Zelluläre und molekulare Mechanismen von malignen Tumoren

Onkogene sind abnormale Formen normaler Gene (Proto-Onkogene), die verschiedene Aspekte des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung regulieren. Mutationen in diesen Genen können zur direkten und kontinuierlichen Stimulation der Signalwege führen, die das Zellwachstum und die Zellteilung, Zellstoffwechsel, DNA-Reparatur, Angiogenese und andere physiologische Prozesse kontrollieren (z. B. Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Zelloberfläche, intrazelluläre Signaltransduktionswege, Transkriptionsfaktoren, sezernierte Wachstumsfaktoren).

Es sind > 100 Onkogene bekannt, die zur neoplastischen Transformation von humanen Zellen führen können. Beispielsweise verschlüsselt das RAS-Gen das Ras-Protein, das die Signale der an die Membran gebundenen Rezeptoren entlang des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs zum Zellkern trägt und dadurch die Zellteilung reguliert. Mutationen in diesem Gen führen zu einer übermäßigen Aktivierung des Ras-Proteins, wodurch ein unkontrolliertes Zellwachstum ausgelöst werden. Das Ras-Protein ist bei etwa 25% der menschlichen Krebserkrankungen abnormal.

Andere Onkogene sind mit spezifischen Tumorarten verbunden. Hierzu gehören

• HER2 (verstärkt bei Brust- und Magenkrebs und seltener bei Lungenkrebs)

• BCR-ABL1 (ein chimäres Gen, das bei chronischer myeloischer Leukämie und einigen akuten lymphatischen B-Zellen-Leukämien vorkommt)

• CMYC (Burkitt-Lymphom)

• NMYC (kleinzelliges Lungenkarzinom, Neuroblastom)

• EGFR (Adenokarzinom der Lunge)

• EML4ALK (ein chimäres Gen, das in Adenokarzinomen der Lunge vorkommt)

• KRAS (Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs)

Bestimmte Onkogene können eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Therapie und Prognose spielen (siehe unter den einzelnen Tumorarten).

Onkogene entstehen typischerweise aus

• Erworbene somatische Zellpunktmutationen (z. B. durch chemische Karzinogene)

• Genamplifikation (z. B, Erhöhung der Kopienzahl eines normalen Gens)

• Translokationen (in denen Teile verschiedener Gene zu einer einzigartigen Sequenz zusammengefügt werden)

Diese Veränderungen können entweder die Aktivität der Genproduktion (Protein) erhöhen oder seine Funktion verändern. Gelegentlich führt die Mutation von Genen in Keimzellen zur Vererbung einer Krebsveranlagung.

Gene wie das TP53, BRCA1 und BRCA2spielen bei der normalen Zellteilung und der DNA-Reparatur eine Rolle und sind entscheidend für die Entdeckung von inadäquaten Wachstumssignalen oder DNA-Schäden in Zellen. Wenn diese Gene ihre Funktion infolge einer angeborenen oder erworbenen Mutation verlieren, wird das Beobachtungssystem der DNA-Integration ineffizient, während Zellen mit spontanen genetischen Mutationen persistieren und sich vermehren, woraus Tumoren resultieren.

Wie bei den meisten Genen liegen auch bei Tumorsuppressorgenen zwei Allele vor. Ein Defekt in einem Gen kann angeboren sein, sodass der Betroffene mit lediglich einem funktionsfähigen Allel für ein einzelnes Tumorsuppressorgen ausgestattet ist. Tritt nun eine erworbene Mutation in dem funktionalen Allel auf, geht der normale Schutzmechanismus des zweiten normalen Tumorsuppressorgens verloren.

Das bedeutende regulatorische Protein ist p53, das die Replikation beschädigter DNA in normalen Zellen verhindert und den Zelltod (Apoptose) in Zellen mit abnormer DNA fördert. Inaktives oder verändertes p53 führt zum Überleben und zur Teilung der Zellen mit abnormer DNA. TP53 - Mutationen werden so an Tochterzellen weitergegeben, erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Replikation zu Fehler neigender DNA und eine neoplastische Transformation resultiert. Bei vielen menschlichen Tumoren liegt ein defektesTP53 -Gen vor.

BRCA1- und BRCA2-Mutationen, die die Funktion verringern, erhöhen das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs.

Ein weiteres Beispiel, das Retinoblastoma (RB)-Gen kodiert für das Protein Rb, das den Zellzyklus reguliert, indem es die DNA-Replikation stoppt. Mutationen in der RB Genfamilie führen zu einer fortgesetzten Zellteilung der betroffenen Zellen und treten bei zahlreichen menschlichen Tumoren auf.

