Hyperkalzämie

Der primäre Hyperparathyreoidismus führt zu einer generalisierten Störung des Elektrolyt- und Knochenstoffwechsels, die durch eine exzessive Sekretion von PTH aus einem oder mehreren Epithelkörperchen hervorgerufen wird. Dies ist wahrscheinlich die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie, vor allem bei Patienten, die nicht in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu und ist bei postmenopausalen Frauen höher. Die Krankheit tritt auch mit zunehmender Häufigkeit ≥ 3 Jahrzehnte nach Bestrahlung der Halsregion auf. Es gibt familiäre und sporadische Formen.

PTH erhöht das Serumkalzium, indem es die intestinale Kalziumabsorption steigert, Kalzium und Phosphat schnell aus den Knochen mobilisiert (Knochenresorption), die Kalziumrückresorption in den distalen Nephronen der Nieren steigert und die Umwandlung von Vitamin-D n seine aktivste Form, Calcitriol, stimuliert (wodurch der Prozentsatz des aus der Nahrung aufgenommenen Kalziums im Darm erhöht wird).

Familiäre Formen aufgrund von Nebenschilddrüsenadenomen treten bei Patienten mit anderen endokrinen Tumoren auf (siehe auch Überblick über multiple endokrine Neoplasien). Ein primärer Hyperparathyreoidismus verursacht eine Hypophosphatämie und exzessive Knochenresorption.

Obwohl eine asymptomatische Hyperkalzämie die häufigste Form der Erstmanifestation ist, kann eine Nephrolithiasis Erstsymptom einer lange bestehenden Hyperkalzämie und Hyperkalzurie sein.

Die histologische Untersuchung zeigt bei 85% der Patienten mit einem primären Hyperparathyreoidismus ein parathyreoidales Adenom. Gelegentlich kann es sehr schwer sein, ein Adenom von normalem Drüsengewebe zu unterscheiden. Ungefähr 15% der Fälle werden durch eine Hyperplasie von ≥ 2 Drüsen verursacht. Ein parathyreoidales Malignom tritt in < 1% der Fälle auf.

Das Syndrom der familiären hypokalzurischen Hyperkalzämie (FHH) wird autosomal-dominant vererbt. Bei FHH liegt eine inaktivierende Mutation des Gens für den Kalziumrezeptor CASR (am häufigsten), GNA11 oder AP2S1 (Peptide, die mit der Kontrolle oder Expression von CASR zusammenhängen) vor, die dazu führt, dass höhere Konzentrationen von Serumkalzium erforderlich sind, um die PTH-Sekretion zu hemmen. Die nachfolgende PTH-Sekretion verursacht eine renale Phosphatausscheidung. Es treten persistierende Hyperkalzämie (gewöhnlich asymptomatisch) und bereits häufig in frühen Jahren normale bis leicht erhöhte Parathormonkonzentrationen, Hypokalzurie und Hypermagnesiämie auf. Die Nierenfunktion ist normal und eine Nephrolithiasis ungewöhnlich. Hin und wieder tritt eine schwere Pankreatitis auf. Dieses Syndrom, das mit einer parathyreoidalen Hyperplasie assoziiert ist, bessert sich nach einer subtotalen Parathyreoidektomie nicht.

Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus tritt am häufigsten bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung auf, wenn eine verminderte Bildung von aktivem Vitamin D in den Nieren und andere Faktoren zu Hypokalzämie und chronischer Stimulation der PTH-Sekretion führen. Hyperphosphatämie, die sich als Folge einer chronischen Nierenerkrankung entwickelt, trägt ebenfalls dazu bei. Sobald der Hyperparathyreoidismus festgestellt ist, kann es zu Hyperkalzämie oder Normokalzämie kommen. Die Sensitivität der Nebenschilddrüse gegenüber Kalzium kann aufgrund einer ausgeprägten Drüsenhyperplasie und einer Erhöhung des Kalzium-Sollwerts (d. h. der Kalziummenge, die erforderlich ist, um die PTH-Sekretion zu verringern) vermindert sein.

Ein tertiärer Hyperparathyreoidismus beruht auf einer sekundär autonomen Hypersekretion von PTH, die sich nicht an Serumkalziumkonzentrationen orientiert. Ein tertiärer Hyperparathyreoidismus tritt üblicherweise bei Patienten mit einem lange bestehenden sekundären Hyperparathyreoidismus auf, z. B. bei Patienten mit einer seit mehreren Jahren bestehenden terminalen Niereninsuffizienz.

Malignome können ein Grund für eine Hyperkalzämie, insbesondere bei Krankenhauspatienten, sein. Es gibt verschiedene Ursachen, aber in letzter Konsequenz beruhen die erhöhten Serumkalziumwerte auf einer exzessiven Knochenresorption.

