковые клетки и не оказывать неблагоприятного воздействия на нормальные клетки. Хотя более старые химиотерапевтические препараты часто токсичны для нормальных клеток, достижения в области генетики, клеточной и молекулярной биологии привели к разработке более селективных лекарственных средств.
Большинство противораковых препаратов назначаются системно, обычно внутривенно или подкожно, но некоторые вводятся перорально. Частое введение препарата в течение длительного времени может потребовать имплантации устройств для внутривенного доступа (портов).
Устойчивость к противораковым методам лечения встречается часто. Механизмы развития включают:
Сверхэкспрессия генов-мишеней
Мутация генов-мишеней
Разработка альтернативных путей метаболизма лекарств
Инактивация лекарственного препарата раковыми клетками
Дефективный апоптоз в раковых клетках
Потеря рецепторов гормонов
Для химиотерапии одним из наиболее хорошо охарактеризованных механизмов резистентности является сверхэкспрессия MDR1, переносчика клеточной мембраны, который вызывает отток определенных агентов (например, алкалоидов барвинка, [таких как винбластин, винкристин], таксанов [таких как паклитаксел, доцетаксел] и антрациклинов [таких как даунорубицин, доксорубицин]) (1).
Общие справочные материалы
1. Bossennec M, Di Roio A, Caux C, Ménétrier-Caux C: MDR1 in immunity: friend or foe? Oncoimmunology 7(12):e1499388, 2018. doi:10.1080/2162402X.2018.1499388
Химиотерапия
Цитотоксические химиотерапевтические агенты классифицируются как (1):
Алкилирующие агенты (включая нитрозомочевину), которые повреждают ДНК (например, бусульфан, хлорамбуцил, цисплатин)
Антиметаболиты, блокирующие ДНК (азацитидин, фторурацил, метотрексат)
Противоопухолевые антибиотики (включая антрациклины), которые влияют на ДНК (блеомицин, даунорубицин, доксорубицин)
Митотические ингибиторы, которые нарушают деление клеток (например, доцетаксел, паклитаксел, винкристин)
Ингибиторы топоизомеразы, которые тормозят активность ферментов в раковых клетках (например, этопозид, иринотекан)
Другие химиотерапевтические средства, которые не подпадают под определенные категории (например, аспарагиназа)
Цитотоксические препараты повреждают ДНК и уничтожают многие нормальные клетки, а также раковые клетки. Антиметаболиты, такие как фторурацил и метотрексат, действуют в зависимости от клеточного цикла и имеют нелинейное соотношение доза – ответ. Напротив, другие препараты (например, алкилирующие агенты, также известные как препараты, образующие поперечные связи ДНК) действуют линейно от дозы, убивая больше раковых клеток при более высоких дозах. В высоких дозах алкилирующие агенты повреждают костный мозг.
Монотерапия может излечить отдельные виды рака (например, хориокарциному, лейкоз ворсистых клеток). Чаще всего схемы с несколькими лекарственными препаратами, включающими средства с различными механизмами действия и различной токсичностью, используются для повышения эффективности, снижения дозозависимой токсичности, уменьшения вероятности развития устойчивости к лекарственному препарату. Эти схемы лечения приводят к существенному излечению (например, при остром лейкозе, раке яичек, лимфомах и, реже, солидном раке, таком как рак легкого и рак носоглотки). Многокомпонентные режимы обычно назначаются в виде повторяющихся циклов фиксированной комбинации препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткими, насколько это необходимо для восстановления нормальных тканей. Продолжительная инфузия некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, фторурацила), может способствовать усилению клеточной гибели.
Для каждого пациента необходимо соотносить вероятную эффективность и возможность возникновения побочных эффектов. Перед проведением химиотерапии, обладающей органоспецифической токсичностью, следует оценить функцию конечного органа. Дозовая модификация или исключение некоторых препаратов может быть необходимо у пациентов с заболеваниями легких (например, блеомицин), почечной недостаточностью (например, метотрексат), дисфункцией печени (например, таксаны) или заболеваниями сердца (даунорубицин, циклофосфамид).
Несмотря на меры предосторожности, нежелательные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее сильно обычно поражаются ткани, имеющие короткий клеточный цикл: костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий желудочно-кишечного тракта.
Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) обычно выполняются после 2–3 циклов лечения для оценки эффективности. Терапия продолжается у пациентов, у которых рак поддается химиотерапии, а также у пациентов со стабильным течением заболевания. У пациентов с прогрессирующим раком режим часто меняют или прекращают.
Справочные материалы по химиотерапии
1. National Cancer Institute: Major Categories of Chemotherapy Agents. SEER Training Modules. December 21, 2023.
Эндокринная (гормональная) терапия
Эндокринная терапия использует агонисты или антагонисты, обычно для снижения уровня определенного гормона в сыворотке крови, для лечения, профилактики рецидивов или иногда для предотвращения развития рака. Его можно использовать отдельно или в сочетании с другими методами лечения.
