Пренатальные процедуры, обеспечивающие окончательный диагноз генетических нарушений, являются инвазивными и включают некоторый риск для плода. Женщины могут выбрать пренатальные процедуры, чтобы узнать о пороках плода до рождения, независимо от того, рассматривают ли они прерывание беременности, если тестирование выявит серьезную аномалию.
Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ)
В некоторых случаях при оплодотворении in vitro возможно проведение преимплантационной генетической диагностики (PGT) перед имплантацией; для этого используют полярные тельца от ооцитов, бластомеры 6–8-клеточных эмбрионов или образцы трофэктодермы от бластоцисты. Эти тесты доступны только в специализированных центрах и являются дорогостоящими. Однако, новые методы диагностики могут уменьшить затраты на обследование и сделать такие тесты более доступными.
Существует 3 формы ПГД:
ПГД-M: тестирование на моногенные (то есть, мутация только одного гена) аномалии
ПГД-A: тестирование на анеуплоидию
ПГД-SR: тестирование на структурные перестановки, такие как несбалансированные транслокации
ПГТ-M используется в основном, когда имеется высокий риск возникновения определенных менделевских мутаций у плода (например, муковисцидоза). ПГТ-A или ПГТ-SR применяется, когда существует риск хромосомных нарушений у плода.
ПГТ-A используется главным образом для эмбрионов старших женщин, но его рутинное использование является спорным (1). В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании показатели текущей беременности при использовании переноса замороженных оттаявших одиночных эмбрионов после ПГТ-А или после морфологической оценки существенно не различалась (2).
Биопсия ворсин хориона
Для биопсии ворсин хориона (БВХ) их аспирируют в шприц и культивируют. БВХ обеспечивает ту же самую информацию о генетическом и хромосомном статусе плода, что и амниоцентез, и имеет такую же точность. Однако биопсия хориона выполняется между 10-й неделей беременности и концом 1 триместра, и в связи с этим обеспечивает получение более ранних результатов. Поэтому, при необходимости беременность может быть прервана на более ранних сроках (что безопаснее и проще), а при нормальных показателях родители раньше перестают беспокоиться.
В отличие от амниоцентеза, БВХ не позволяет врачам получать амниотическую жидкость, потому возможность измерять уровень альфа-фетопротеина отсутствует. Поэтому женщинам, прошедшим процедуру биопсии хориона, следует предлагать определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови на 16–18 недель гестации для оценки риска развития дефекта нервной трубки плода.
В зависимости от расположения плаценты (определяемого по УЗИ), БВХ может быть выполнена путем введения катетера через цервикальный канал или путем пункции через переднюю брюшную стенку. После БВХ, пациенткам с отрицательным резус-фактором назначается Rho(D) 300 мкг иммуноглобулина.
Ошибки в диагностике из-за загрязнения материала материнскими клетками редки. Выявление определенных хромосомных расстройств (например, тетраплоидии) может отражать не истинный статус плода, а мозаицизм плаценты. Мозаицизм, ограниченный плацентой, определяется приблизительно в 1% случаев БВХ. Рекомендуется консультация с экспертами, которые знакомы с этой патологией. В редких случаях, необходимо последующее проведение амниоцентеза для получения дополнительной информации.
Риск потери плода при БВХ равен риску при амниоцентезе (т. е. приблизительно 0,2%) (3). Поперечные дефекты конечностей и синдром оромандибулярной-конечностной гипогенезии были связаны с БВХ, но они встречаются крайне редко, если БВХ проводится после 10 недель беременности опытным оператором.
Амниоцентез
Амниоцентез выполняют путем трансабдоминального введения иглы под контролем ультрасонографии в амниотический мешок для забора амниотической жидкости и клеток плода для исследований, включая измерение химических маркеров (например, альфа-фетопротеина, ацетилхолинэстеразы). Самое безопасное время для выполнения амниоцентеза – после 14 недель беременности. Непосредственно перед амниоцентезом необходимо выполнить ультрасонографию, чтобы оценить сердцебиение плода, определить гестационный возраст, расположение плаценты, локализацию амниотической жидкости и количество эмбрионов. Если у матери отрицательный резус-фактор, 300 мкг иммуноглобулина Rho(D) назначают после процедуры, чтобы помочь предотвратить сенсибилизацию Rh.
До последнего времени амниоцентез традиционно предлагали беременным > 35 лет, потому что в этом возрасте повышен риск развития у плода синдрома Дауна или другой хромосомной патологии. Однако, в настоящее время, в связи с тем что доступность и безопасность данного исследования значительно возросли, Американская коллегия акушеров и гинекологов рекомендует предлагать амниоцентез всем беременным женщинам для оценки риска развития хромосомных нарушений плода (3).