Die humorale Hyperkalzämie bei Malignität (d. h. Hyperkalzämie ohne oder mit minimalen Knochenmetastasen) tritt am häufigsten bei Plattenepithelkarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Brustkrebs, Prostatakarzinom und Ovarialkarzinomen auf. Viele Fälle von humoraler Hyperkalzämie bei Malignität wurden früher einer ektopen PTH-Produktion zugeschrieben. Einige dieser Tumoren sezernieren ein PTH-ähnliches Peptid, das an PTH-Rezeptoren in der Niere und im Knochen bindet und viele Effekte des Hormons, einschließlich der osteoklastischen Knochenresorption, imitiert.

Osteolytische Hyperkalzämie kann durch metastatische solide Tumoren (z. B. Brust-, und Prostatatumoren, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs) oder hämatologische Krebserkrankungen, meistens multiple Myelome, aber auch bestimmte Lymphome und Lymphosarkomen verursacht werden. Eine Hyperkalzämie kann von einer lokalen Freisetzung Osteoklasten-aktivierender Zytokine oder Prostaglandine, die die Osteoklasten stimuliert um Knochen zu resorbieren, direkte Knochenresorption der Tumorzellen oder beidem verursacht sein. Diffuse Osteopenie kann auch auftreten.

Eine Vitamin-D-Vergiftung kann durch eine hohe Konzentrationen an endogenem 1,25(OH)2D verursacht werden. Obwohl die Serumkonzentrationen bei den meisten Patienten mit soliden Tumoren niedrig ist, haben Patienten mit Lymphom oder T-Zell-Leukämie aufgrund einer Fehlregulation des 1-Alpha-Hydroxylase-Enzym in den Tumorzellen manchmal erhöhte Konzentrationen. Exogenes Vitamin D in pharmakologischen Dosen verursacht sowohl eine exzessive Knochenresorption als auch eine erhöhte intestinale Kalziumesorption, was zu einer Hyperkalzämie und Hyperkalzurie führt.

Granulomatöse Krankheiten wie z. B. eine Sarkoidose, Tuberkulose, Lepra, Berylliose, Histoplasmose und Kokzidioidomykosen erzeugen eine Hyperkalzämie und Hyperkalzurie. Bei der Sarkoidose scheinen Hyperkalzämie und Hyperkalzurie aufgrund einer unregulierten Konversion von 25(OH)D zu 1,25(OH)2D zu entstehen. Vermutlich ist der Grund die Expression des 1-Alpha-Hydroxylase-Enzyms in den mononukleären Zellen der Sarkoidosegranulome. Ebenso wurden erhöhte Serumkonzentrationen von 1,25(OH)2D berichtet bei Patienten mit Hyperkalzämie und Tuberkulose oder Silikose berichtet. In anderen Fällen müssen andere Mechanismen zur Hyperkalzämie führen, da bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Lepra erniedrigte Konzentrationen für 1,25(OH)2D gefunden wurden.

Immobilisierung, insbesondere vollständige und längere Bettruhe bei Risikopatienten (siehe Tabelle Hauptursachen der Hyperkalzämie), kann aufgrund einer beschleunigten Knochenresorption zu Hyperkalzämie führen. Die Hyperkalzämie entwickelt sich innerhalb von Tagen oder Wochen nach Beginn der Bettruhe. Die Hyperkalzämie bessert sich prompt, wenn die Bettruhe aufgehoben wird. Junge Erwachsene mit mehreren Knochenbrüchen und Personen mit Morbus Paget des Knochens sind während der Bettruhe besonders anfällig für Hyperkalzämie.

Die idiopathische infantile Hyperkalzämie (Williams-Syndrom—siehe Tabelle Beispiele von Mikrodeletionssyndromen) ist eine sehr seltene, sporadisch auftretende Störung mit Gesichtsdysmorphien, kardiovaskulären Veränderungen, renaler Hypertonie und Hyperkalzämie. Sie führt bei einigen Patienten zu einer Nephrokalzinose. Die Ursache der Hyperkalzämie ist unbekannt.

Beim Milch-Alkali-Syndrom werden sehr große Mengen an Kalzium und absorbierbarem Alkali aufgenommen, und zwar meistens im Rahmen einer selbstverordneten Therapie gegen Dyspepsie mit Kalziumkarbonat-Antazida oder um einer Osteoporose vorzubeugen. Dies führt zu Hyperkalzämie, metabolischer Alkalose und Niereninsuffizienz. Die Verfügbarkeit effektiver Medikamente gegen peptische Ulzera und Osteoporose hat zu einer deutlichen Reduktion der Inzidenz des Syndroms geführt.