Эндокринная терапия особенно полезна при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы и при раке предстательной железы, который растет в ответ на андрогены. Иногда эндокринной терапией лечатся другие виды рака с рецепторами гормонов, такие как рак эндометрия или некоторые гистологические типы рака яичников (например, серозный низкой степени злокачественности).
В качестве эндокринной терапии для лечения рака используется несколько классов препаратов с различными механизмами. В большинстве случаев эндокринная терапия снижает уровень гормонов. Единственным исключением является использование прогестинов при продвинутом раке эндометрия.
Эндокринная терапия, снижающая уровень эстрогена, включает:
Ингибиторы ароматазы (например, летрозол, анастрозол, экземестан): предотвращают превращение андрогенов в эстрогены путем ингибирования фермента ароматазы
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM; например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен): конкурентно связываются с рецепторами эстрогенов в злокачественной ткани-мишени (например, молочной железы); как правило, действуют как агонисты рецепторов эстрогена в других отобранных тканях (например, тамоксифен является агонистом рецепторов эстрогена в эндометрии)
Селективные регуляторы рецепторов эстрогена (SERD; например, фульвестрант): конкурентно связываются с рецепторами эстрогена во всех тканях путем конкурентного связывания и подавления рецепторов эстрогена
Кроме того, некоторых женщин в пременопаузе с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена, лечат подавлением функции яичников с помощью агонистов (например, лейпролид) или антагонистов (например, элаголикс) гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнВГ). Такой метод не используется в качестве прямой эндокринной терапии, а скорее для того, чтобы вызвать состояние менопаузы и позволить использовать ингибиторы ароматазы.
Эндокринные методы лечения, снижающие уровень андрогенов, включают:
Антагонисты и агонисты ГнВГ: снижают секрецию ГнВГ (агонисты сначала увеличивают, но затем снижают секрецию), что приводит к снижению уровня лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и последующему снижению выработки тестостерона
Антиандрогены (например, флутамид, энзалутамид): конкурентно связываются с рецепторами андрогенов
Эндокринная терапия, которая снижает уровень гормонов, вызывает симптомы, связанные с дефицитом гормонов, в том числе приливы. Антагонисты андрогенов также вызывают метаболический синдром, который увеличивает риск развития диабета и заболеваний сердца.
Иммунотерапия
Иммунотерапия (см. также Иммунотерапия рака) подразделяется на 2 формы:
Активная: лечение опосредовано активным иммунитетом и направлено на провоцирование или усиление противоопухолевого иммунного ответа пациента
Адоптивная: лечение опосредовано пассивным иммунитетом и включает введение противоопухолевых антител или клеток
Активная иммунотерапия может включать вакцины, модифицированные Т-клетки от пациента (например, химерный рецептор антигена (CAR)-Т-клеток), или определенные типы моноклональных антител, которые активируют иммунную систему пациента против рака (например, ингибиторы контрольных точек). Другим примером активной иммунотерапии является инстилляция бацилл Кальметта – Герена (БЦЖ) в мочевой пузырь пациентов с раком мочевого пузыря.
Адоптивная иммунотерапия часто включает в себя введение моноклональных антител, произведенных в лаборатории, или введение онкологическому пациенту модифицированных Т-клеток или натуральных клеток-киллеров (ЕК) от здорового человека. Иногда эти клетки генетически модифицируются путем введения противоопухолевого химерного антигенного рецептора (ХАР). Другие формы адоптивной иммунотерапии включают лимфокины и цитокины, такие как интерфероны и интерлейкины. Эти небольшие сигнальные пептиды способствуют взаимодействию между клетками, участвующими в иммунном ответе, но не так широко используются в терапии рака.
Вакцины
Вакцинам, призванным запускать или усиливать ответ иммунной системы организма, посвящено много исследований, однако, как правило, их использование было малоэффективно. Однако для лечения рака предстательной железы доступна вакцина сипулейцел-Т, полученная из аутологичных дендритных клеток, а БЦЖ используется при лечении поверхностного рака мочевого пузыря.
Более важным является применение вакцин, предназначенных для предотвращения рака, связанного с вирусом. Примеры включают: вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), который может предотвратить рак шейки матки и анального рака (возможно, рак головы и шеи и миндалин) и вакцины против вируса гепатита В (ВГB), который может предотвратить рак печени.