Иногда, при амниоцентезе амниотическая жидкость окрашена кровью. Как правило, кровь является материнской, и рост амниотических клеток не затронут; тем не менее, если кровь является кровью плода, это может привести к ложному повышению уровня альфа-фетопротеина в амниотической жидкости. Темно-красная или коричневая жидкость указывает на предыдущее интра-амниотическое кровотечение и повышенный риск гибели плода. Зеленая жидкость, которая обычно приобретает такой цвет в результате окрашивания меконием, не вызывает увеличения риска потери плода.
Амниоцентез редко приводит к значительным осложнениям у матери (таким как, симптомный амнионит). При выполнении манипуляции опытными специалистами риск гибели плода составляет приблизительно 0,1–0,2% (4). Влагалищные выделения или подтекание амниотической жидкости, обычно прекращающиеся самостоятельно, случаются у 1–2% обследованных женщин. Амниоцентез, выполненный до 14 недель. гестации, а в особенности до 13 недель, связан с увеличенным риском гибели плода и развития эквиноварусной деформации стопы (косолапости) и проводится редко.
Чрескожный отбор пуповинной крови
Образцы крови плода могут быть получены путем чрескожной пункции пуповинной вены (фунипункция) под контролем УЗИ. Хромосомный анализ может быть выполнен за 48-72 часа. По этой причине, чрескожный отбор пуповинной крови (ЧОПК) ранее выполнялся тогда, когда результаты требовались быстро. Этот тест особенно полезен в конце третьего триместра, особенно если в это время впервые подозреваются аномалии плода. В настоящее время генетический анализ клеток амниотической жидкости или хорионических ворсин путем интерфазной флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволяет провести предварительную диагностику (или исключение) наиболее распространенных хромосомных нарушений в течение 24–48 часов, и чрескожный забор пуповинной крови редко выполняется по генетическим показаниям.
Частота потерь плода в связи с чрескожным забором пуповинной крови равна приблизительно 1% (5).
Справочные материалы
1. Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine and the Society for Assisted Reproductive Technology: The use of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A): A committee opinion. Fertil Steril 109 (3):429–436, 2018. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.002
2. Munné S, Kaplan B, Frattarelli JL, et al: Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryo transfer in good-prognosis patients: A multicenter randomized clinical trial. Fertil Steril 112 (6):1071–1079.e7, 2019. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.07.1346
3. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): ACOG Committee on Practice Bulletins—Obstetrics; Committee on Genetics; Society for Maternal-Fetal Medicine. Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226. Obstet Gynecol. 2020;136(4):e48-e69. doi:10.1097/AOG.0000000000004084
4. Beta J, Zhang W, Geris S, et al: Procedure-related risk of miscarriage following chorionic villus sampling and amniocentesis. Ultrasound Obstet Gynecol 54(4):452-457, 2019. doi:10.1002/uog.20293
5. Tongsong T, Wanapirak C, Piyamongkol W, et al: Second-trimester cordocentesis and the risk of small for gestational age and preterm birth. Obstet Gynecol 124(5):919-925, 2014. doi:10.1097/AOG.0000000000000502
Ресурсы по теме
Всем будущим родителям предоставляется пренатальное генетическое консультирование, в идеале до зачатия, для оценки факторов риска генетических нарушений. Кроме того, дородовое консультирование предоставляет информацию потенциальным родителям о мерах предосторожности, которые они могут принять для предотвращения других причин врожденных пороков развития (например, избегать приема тератогенов, принимать дополнительно фолиевую кислоту, пролечить хронические заболевания).
Информация, представляемая на генетическом консультировании, должна быть максимально простой, недирективной и свободной от жаргона, чтобы помочь тревожным потенциальным родителям понять ее. Часто может быть необходимо неоднократное повторение информации. Пациентам следует дать время сформулировать интересующие их вопросы наедине. Пациентам можно рассказать о дополнительных ресурсах (например, Американская коллегия акушеров и гинекологов: генетические нарушения и беременность) по многим распространенным проблемам, которые могут быть связаны с генетическими аномалиями, такими как немолодой возраст матери, рецидивирующие самопроизвольные аборты, предыдущие дети с дефектами нервной трубки и предыдущие дети с трисомией (см. Факторы риска осложнений при беременности).
Многие потенциальные партнёры (в том числе, с установленными или подозреваемыми факторами риска) обращаются к специалистам по генетике для консультаций и обследования. Родителей, имеющих факторами риска генетических отклонений, рекомендуется проконсультировать о возможных результатах и вариантах генетической экспертизы. Если при обследовании обнаруживаются какие-либо нарушения, то обсуждают доступные возможности реализации репродуктивной функции.