Initiale Untersuchungen sollten umfassen

• Überprüfung der Anamnese, vor allem der letzten Serumkalziumkonzentration

• Körperliche Untersuchung

• Röntgenthorax

• Laboruntersuchungen, einschließlich Elektrolyte, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, ionisiertes Kalzium, Phosphat, PTH, alkalische Phosphatase, 25(OH)D und Serumprotein-Immunoelektrophorese

Bei ≥ 95% der Patienten lässt sich die Ursache der Hyperkalzämie durch die Klinik und die Testergebnisse identifizieren. Bei Patienten, bei denen nach diesen Untersuchungen keine Ursache für eine Hyperkalzämie gefunden werden konnte, sollten die Werte für intaktes Nebenschilddrüsenhormon und Kalzium im 24-h-Urin bestimmt werden. Falls keine Ursache offensichtlich ist, weist Serumkalzium < 11 mg/dl (< 2,75 mmol/l) auf einen Hyperparathyreoidismus oder andere nichtmaligne Ursachen hin, während Serumkalzium > 13 mg/dl (> 3,25 mmol/l) ein Malignom wahrscheinlich macht.

Asymptomatische Hyperkalzämie, die seit Jahren besteht oder in mehreren Familienmitgliedern auftritt, erhöht die Möglichkeit einer familiären hypocalciurischen Hyperkalzämie. Ein primärer Hyperparathyreoidismus zeigt sich meist erst später im Leben, kann aber bereits über viele Jahre bestehen, bevor er symptomatisch wird.

Die Bestimmung des intakten PTH-Spiegels hilft, eine PTH-vermittelte Hyperkalzämie (z. B. verursacht durch Hyperparathyreoidismus oder familiäre hypocalciurische Hyperkalzämie), bei der die PTH-Spiegel hoch oder hochnormal sind, von den meisten anderen (PTH-unabhängigen) Ursachen zu unterscheiden. Bei PTH-unabhängigen Ursachen liegen die Werte normalerweise unter < 20 pg/ml. (< 2,1 pmol/l)

Der Röntgenthorax ist bei der Ursachenabklärung deshalb von Nutzen, da sich hier die meisten granulomatösen Krankheiten wie z. B. Tuberkulose, Sarkoidose und Silikose, aber auch primäre Malignome der Lunge, lytische Läsionen oder Läsionen durch einen Morbus Paget an Schulter, Rippen und thorakaler Wirbelsäule erkennen lassen.

Im Röntgenbild von Thorax und Knochen (z. B. Schädel, Extremitäten) können sich auch die knöchernen Veränderungen eines sekundären Hyperparathyreoidismus, am häufigsten bei Patienten, die eine Langzeitdialyse erhalten. Bei der Osteitis fibrosa cystica im Rahmen eines primären Hyperparathyreoidismus verursacht eine durch Parathormonüberstimulation bedingte erhöhte osteoklastische Aktivität eine Abnahme der Knochenmasse mit fibröser Degeneration und zystischer und fibröser Knotenbildung. Da nur bei bereits weit fortgeschrittener Krankheit charakteristische Knochenläsionen auftreten, wird nur bei symptomatischen Patienten eine Röntgenuntersuchung der Knochen empfohlen. Röntgenaufnahmen zeigen typischerweise Knochenzysten in den proximalen Diaphysen der Röhrenknochen, heterogene Veränderungen des Schädels und subperiostale Knochenresorptionszonen an den Phalangen und distalen Schlüsselbeinen.

Beim Hyperparathyreoidismus beträgt das Serumkalzium nur selten > 12 mg/dl (> 3 mmol/l), jedoch ist das ionisierte Serumkalzium so gut wie immer erhöht. Eine niedrige Serumphosphatkonzentration deutet auf einen Hyperparathyreoidismus hin, insbesondere in Verbindung mit einer erhöhten renalen Ausscheidung von Phosphat. Wenn ein Hyperparathyreoidismus zu einem erhöhten Knochenumsatz führt, ist auch meistens die alkalische Phosphatase im Serum erhöht. Erhöhtes intaktes PTH, besonders bei unerwarteter Erhöhung (d. h. eine hohe Konzentration bei fehlender Hypokalzämie), oder eine unangemessen normal hohe Konzentration (d. h. trotz Hyperkalzämie) ist diagnostisch zielführend.

Die Kalziumausscheidung über den Urin ist in der Regel normal oder hoch bei Hyperparathyreoidismus. Eine chronische Nierenkrankheit macht einen sekundären Hyperparathyreoidismus wahrscheinlich, dennoch kann aber auch ein primärer Hyperparathyreoidismus auftreten. Bei Patienten mit einer chronischen Nierenkrankheit weisen ein hohes Serumkalzium und normale Werte für Serumphosphat auf einen primären Hyperparathyreoidismus hin, während ein erhöhtes Serumphosphat einen sekundären Hyperparathyreoidismus vermuten lässt.