Модифицированные Т-клетки
При использовании этого метода Т-клетки извлекаются из крови пациента с раком, генетически модифицируются для распознавания антигена, связанного с раком, и повторно вводятся пациенту. Наиболее распространенным примером этой стратегии называют химерные антигенные рецепторы (CAR) -Т-клеток. CAR-T-клетки являются эффективной терапией у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, В-клеточными лимфомами и множественной миеломой (1). CAR-T клеточная терапия включает применение тисагенлеклеусела у молодых пациентов с прогрессирующим острым лимфобластным лейкозом, аксикабтаген цилолеусела – в случае прогрессирующих лимфом, брексукабтаген аутолеусела и лизокабтаген маралеусела – у пациентов с В-клеточными лимфомами, а также идекабтаген виклеусела и цилтакабтаген аутолеусела – при множественных миеломах. Они еще не доказали свою эффективность при солидном раке.
Схожие методы включают выращивание выделенных Т-клеток на культурной среде и активацию их путем воздействия лимфокина интерлейкина-2 (ИЛ-2). Как вариант, Т-клетки могут быть выделены из опухоли пациента, культивированы для создания большего количества, а затем реинфузированы.
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела широко используются для лечения некоторых видов рака. Моноклональные антитела могут быть направлены против антигенов, которые специфичны для рака или избыточно экспрессируются на раковых клетках. Они также могут быть направлены на линиеспецифические антигены, также присутствующие на нормальных клетках.
Некоторые моноклональные антитела вводятся напрямую; другие связаны с радионуклидом или токсином. Эти связанные антитела называются конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC). Некоторые антитела являются биспецифичными: один рецептор направлен на связанный с раком антиген, а другой - на Т-клетки. Цель состоит в том, чтобы доставить Т-клетки к раковой опухоли и уничтожить ее.
Трастузумаб, антитело, направленное против белка ERBB2, активен при раке молочной железы, который экспрессирует этот антиген. Антитела к CD19 и CD20 на нормальных В-клетках (ритуксимаб) используются для лечения лимфом, антитела к CD30 (брентуксимаб ведотин) используются для лечения лимфомы Ходжкина, а антитела к CD33 (гемтузумаб озогамицин) используются для лечения острого миелоидного лейкоза.
Несколько моноклональных антител активируют спящий или заблокированный противораковый иммунитет (активная иммунная терапия) путем связывания ингибиторов иммунных контрольных точек - молекул, участвующих в естественном ингибировании иммунных реакций. Блокирование этого ингибирования высвобождает иммунный ответ пациента, подавленный опухолью. Молекулы-мишени включают цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA4), белок программируемой клеточной смерти 1 (PD1) и лиганды программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) и 2 (PD-L2). Ингибиторами CTLA4 являются ипилимумаб и тремелимумаб. PD1-блокаторы включают в себя цемиплимаб, достарлимаб, ниволумаб и пембролизумаб, а PD-1L-блокаторы включают атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб. Эти препараты используются для лечения различных солидных видов рака, отдельно или в сочетании с химиотерапией; они, как правило, неэффективны против рака крови и костного мозга.
Разработаны противораковые моноклональные антитела, которые воздействуют на 2 или 3 антигена. Эти моноклональные антитела обычно нацелены на связанные с раком антигены и Т-клеточные антигены для усиления Т-клеточного уничтожения раковых клеток. Примером является блинатумомаб, который связывается с антигеном CD19 при остром лимфобластном лейкозе и с антигеном CD3 на поверхности Т-клеток.
Справочные материалы по иммунотерапии
1. Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):359-371. doi:10.1038/s41571-023-00754-1
Дифференцирующие препараты
Эти препараты индуцируют дифференцировку опухолевых клеток. Все-транс-ретиновая кислота и мышьяк способны излечить острый промиелоцитарный лейкоз. Другие препараты этого класса включают гипометилирующие препараты, такие как азацитидин и децитабин, и препараты, целью действия которых являются мутации, что приводит к блокированию дифференцировки клеток. Примерами являются энасидениб и ивосидениб, которые противодействуют мутациям в: IDH2 и IDH1. При другом подходе используется венетоклакс, который устраняет блок дифференцировки, вызванный BCL2. Препараты, индуцирующие дифференциацию неэффективны в большинстве случаев рака.
Ингибиторы ангиогенеза
Солидные раковые опухоли продуцируют факторы роста, которые формируют новые кровеносные сосуды, необходимые для поддержания роста раковой опухоли. В настоящее время доступно несколько препаратов, ингибирующих этот процесс. Бевацизумаб, моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), эффективен при почечно-клеточном раке и раке толстой кишки. Ингибиторы VEGF-рецепторов, такие как сорафениб и сунитиниб, также эффективны при раке почки и печени.
Таргетная терапия
Большинство методов таргетной терапии направлено против сигнальных путей клеток, опосредованных тирозинкиназой. Лучшим примером являются ингибиторы тирозинкиназы, включая иматиниб, дазатиниб, понатиниб, босутиниб, ациминиб и нилотиниб, которые чрезвычайно эффективны при хроническом миелоидном лейкозе.