Репродуктивные возможности до зачатия для пациентов с генетическими нарушениями включают:
Донорскую сперму, если мужчина является носителем
Донорские ооциты, если женщина является носителем
Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с преимплантационным генетическим тестированием эмбрионов
Предимплантационная генетическая диагностика (ПГД) используется для выявления генетических дефектов у эмбрионов, созданных путем искусственного оплодотворения, перед их имплантацией. Это может быть сделано, если у любого из партнеров высокий риск определенных менделевских нарушений или хромосомных аномалий.
Постзачаточные репродуктивные мероприятия включают
Пренатальное тестирование на врожденные аномалии
Прерывание беременности при обнаружении генетической патологии
Перенаправление пациентов на роды в центр специализированных видов медицинской помощи с более широкими возможностями неонатальных услуг
(См. также Общие принципы медицинской генетики).
Факторы риска развития генетических заболеваний или врожденных аномалий
При всех беременностях существует некоторый риск генетических нарушений. Среди живых новорожденных их частота составляет (1)
0,5% численных или структурных хромосомных нарушений
1% нарушений единственного гена (менделевских нарушений)
1% нарушений нескольких генов (полигенных нарушений)
Среди самопроизвольных абортов или мертворождений частота аномалий выше.
Большинство пороков развития с вовлечением одной системы органов (т.е., дефекты нервной трубки, большинство врожденных пороков сердца) являются полигенными или многофакторными (например, могут оказывать влияние факторы окружающей среды).
Риск развития плода с хромосомными нарушениями увеличивается у большинства пар, у которых при предыдущих беременностях был плод или младенец с хромосомными нарушениями (диагностированными или недиагностированными), за исключением нескольких определенных типов (например, 45,X; триплоидия; хромосомные перестройки de novo). Супружеские пары с предыдущим ребенком с синдромом Дауна могут подвергаться повышенному риску рецидива, в зависимости от типа хромосомной аномалии. При вызванной нерасхождением хромосом трисомии 21, которая является наиболее распространенной формой, если партнерша < 35 лет, риск рождения другого плода с трисомией 21 в 3,5 раза выше, а для возраста ≥ 35 лет – в 1,7 раз (2).
Хромосомные нарушения чаще всего наблюдаются в следующих случаях:
Беременность, которая самопроизвольно прерывается в первом триместре (от 50 до 80%) (3)
Плоды с серьезными пороками развития (30%) (4)
Мертворождение (8–16%) (5, 6)
Небольшой процент родителей может иметь хромосомные нарушения, которые увеличивают риск хромосомных аномалий у плода. Родительские хромосомные нарушения без симптомов (например, сбалансированные аномалии), такие как определенные транслокации и инверсии (без дизрупции гена и без потери или добавления генетического материала), могут не вызывать подозрений. Сбалансированную хромосомную перестройку у партнёров подозревают в тех случаях, когда в анамнезе есть привычные выкидыши, бесплодие или рождение ребенка с врожденными пороками развития.
Вероятность хромосомных расстройств плода увеличивается с увеличением возраста матери, так как увеличивается процент нерасхождения (неспособность хромосом нормально отделяться) при мейозе. (См. таблицу Возраст матери и риск рождения ребенка с хромосомной аномалией). Риск распространенных анеуплоидий в зависимости от возраста матери (7)
< 35 лет: трисомия 21 (1/591), трисомия 18 (1/2862) и трисомия 13 (1/4651)
≥ 35 лет: трисомия 21 (1/100), трисомия 18 (1/454) и трисомия 13 (1/1438)
Большинство хромосомных нарушений, связанных с увеличением возраста матери, включают наличие лишней хромосомы (трисомию), в частности, трисомию 21 хромосомы (синдром Дауна). Возраст родителей > 35-50 лет увеличивает риск некоторых спонтанных доминантных патогенных вариантов генов (прежнее название мутаций) у ребенка, таких как ахондроплазия (8).
Возраст матери и риск рождения ребенка с хромосомной аномалией*
Возраст женщины | Риск возникновения любых хромосомных нарушений | |
|---|---|---|
20 | 0,2 % | |
30 | 0,3 % | |
35 | 0,6 % | |
40 | 1,6 % | |
45 | 5,4 % | |
49 | 15 % | |
* Данная таблица содержит только те хромосомные нарушения, которые можно выявить с помощью стандартного хромосомного анализа. Риски рождения ребенка с субмикроскопическими хромосомными нарушениями (которые можно выявить только с помощью специального анализа) не указаны. Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol. 1981 Sep;58(3):282–285. | ||
Некоторые хромосомные заболевания являются субмикроскопичесими, и поэтому не определяются традиционным кариотипированием. Субмикроскопические хромосомные аномалии, иногда называемые вариацией числа копий, возникают независимо от механизмов нерасхождения, связанных с возрастом. Точная частота этих аномалий не ясна, но частота выше у плода со структурными аномалиями. Многоцентровое исследование продемонстрировало 1% случаев клинически значимых вариантов количества копий у плодов с нормальными кариотипами независимо от показаний для тестирования и 6% случаев у плодов со структурными аномалиями (9).