Multiple endokrine Neoplasien (MEN) sollten bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus in Betracht gezogen werden. Primärer Hyperparathyreoidismus ist häufiger bei Frauen, tritt am häufigsten bei Menschen im Alter von 30 bis 50 Jahren auf und zeigt sich typischerweise mit einer einzigen abnormen Drüse, während MEN bei beiden Geschlechtern gleichermaßen vorkommt, typischerweise bei jüngeren Erwachsenen auftritt und sich häufig mit mehreren abnormen Drüsen sowie wiederkehrenden Nebenschilddrüsenadenomen manifestiert.

Manchmal wird eine Lokalisierung des Nebenschilddrüsengewebes vor der Operation der Nebenschilddrüse(n) durchgeführt. Hochauflösende CT mit oder ohne CT-gesteuerte Biopsie und Immunoassay der Schilddrüsenvenendrainage, MRT, hochauflösende Ultraschalluntersuchung, digitale Subtraktionsangiographie und Thallium-201-Technetium-99-Scanning wurden alle verwendet und sind hochpräzise, aber sie haben die meist hohe Heilungsrate der Parathyreoidektomie durch erfahrene Chirurgen nicht verbessert. Technetium-99-Sestamibi, ein Radionuklid für die Bildgebung der Nebenschilddrüse, ist sensitiver und spezifischer und kann für die Identifizierung solitärer Adenome nützlich sein.

Besteht nach der Operation weiterhin ein Hyperparathyreoidismus oder tritt er wieder auf, wird der Einsatz bildgebender Verfahren erneut notwendig und zeigt auch häufig eine pathologische Aktivität parathyreoidalen Drüsengewebes an ungewöhnlichen Stellen des Halses und des Mediastinums. Technetium-99-Sestamibi ist vermutlich das sensitivste bildgebende Verfahren. Gelegentlich kann auch die Verwendung mehrerer bildgebender Verfahren (MRT, CT oder hochauflösender Ultraschall zusätzlich zur Untersuchung mit Technetium-99-Sestamibi) vor dem erneuten Versuch einer Parathyreoidektomie indiziert sein.

Eine Serumkalziummessung > 13 mg/dl (> 3,25 mmol/l) weist auf andere Ursachen für eine Hyperkalzämie als Hyperparathyreoidismus hin. Die Kalziumausscheidung über den Urin ist in der Regel normal oder hoch bei Malignomen. Bei der humoralen Hyperkalzämie bei Malignität ist das PTH oft erniedrigt oder nicht nachweisbar, Phosphat ist oft erniedrigt, und metabolische Alkalose, Hypochlorämie und Hypoalbuminämie sind oft vorhanden. Ein supprimiertes PTH unterscheidet die humorale Hyperkalzämie bei Malignität von einem primären Hyperparathyreoidismus. Die humorale Hyperkalzämie bei Malignität kann auch durch den Nachweis von PTH-ähnlichen Peptiden im Serum diagnostiziert werden.

Ein multiples Myelom wird durch gleichzeitige Anämie, Azotämie und Hyperkalzämie oder durch monoklonale Gammopathie angenommen. Durch Knochenmarkuntersuchung wird ein Myelom bestätigt.

Eine familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH) ist sehr selten, aber sollte bei Patienten mit Hyperkalzämie und erhöhten oder normal-hohen intakten PTH-Spiegeln in Betracht gezogen werden. FHH unterscheidet sich vom primären Hyperparathyreoidismus durch das

• Frühes Manifestationsalter

• Fehlen von Symptomen

• Häufiges Auftreten von Hypermagnesiämie

• Vorhandensein von Hyperkalzämie ohne Hyperkalzurie bei Patienten und Angehörigen

• Geringe fraktionierte Ausscheidung von Kalzium, d. h. das Verhältnis von Kalzium- zu Kreatininin-Clearance (< 1% in FHH; 1 bis 4% bei primärem Hyperparathyreoidismus).

• Erhöhter oder normaler intakter PTH

Eine veränderte Rückkopplungsregulierung der Nebenschilddrüsen könnte für den erhöhten oder normalen intakten PTH-Spiegel verantwortlich sein.

Ein Test auf die Mutationen der CASR-, GNA11- oder AP2S1-Gene kann die genetische Ursache der autosomal dominanten Formen der Krankheit, die eine bestimmte Familie betreffen, identifizieren.