Ebenso wie bei den Onkogenen führen Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie im TP53- oder RB-Gen bei Keimbahnzellen zur vertikalen Transmission und einer höheren Inzidenz von Tumorerkrankungen bei den Nachkommen.

Chromosomenanomalien können durch Deletion, Translokation, Duplikation oder andere Mechanismen entstehen. Wenn diese Veränderungen zur Aktivierung oder Inaktivierung von Genen führen und es hierdurch zu einem Wachstumsvorteil in der Proliferation gegenüber normalen Zellen kommt, kann sich Krebs entwickeln. Chromosomale Veränderungen treten bei vielen menschlichen Tumorarten auf. Bei einigen hereditären Krankheiten (z. B. Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie, Down-Syndrom) ist der DNA-Reparaturmechanismus defekt und Chromosomenbrüche treten häufig auf, wodurch das Risiko bei Kindern ansteigt, an einer akuten Leukämie oder anderen Lymphomen zu erkranken.

Die meisten Epithelkrebsarten resultieren wahrscheinlich aus einer Sequenz von Mutationen, die zu einer neoplastischen Konversion führt. Beispielsweise entwickelt sich Darmkrebs bei der familiären Polyposis über eine Sequenz von genetischen Ereignissen. Über die Schritte epitheliale Hyperproliferation (Verlust eines Suppressorgens auf Chromosom 5), frühes Adenom (Veränderungen der DNA-Methylierung), intermediäres Adenom (Überaktivität des RAS-Onkogens) und spätes Adenom (Verlust eines Suppressorgens auf Chromosom 18) entsteht letztlich ein Karzinom (Verlust eines Gens auf Chromosom 17). Die Entwicklung von Metastasen kann weitere genetische Veränderung voraussetzen.

Telomere sind Nukleoproteinkomplexe, die an den Enden der Chromosomen aufgelagert sind und ihre Integrität erhalten. In normalem Gewebe führt die Telomerverkürzung (die mit dem Alterungsprozess einhergeht) zu einer endlichen Zahl an möglichen Zellteilungen. Wenn das Enzym Telomerase in Tumorzellen aktiviert wird, erlaubt es eine neue Telomersynthese und eine kontinuierliche Vermehrung von Krebszellen. Vererbte Anomalien in den Genen, die für die Telomerregeneration verantwortlich sind, führen zu verkürzten Telomeren und einem erhöhten Risiko für Haut-, Magen-Darm- und Knochenmarkskrebs.

Auch Viren können die Entstehung von menschlichen malignen Tumoren (siehe Tabelle Virusassoziierte Tumorerkrankungen) fördern. Die Pathogenese kann durch die Integration von viralen Genen in die Wirts-DNA erfolgen. Diese neuen Gene werden vom Wirt exprimiert und können Einfluss auf Zellwachstum oder Zellteilung nehmen oder die für die Regulation von Zellwachstum und Zellteilung notwendigen Gene zerstören. Darüber hinaus kann eine Virusinfektion zu einer immunologischen Dysfunktion führen, die mit einer Verminderung der immunologischen Antwort und der Immunüberwachung gegenüber frühen Tumoren einhergeht. HIV-Infektionen erhöhen das Risiko von vielen Krebsarten (siehe Tumorerkrankungen, die häufig bei HIV-infizierten Patienten vorkommen)

Bakterien können ebenfalls maligne Tumoren verursachen. Eine Infektion mit Helicobacter pylori erhöht das Risiko verschiedener maligner Tumoren (Adenokarzinom des Magens, Magenlymphom, MALT [Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe]-Lymphom).

Auch einige parasitäre Infektionen können zu einem Tumorleiden führen. Schistosoma haematobium verursacht eine chronische Entzündung und Fibrose der Blase. Infolgedessen kann sich ein Blasenkarzinom entwickeln. Opisthorchis sinensis steht im Zusammenhang mit der Entwicklung von Karzinomen des Pankreas und des Gallengangs.

Ultraviolette Strahlung kann durch Schädigung der DNA die Entwicklung von Hauttumoren (z. B. Basalzell- und Plattenepithelkarzinome, malignes Melanom) auslösen. Bei diesen DNA-Schäden handelt es sich um die Bildung von Thymidindimeren, die von der Exzision und Resynthese normaler DNA-Stränge unentdeckt bleiben können. Patienten mit inhärenten Defekten bei der DNA-Reparatur (z. B. Xeroderma pigmentosum) oder einer durch Medikamente oder Grunderkrankungen unterdrückten Immunität neigen besonders zu Hautkrebs aufgrund ultravioletter Strahlung.