Аутосомные доминантные нарушения подозревают в случаях, когда они наблюдаются в семейном анамнезе более чем в одном поколении; они поражают в равной степени мужчин и женщин. Если у одного из родителей есть аутосомные доминантные нарушения, риск передачи их ребенку равен 50%.
Для развития аутосомно-рецессивных нарушений потомство должно получить патогенный вариант гена, связанный с данным нарушением, от обоих родителей. Родители могут быть гетерозиготными (носителями) и, если это так, быть здоровыми, но иметь аномальный ген (фенотипически нормальный). В среднем, если оба родителя являются носителями, риск того, что потомство (мужское или женское) окажется гомозиготным по патогенному варианту гена и, таким образом, пострадает, составляет 25%, 50%, вероятно, будут гетерозиготными, а 25% не болеют и не являются носителями (генотипически нормальными). Если только один из родителей является носителем, то потомство имеет 50%-ный риск быть гетерозиготным и 50%-ный шанс быть генотипически нормальным. Аутосомно-рецессивный характер нарушений можно заподозрить в тех случаях, когда имеются нарушения у братьев и сестер, а у других родственников их нет. Если родители являются кровными родственниками, вероятность, что они оба являются носителями одной аутосомно-рецессивной черты, выше.
Поскольку женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины только одну, то рецессивные Х-сцепленные нарушения выражены у всех мужчин-носителей данного патогенного варианта гена. Такие нарушения обычно передаются через фенотипически здоровых гетерозиготных женщин (носительниц). Таким образом, для каждого сына женщины-носительницы риск развития нарушений составляет 50% и для каждой дочери риск носительства составляет 50%. Больные мужчины не передают ген заболевания сыновьям, но передают всем дочерям, которые таким образом становятся носителями. Здоровые мужчины ген заболевания не передают.
Справочные материалы по факторам риска, связанных с врожденными заболеваниями
1. Korf BR, Pyeritz RE, Grody WW: 3-Nature and frequency of genetic disease. In Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics and Genomics, 7th ed. Academic Press, 2019, Pages 47-51,ISBN 9780128125373,https://doi.org/10.1016/B978-0-12-812537-3.00003-2
2. Sheets KB, Crissman BG, Feist CD, et al: Practice guidelines for communicating a prenatal or postnatal diagnosis of Down syndrome: recommendations of the national society of genetic counselors. J Genet Couns 20(5):432-441, 2011. doi:10.1007/s10897-011-9375-8
3. Hardy K, Hardy PJ, Jacobs PA, et al: Temporal changes in chromosome abnormalities in human spontaneous abortions: Results of 40 years of analysis. Am J Med Genet A 170(10):2671-2680, 2016. doi:10.1002/ajmg.a.37795
4. Donnelly JC, Platt LD, Rebarber A, et al: Association of copy number variants with specific ultrasonographically detected fetal anomalies. Obstet Gynecol 124(1):83-90, 2014. doi:10.1097/AOG.0000000000000336
5. Reddy UM, Page GP, Saade GR, et al: Karyotype versus microarray testing for genetic abnormalities after stillbirth. N Engl J Med 367(23):2185-2193, 2012. doi:10.1056/NEJMoa1201569
6. Dalton SE, Workalemahu T, Allshouse AA, et al: Copy number variants and fetal growth in stillbirths. Am J Obstet Gynecol 228(5):579.e1-579.e11, 2023. doi:10.1016/j.ajog.2022.11.1274
7. Forabosco A, Percespe A, Santucci S: Incidence of non-age-dependent chromosomal abnormalities: a population-based study on 88965 amniocenteses. Eur J Hum Genet 17 (7): 897–903, 2009. doi:10.1038/ejhg.2008.265
8. Sharma R, Agarwal A, Rohra VK, et al: Effects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring. Reprod Biol Endocrinol 13:35, 2015. Published 2015 Apr 19. doi:10.1186/s12958-015-0028-x
9. Wapner RJ, Martin CL, Levy B: Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med 367:2175-2184, 2012. doi:10.1056/NEJMoa1203382