Klinischer Rechner

Schätzung der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Gleichung (SI-Einheiten)

Klinischer Rechner

Schätzung der Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Gleichung (SI-Einheiten)

Klinischer Rechner

Schätzung der glomerulären Filtrationsrate durch die MDRD Gleichung (SI-Einheiten)

Zusätzlich zur Anamnese einer erhöhten Einnahme von Kalzium-Antazida ist für das Milch-Alkali-Syndrom eine Kombination aus Hyperkalzämie, metabolischer Alkalose und gelegentlich auch das Auftreten einer Azotämie mit Hypokalzurie charakteristisch. Die Diagnose gilt als bestätigt, wenn nach der Beendigung der Kalzium- und Alkaliaufnahme die Serumkalziumkonzentration rasch wieder auf Normalwert zurückgeht. Falls eine Nephrokalzinose vorliegt, kann die Niereninsuffizienz fortbestehen. Die Werte für zirkulierendes PTH sind normalerweise supprimiert.

Die Vitamin-D-Toxizität ist durch eine erhöhte 25(OH)D-Konzentration (Calcifediol, Calcidiol, 25-Hydroxycholecalciferol oder 25-Hydroxyvitamin D) gekennzeichet. Bei Hyperkalzämie aufgrund von Sarkoidose, anderen granulomatösen Erkrankungen und einigen Lymphomen kann die Serumkonzentration von 1,25(OH)2D (Calcitriol, 1,25-Dihydroxycholecalciferol oder 1,25-Dihydroxyvitamin D) erhöht sein.

Bei anderen endokrinen Ursachen einer Hyperkalzämie, wie z. B. einer Thyreotoxikose und einem Morbus Addison, sind die typischen Laborveränderungen der Grunderkrankung bei der Diagnosestellung entscheidend. Besteht Verdacht auf Mobus Paget der Knochen, wird zunächst eine Röntgenübersichtsaufnahme angefertigt, die charakteristische Auffälligkeiten aufweisen kann.

Bei leichter Hyperkalzämie (Serumkalzium < 11,5 mg/dl [< 2,9 mmol/l]), bei der keine oder nur geringe Symptome auftreten, wird die Behandlung bis zur endgültigen Diagnose zurückgestellt. Nach der Diagnosestellung wird die Grunderkrankung behandelt.

Wenn die Symptome bereits ausgeprägt sind, ist eine Therapie zur Serumkalziumsenkung erforderlich. Orale Phosphatgabe kann versucht werden. Wenn Phosphat zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, bindet es Kalzium und verhindert so die Resorption. Die Dosis zu Beginn beträgt 250 mg Phosphat (als Natrium- oder Kaliumsalz) 4-mal täglich. Die Dosis kann bis auf 500 mg 4-mal täglich nach Bedarf bis zum Auftreten einer Diarrhö gesteigert werden.

Eine andere Therapieoption wäre die Erhöhung der Kalziumausscheidung im Urin mittels der gemeinsamen Applikation einer isotonischen Salzlösung und eines Schleifendiuretikums. Zu Therapiebeginn werden, falls keine Herzinsuffizienz vorliegt, 1–2 l Kochsalzlösung gegeben, da fast alle Patienten mit einer relevanten Hyperkalzämie hypovolämisch sind. Furosemid in einer Dosierung von 20–40 mg IV alle 2–4 Stunden wird nach Bedarf verabreicht, um eine Diurese von ungefähr 250 ml/Stunde (stündlich gemessen) aufrechtzuhalten. Ein Volumenmangel muss unbedingt vermieden werden. Um eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie zu verhindern, werden die Konzentrationen von Kalium und Magnesium während der Behandlung alle 4 Stunden gemessen und, falls notwendig, intravenös substituiert. Das Serumkalzium beginnt innerhalb von 2–4 Stunden abzufallen und erreicht innerhalb von 24 Stunden fast normale Werte.

Eine mittelgradige Hyperkalzämie (Serumkalzium > 11,5 mg/dl [> 2,88 mmol/l] und < 18 mg/dl [< 4,51 mmol/l]) kann mit einer isotonischen Kochsalzlösung und einem Schleifendiuretikum wie bei leichtgradiger Hyperkalzämie behandelt werden. In Abhängigkeit von der Ursache können auch Substanzen verwendet werden, die die Knochenresorption vermindern (gewöhnlich Bisphosphonate, Calcitonin oder eher selten Plicamycin oder Galliumnitrat). Auch Kortikosteroide oder Chloroquin werden verabreicht.

Bisphosphonate inhibieren Osteoklasten. Sie sind normalerweise die Medikamente der Wahl in der Therapie der malignomassoziierten Hyperkalzämie. Zoledronsäure kann in einer einmaligen Dosis von 4 bis 8 mg intravenös verabreicht werden und senkt das Serumkalzium sehr wirksam für durchschnittlich > 40 Tage.

Pamidronat kann bei der malignomassoziierten Hyperkalzämie als Einmaldosis von 30–90 mg IV mit einer Wiederholungsdosis nach 7 Tagen gegeben werden. Es senkt das Serumkalzium für ≤ 2 Wochen.

Ibandronat in einer einmaligen Dosis von 4–6 mg IV kann bei malignomassoziierter Hyperkalzämie gegeben werden; es ist für ca. 14 Tage wirksam.