Многие эпителиальные злокачественные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути без необходимости взаимодействия рецептор-лиганд, что приводит к непрерывной пролиферации раковых клеток. Эти мутировавшие гены включают в себя гены рецепторов факторов роста и последующих белков, которые передают сообщения в ядро. Примеры такой таргетной терапии включают эрлотиниб, гефитиниб и осимертиниб, которые ингибируют сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР). Эти препараты особенно полезны при раке легких. Ингибиторы поли-аденозин дифосфат (АДФ)-рибоза-полимеразы (PARP) используются для лечения рака яичников и наследственного рака молочной железы, включая также олапариб, рукапариб, нирапариб и талапариб. Другие примеры включают неспецифические ингибиторы JAK1/2 руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб и момелотиниб, которые используются для лечения миелопролиферативных новообразований, а также селинексор, который ингибирует транспорт белков из ядра в цитоплазму, снижает пролиферацию клеток и эффективен при множественной миеломе.
Другим направлением таргетной терапии рака является использование агентов, которые ингибируют генный продукт мутации независимо от типа рака. Примерами являются такие препараты, как вемурафениб, дабрафениб и кодерафениб, которые ингибируют белок, продуцируемый мутацией BRAF. Эта мутация характерна для меланомы, но также встречается при некоторых лейкозах. Другим примером являются препараты, которые ингибируют аномальные белки, возникающие в результате: MEK мутаций, включая траметиниб, кобиметиниб и биниметиниб.
Генная терапия
До сих пор генная терапия рака не была успешной, за исключением разработки (CAR)-Т-клеток с химерными антигенными рецепторами
Редактирование гена
Редактирование генома CRISPR (короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные кластерами)/Cas9 (белок 9, ассоциированный с CRISPR) может быть полезным при некоторых видах рака как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами противораковой терапии. Примером использования синтетической биологии является изменение экспрессии антигена в нормальных клетках таким образом, что они не уничтожаются CAR-T-клетками или би-специфическими моноклональными антителами. Генная терапия с использованием методик CRISPR/Cas9 используется для лечения тяжелой серповидно-клеточной анемии и трансфузионно-зависимой бета-талассемии.
Таргетная генотерапия
Таргетная генная терапия - это терапия, направленная против конкретного гена или генного продукта, который считается важным в возникновении или прогрессировании рака, а не против анатомического участка (например, молочной железы) или даже типа клеток. Например, пациенты с мутацией BRAF могут получать ингибитор BRAF независимо от того, есть ли у них меланома или лейкоз. Терапевтические мишени обычно определяются генетическим анализом раковой опухоли пациента. Примером таргетной терапии при хроническом миелоидном лейкозе, раке, вызванном мутацией одного гена (BCR:ABL1), является назначение ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба). Тем не менее, большинство онкозаболеваний вызваны 10-ю или даже 100 мутациями, что делает этот подход значительно более сложным.
Препараты, направленные против мутации FLT3 (мидостаурин), мутации изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2) (энасидениб) и IDH1 (ивосидениб), доступны для лечения некоторых форм острого миелоидного лейкоза и системного мастоцитоза (мидостаурин). К числу других лекарств, которые нацелены на рецепторы VEGF, а также EGFR, как правило, относятся низкомолекулярные ингибиторы киназы (например, сорафениб, эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб, сунитиниб, регорафениб).
При некоторых гематологических заболеваниях, таких как истинная полицитемия и миелопролиферативный миелофиброз, ассоциированный с неоплазией, используются ингибиторы JAK2 (руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб).
Препараты, направленные против поли аденозин дифосфат (АДФ) рибоза полимеразы (PARP), доступны для лечения рака яичников с мутацией в BRCA-гене, рака фаллопиевых труб и рака брюшины. Эти препараты включают олапариб, рукапариб и нирапариб. Побочные эффекты включают токсичность для костного мозга (например, инфекция, кровотечение), утомляемость, диарею, головные боли, головокружение, а также нарушения функции печени и почек.
Онколитические вирусы
Некоторые вирусы, называемые онколитическими вирусами, по-видимому, избирательно или относительно избирательно уничтожают раковые клетки и/или стимулируют иммунную систему на уничтожение раковых клеток. Единственным доступным онколитическим вирусом является талимоген лахерпарепвек, который вводится в очаги рака у пациентов с меланомой. Этот вирус, который является модифицированным герпесвирусом, разработан для выработки белка, стимулирующего иммуноопосредованный противоопухолевый ответ, и для экспрессии белка, обладающего подобными эффектами. Так как вирус является продуктом генной инженерии, то он может рассматриваться в качестве непрямой формы генной терапии.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
National Cancer Institute's up-to-date list of agents used to treat cancer