Ionisierende Strahlung hat eine karzinogene Wirkung haben. So zeigt sich z. B. bei Überlebenden der Atombombenexplosionen in Hiroshima und Nagasaki eine höhere Inzidenz von Leukämien und soliden Tumorerkrankungen. In ähnlicher Weise kann das Ausgesetztsein gegenüber einer therapeutischen Bestrahlung Jahre später zu Leukämie, Brustkrebs, Sarkome und anderen solide Krebsarten führen. Die Exposition gegenüber Röntgenstrahlen für diagnostische Bildgebungsstudien soll das Krebsrisiko erhöhen (siehe Risiken der medizinischen Strahlung). Die berufliche Exposition (z. B. durch Uran bei Minenarbeitern) wird mit der Entwicklung von Lungenkrebs in Verbindung gebracht, insbesondere bei Rauchern. Eine langandauernde Exposition gegenüber Strahlen aufgrund der beruflichen Tätigkeit oder durch Thoriumdioxiddepots im Körper ist prädisponierend für die Entwicklung von Angiosarkomen oder akuten myeloischen Leukämien.

Die Exposition gegenüber dem aus dem Boden abgegebenen radioaktiven Gas Radon erhöht das Lungenkrebsrisiko, besonders bei Rauchern Normalerweise verteilt sich Radon schnell in der Atmosphäre und verursacht keinen Schaden. Wenn ein Gebäude jedoch auf einem Boden mit hohem Radongehalt steht, kann sich Radon ansammeln, das manchmal ausreichend hohe Werte in der Luft produziert, um Schäden zu verursachen.

Östrogen und orale Gestagenkontrazeptiva können kombiniert das Brustkrebsrisiko geringfügig erhöhen, aber dieses Risiko nimmt mit der Zeit ab. Eine Östrogen-Therapie allein, ohne Progesteron, erhöht das Risiko für Gebärmutterkrebs. Diese erhöhten Risiken sind gering.

Diethylstilbestrol (DES) erhöht das Brustkrebsrisiko bei Frauen, die das Medikament einnahmen, und erhöht das Risiko von Vaginalkrebs bei Töchtern dieser Frauen, die vor der Geburt exponiert wurden.

Die langfristige Einnahme von Anabolika kann das Risiko von Leberkrebs erhöhen und die Entstehung von Prostatakrebs beschleunigen.

Die Behandlung von Krebs mit Chemotherapeutika allein oder mit Strahlentherapie erhöht das Risiko, einen zweiten Krebs zu entwickeln, ebenso wie immunsuppressive Medikamente zur Organtransplantation. Die am häufigsten durch Immunsuppressiva verursachten Krebsarten sind Hautkrebs (einschließlich Melanom), Nierenkrebs und Neuroblastom. Hydroxyharnstoff erhöht das Risiko für Hautkrebs aufgrund von Sonnenexposition, zusätzlich zur Erhöhung des Risikos für akute Leukämie bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen (z. B. Polycythaemia vera, Thrombozythämie), die langfristig mit Hydroxyharnstoff behandelt werden. Hydroxyharnstoff verursacht nicht nur eine 17p-Deletion und damit den Verlust eines TP53-Allels, sondern beeinträchtigt auch die TP53-Aktivierung bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen.

Chemische Karzinogene können genetische Mutationen induzieren und zu einem unkontrollierten Wachstum und der Bildung von Tumoren führen (siehe Tabelle Häufige chemische Karzinogene). Andere Substanzen, so genannte Cokarzinogene, haben nur wenig oder gar kein karzinogenes Potenzial, können aber den karzinogenen Effekt anderer Substanzen verstärken, wenn die Exposition hiermit gleichzeitig auftritt.

Bestimmte Substanzen in der Nahrung können das Krebsrisiko erhöhen. Zum Beispiel wurde eine fettreiche Ernährung mit einem erhöhten Risiko für Darm-, Brust- und möglicherweise Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Menschen, die viel Alkohol trinken, sind einem höheren Risiko ausgesetzt, verschiedene Krebsarten zu entwickeln, darunter Kopf- und Halskrebs, Leber- und Speiseröhrenkrebs. Besteht die Ernährung zu einem hohen Teil aus geräucherten und eingelegten Lebensmitteln oder aus Fleisch, das bei hohen Temperaturen gekocht wird, besteht ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko. Menschen, die übergewichtig oder fettleibig sind, haben ein höheres Risiko, an vielen Krebsarten zu erkranken, insbesondere an Brust-, Gebärmutterhals-, Dickdarm-, Nieren- und Speiseröhrenkrebs.

Chronische Haut-, Lungen-, Magen-Darm- oder Schilddrüsenentzündungen können das Risiko für eine Krebsentwicklung erhöhen. Beispielsweise haben Patienten mit einer lange bestehenden entzündlichen Darmkrankheit (ulzerative Kolitis) ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs. Sonnenlicht und Bräunungslampen erhöhen das Risiko für Hautkrebs und Melanome.