Etidronat 7,5 mg/kg IV 1-mal täglich für 3–5 Tage wird bei der Therapie des Morbus Paget und der malignomassoziierten Hyperkalzämie angewendet. Die Erhaltungsdosis beträgt 20 mg/kg p.o. 1-mal/Tag; ist die glomeruläre Filtrationsrate niedrig, muss die Dosis reduziert werden.

Eine wiederholte intravenöse Gabe von Bisphosphonaten zur Behandlung von Hyperkalzämie, die mit Knochenmetastasen oder Myelom assoziiert ist, ist mit einer Osteonekrose des Kiefers in Verbindung gebracht worden. Einige Berichte deuten darauf hin, dass dieser Befund bei Zoledronsäure häufiger vorkommt. Es wurde über Nierentoxizität bei Patienten berichtet, die Zoledronsäure erhielten. Orale Bisphosphonate (z. B. Alendronat oder Risedronat) können versucht werden, um Kalzium im Normalbereich zu halten, werden jedoch nicht allgemein zur akuten Behandlung von Hyperkalzämie verwendet.

Denosumab, 120 mg subkutan alle 4 Wochen mit zusätzlichen Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats, ist ein monoklonaler Antikörper-Inhibitor der Osteoklastenaktivität, der für die Krebs-assoziierte Hyperkalzämie verwendet werden kann, die nicht auf Bisphosphonate reagiert. Kalzium und Vitamin D werden nach Bedarf gegeben, um Hypokalzämie abzuwenden.

Calcitonin (Thyreocalcitonin) ist ein schnellwirkendes Peptidhormon, das normalerweise als Reaktion auf hohe Kalziumspiegel von den C-Zellen der Schilddrüse sezerniert wird. Calcitonin scheint die Serumkalziumspiegel durch eine Inhibierung der osteoklastischen Aktivität zu senken. Eine Dosis von Lachscalcitonin im Bereich von 4–8 I.E./kg subkutan alle 12 Stunden gilt als eine sichere Therapie. Calcitonin kann Serumkalziumspiegel innerhalb weniger Stunden um 2 mg/dl senken. Seine Wirksamkeit in der Therapie der malignomassoziierten Hyperkalzämie wird durch die kurze Wirkdauer, die Entwicklung einer Tachyphylaxie (häufig nach etwa 48 Stunden) und das mangelnde Ansprechen von ≥ 40% der Patienten auf die Calcitoningabe limitiert. Dennoch kann die Kombination von Lachscalcitonin und Prednison bei einigen Patienten mit einem Malignom die Serumkalziumspiegel für einige Monate unter Kontrolle halten. Wenn die Calcitoninwirkung nachlässt, sollte für 2 Tage pausiert (während die Prednisontherapie weiterläuft) und dann wieder angesetzt werden.

Kortikosteroide (z. B. Prednison 20 bis 40 mg oral einmal täglich) können als Zusatztherapie zur Kontrolle der Hyperkalzämie beitragen, indem sie die die Calcitriol-Produktion und damit die intestinale Kalziumabsorption bei den meisten Patienten mit Vitamin-D-Toxizität, idiopathischer Hyperkalzämie im Kindesalter und Sarkoidose verringern. Einige Patienten mit einem Myelom, einem Lymphom, einer Leukämie oder einem metastasierenden Malignom brauchen 40–60 mg Prednison 1-mal täglich. Dennoch sprechen > 50% solcher Patienten nicht auf Kortikosteroide an, und falls sich doch eine Wirkung einstellt, bedarf es dazu mehrerer Tage. Deshalb ist in der Regel der Einsatz weiterer Therapieformen notwendig.

Chloroquinphosphat 500 mg p.o. 1-mal täglich inhibiert die 1,25(OH)2D-Synthese und reduziert die Serumkalziumkonzentrationen bei Patienten mit Sarkoidose. Eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung (z. B. eine Untersuchung der Retina alle 6–12 Monate) ist zwingend, um eine dosisabhängige retinale Schädigung rechtzeitig zu erkennen.

Plicamycin 25 mcg/kg IV, 1-mal täglich in 50 ml einer 5%igen Dextroselösung über 4–6 Stunden appliziert, wirkt bei Patienten mit einer Hyperkalzämie im Rahmen einer malignen Erkrankung, wird aber nur noch selten angewendet, da andere Therapieoptionen sicherer sind.

Bei der schweren Hyperkalzämie (Serumkalzium > 18 mg/dl [> 4,50 mmol/l] oder bei gravierenden Symptomen) kann die Durchführung einer Hämodialyse mit einem kalziumarmen Dialysat zusätzlich zu anderen Therapiemöglichkeiten notwendig werden. Obwohl es bei Patienten mit einem Nierenversagen keinen umfassend zufrieden stellenden Therapieansatz hinsichtlich einer Hyperkalzämie gibt, ist die Hämodialyse vermutlich die sicherste und effektivste Möglichkeit einer kurzfristigen Behandlung.

Intravenöses Phosphat (Disodiumphosphat oder Kaliumphosphat) sollte nur gegeben werden, wenn die Hyperkalzämie lebensbedrohlich ist, auf andere Therapiemaßnahmen nicht anspricht und eine kurzfristige Hämodialyse nicht durchführbar ist. Innerhalb von 24 Stunden sollte nicht mehr als 1 g IV verabreicht werden. Normalerweise erfolgt die Gabe in 1 oder 2 Einzeldosen und erniedrigt das Serumkalzium für 10–15 Tage. Eine Kalzifizierung von Weichteilen und ein akutes Nierenversagen können auftreten. (MERKE: Die IV Infusion von Natriumsulfat ist nebenwirkungsreicher und weniger effektiv als eine Phosphatinfusion und sollte deshalb nicht durchgeführt werden.)

Die Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen erfordert aufgrund ihres progressiven Charakters und des Sterberisikos eine aggressive Behandlung. Kochsalzlösung (mit oder ohne Furosemid, abhängig vom Volumenstatus) kann als Erstbehandlung verwendet werden. Denosumab oder ein intravenös verabreichtes Bisphosphonat ist in der Regel erforderlich, wenn die Hyperkalzämie nicht auf die Verabreichung von Flüssigkeit anspricht. Wenn die Hyperkalzämie nicht anspricht, kann Calcitonin verabreicht werden. Eine Hämodialyse ist erforderlich, um den Kalziumspiegel akut zu senken, wenn andere Behandlungen nicht erfolgreich sind (1).

Die Behandlung von Hyperparathyreoidismus richtet sich nach der Schwere der Erkrankung.

Patienten mit einem asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus, bei denen keine Indikation für einen operativen Eingriff besteht, können konservativ mit Methoden behandelt werden, die sicher stellen, dass die Serumkalziumkonzentrationen niedrig bleiben. Die Patienten sollten aktiv bleiben (d. h. ist eine Immobilisierung, die zur Exazerbation einer Hyperkalzämie führen kann, unbedingt zu vermeiden), eine kalziumarme Diät einhalten und viel Flüssigkeit zu sich nehmen, um das Risiko einer Nephrokalzinose möglichst klein zu halten. Auch sollten Medikamente, die die Serumkalziumspiegel erhöhen könnten, wie z. B. Thiaziddiuretika, nicht eingenommen werden. Der Serumkalziumspiegel und die Nierenfunktion werden alle 6 Monate überwacht. Die Knochendichte wird alle 12 Monate bestimmt. Allerdings bestehen Bedenken hinsichtlich subklinischer Knochenkrankheiten, Hypertonie und Lebenserwartung. Osteoporose wird mit Bisphosphonaten behandelt.

Bei Patienten mit symptomatischem oder progressivem Hyperparathyreoidismus ist eine Operation angezeigt. Über die Indikationen für die Operation eines asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus besteht keine Einigkeit. Eine chirurgische Parathyreoidektomie erhöht die Knochendichte und kann bescheidene Auswirkungen auf die Lebensqualität haben, aber die meisten Patienten haben keine progressive Verschlechterung der biochemischen Anomalien oder Knochendichte. Dennoch bleiben Bedenken hinsichtlich Bluthochdruck und Lebenserwartung. Häufig wird eine chirurgische Intervention in den folgenden Fällen empfohlen:

• Serumkalzium 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oberhalb des Normalbereichs

• Kalzurie > 400 mg/Tag (> 10 mmol/Tag)

• Kreatinin-Clearance < 60 ml/min

• Höchste Knochendichte an der Hüfte, der lumbalen Wirbelsäule oder am Radius von 2,5 Standardabweichung unter den Kontrollen (T-Score = −2,5)

• Alter < 50 Jahre

• Wahrscheinlichkeit einer schlechten Compliance hinsichtlich der weiteren Kontrolluntersuchungen

Die Operation besteht in der Entfernung der adenomatösen Drüsen. Die Nebenschilddrüsenhormon-Konzentration kann mittels Schnelltests vor und nach dem Entfernen der mutmaßlich anomalen Drüsen gemessen werden. Ein Rückgang von ≥ 50% oder mehr 10 Minuten nach dem Entfernen des Adenoms weist den Erfolg der Behandlung nach. Bei Patienten, bei denen mehr als eine Drüse betroffen ist, werden mehrere Drüsen entfernt und häufig ein kleiner normal erscheinender Rest parathyreoidalen Drüsengewebes in den Muskelbauch des M. sternocleidomastoideus oder ins Unterhautfettgewebe am Unterarm implantiert, um einem Hypoparathyreoidismus vorzubeugen. Parathyreoidales Gewebes wird gelegentlich mittels Kryokonservierung aufgehoben, um im Falle eines persistierenden Hypoparathyreoidismus die Möglichkeit zur autologen Transplantation zu haben.

Wenn der Hyperparathyreoidismus geringgradig ist, fallen die Serumkalziumkonzentrationen innerhalb von 24–48 Stunden nach der Operation auf Werte gerade unterhalb des Normbereichs ab. Die Serumkalziumwerte müssen daher überwacht werden. Bei Patienten mit einer schweren Osteitis fibrosa cystica kann postoperativ eine prolongierte symptomatische Hypokalzämie auftreten, wenn nicht bereits in den Tagen vor der Operation 10–20 g Kalzium gegeben wurden. Selbst bei präoperativer Kalziumverabreichung sind hohe Dosen von Kalzium und Vitamin D erforderlich, während das Knochenkalzium wieder aufgefüllt wird.

Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie und primärem Hyperparathyreoidismus, die sich einer Parathyreoidektomie nicht unterziehen können, ist eine medikamentöse Behandlung angezeigt. Cinacalcet, ein Kalzimimetikum, das die Sensitivität des Kalziumrezeptors für extrazelluläres Kalzium erhöht, kann den Parathormon- und Kalziumspiegel senken.

Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist in der Regel sekundär. Die Verfahren, die zur Behandlung verwendet werden, können auch in der Vorbeugung eingesetzt werden. Ein Ziel besteht darin, Hyperphosphatämie zu verhindern. Die Behandlung besteht aus der Kombination einer Restriktion von Nahrungsphosphat und aus Phosphatbindern, wie zum Beispiel Kalziumkarbonat oder Sevelamer. Ungeachtet der Verwendung von Phosphatbindern ist es wichtig, auch eine Restriktion von Nahrungsphosphat durchzuführen. Aluminiumhaltige Substanzen wurden zur Begrenzung der Phosphatkonzentration verwendet; sie sollten aber vermieden werden, insbesondere bei Patienten, die auch auf lange Sicht eine Dialyse benötigen, um eine Aluminiumakkumulation im Knochen, die zu schwerer Osteomalazie führen kann, zu verhindern. Eine Vitamin-D-Gabe ist bei Nierenversagen potenziell gefährlich, weil sie die Phosphatabsorption erhöhen und zur Hyperkalzämie beitragen kann; die Behandlung erfordert eine enge Überwachung der Kalzium- und Phosphatwerte. Die Behandlung sollte Patienten mit folgenden Erkrankungen vorbehalten bleiben:

• Symptomatische Osteomalazie (nicht durch Aluminium verursacht)

• Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Hypokalzämie nach Parathyreoidektomie

Obwohl orales Calcitriol häufig zusammen mit oralem Kalzium gegeben wird, um einem sekundären Hyperparathyreoidismus vorzubeugen, sind die Ergebnisse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sehr unterschiedlich. Mit der parenteralen Form von Calcitriol oder Vitamin-D-Analoga wie Paricalcitol können in der Prävention eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei diesen Patienten bessere Ergebnisse erzielt werden, da die so erreichte höhere Serumkonzentration von 1,25(OH)2D die PTH-Ausschüttung direkt supprimieren. Die einfache Osteomalazie kann auf Calcitriol in Dosierungen von 0,25–0,5 μg/Tag oral einmal täglich ansprechen, während die Korrektur der Hypokalzämie nach einer Parathyreoidektomie eine langfristige Verabreichung von bis zu 2 mcg Calcitriol oral einmal täglich und ≥ 2 g elementarem Kalzium/Tag erfordern kann.

Das Kalzimimetikum Cinacalcet moduliert den Sollwert des kalziummessenden Rezeptors auf den Zellen der Nebenschilddrüse und senkt die PTH-Konzentration bei Dialysepatienten, ohne das Serumkalzium zu erhöhen. Bei Patienten mit Osteomalazie, die durch große Mengen an aluminiumhaltigem Phosphatbindern verursacht wurde, ist die Entfernung von Aluminium mit Deferoxamin notwendig, bevor eine Calcitriol-Gabe Knochenläsionen reduziert.

Obwohl eine familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie (FHH) durch histologisch auffälliges parathyreoidales Gewebe hervorgerufen wird, ist das Ansprechen auf eine subtotale Parathyreoidektomie nicht zufrieden stellend. Da offensichtliche klinische Manifestationen selten sind, ist eine Behandlung, abgesehen von einer Kalziumsubstitution, in der Regel nicht erforderlich.

1. 1. El-Hajj Fuleihan G, Clines GA, Hu MI, et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(3):507-528. doi:10.1210/clinem/dgac621