Cushing-Syndrom

In einigen Zentren beginnt die Untersuchung mit einer 24-Stunden-Messung des freien Cortisols im Urin, das bei fast allen Patienten mit Cushing-Syndrom > 120 mcg/24 Stunden (> 331 nmol/24 Stunden) erhöht ist. Erhöhungen des freien Kortisols im Urin zwischen 100 und 150 mcg/24 Stunden (276 und 414 nmol/24 Stunden) werden allerdings bei Fettsucht, Depression oder polyzystischen Ovarien beobachtet. Normwerte können je nach Test variieren.

Ein Patient mit klinischem Verdacht und sehr stark erhöhtem freiem Kortisol im Urin (> 4-mal die obere Normgrenze) hat so gut wie sicher ein Cushing-Syndrom. Zwei oder drei normale Befunde schließen die Diagnose in der Regel aus. Nur leicht erhöhte Werte bedürfen weiterer Untersuchungen; dies trifft ebenso auf normale Werte zu, wenn ein klinischer Verdacht besteht.

Eine Messung der Serumkortisolwerte am Morgen (z. B. 9 Uhr) sollte durchgeführt werden.

Ein alternativer Ansatz zur Untersuchung verwendet den Dexamethason-Suppressionstest, bei dem 1, 1,5 oder 2 mg Dexamethason oral von 11 Uhr bis 12 Uhr ABENDS und Serumcortisol um 8 bis 9 Uhr VORMITTAGS nächsten Morgen gemessen wird. Bei den Gesunden supprimiert das Medikament das morgendliche Serumkortisol auf Werte < 1,8 mcg/dl (< 50 nmol/l), während Patienten mit einem Cushing-Syndrom so gut wie immer höhere Werte zeigen. Bei einem spezifischeren, aber genauso sensitiven Test werden 0,5 mg Dexamethason alle 6 Stunden für 2 Tage oral verabreicht (niedrig dosiert). Im Allgemeinen wird die Diagnose gestellt, wenn der Cortisolspiegel als Reaktion auf niedrig dosiertes Dexamethasongabe nicht unterdrückt werden kann, es sei denn, es besteht der Verdacht auf eine anormale Resorption oder einen anormalen Metabolismus von Dexamethason.

Wenn die Ergebnisse der Messungen des freien Cortisols im Urin und des Dexamethason-Suppressionstests unbestimmt sind, kann der Patient zur Messung des Serumkortisols um Mitternacht in ein Krankenhaus eingewiesen werden, was mit größerer Wahrscheinlichkeit schlüssig ist. Alternativ und bequemer kann der Patient Speichelkortisolproben sammeln und sie zu Hause im Kühlschrank aufbewahren. Die Serumcortisolwerte bewegen sich normalerweise zwischen 5 und 25 mcg/dl (138–690 nmol/l) am frühen Morgen (6–8 Uhr) und fallen allmählich auf Werte < 1,8 mcg/dl (< 50 nmol/l) um Mitternacht ab. Patienten mit Cushing-Syndrom haben gelegentlich einen normalen morgendlichen Serumcortisolspiegel, aber keinen normalen tageszeitlichen Rückgang der Cortisolproduktion, sodass die mitternächtlichen Serumcortisolspiegel über dem Normalwert liegen und die gesamte 24-stündige Cortisolproduktion erhöht sein kann. Die normalen Bereiche des Speichelkortisolspiegels um Mitternacht variieren je nach Test.

Die Serumkortisolwerte können bei Patienten mit kongenital erhöhtem Kortikosteroid-bindendem Globulin oder bei denjenigen, die eine Östrogentherapie erhalten, falsch-hoch sein, aber der zirkadiane Rhythmus ist erhalten.

ACTH-Spiegel werden zur Abklärung der Ursache eines Cushing-Syndroms bestimmt. Nicht nachweisbare Werte deuten auf eine primäre Nebennierenursache hin. Hohe Spiegel weisen auf eine hypophysäre Ursache oder eine ektopische Quellehin. Falls ACTH nachweisbar ist, kann mit Hilfe von Provokationstests ein Morbus Cushing von dem selteneren ektopischen ACTH-Syndrom unterschieden werden:

Hochdosiertes Dexamethason (2 mg oral alle 6 Stunden über 48 Stunden) reduziert bei den meisten Patienten mit Morbus Cushing den 9-Uhr-Wert am Morgen für Serumkortisol um > 50%, wohingegen manchmal bei den Patienten mit einem ektopischen ACTH-Syndrom Kortisol nicht absinkt. Umgekehrt steigen ACTH und Kortisol als Reaktion auf Desmopressin (10 mcg intravenös, Kriterien variieren) bei den meisten Patienten mit Cushing-Syndrom an, jedoch nur sehr selten bei Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom (siehe Tabelle Diagnostische Tests beim Cushing-Syndrom). Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) bewirkt einen ähnlichen Anstieg von ACTH und Cortisol und wurde bei diagnostischen Tests verwendet; es ist jedoch nur begrenzt verfügbar.

Ein alternativer Ansatz zur Lokalisierung, der zwar genauer, aber auch invasiver ist, besteht darin, beide Venae petrosae (die die Hypophyse entwässern) zu katheterisieren und ACTH aus diesen Venen 5 Minuten nach der Verabreichung eines Bolus einer 10-mcg-Dosis Desmopressin 10 mcg intravenös zu messen. Ein Verhältnis zentrales ACTH zu peripherem ACTH > 3 schließt ein ektopisches ACTH-Syndrom so gut wie aus, während ein Verhältnis < 3 Anlass zur Suche nach der ektopischen ACTH -Quelle sein muss.

Bildgebende Verfahren an der Hypophyse werden dann durchgeführt, wenn die ACTH-Spiegel und die Provokationstests eine hypophysäre Ursache wahrscheinlich werden lassen. Ein Gadolinium-verstärktes dünnschichtiges MRT ist die genaueste Untersuchung, aber manche Mikrodenome stellen sich auch im CT dar. Falls die Testverfahren eine nichthypophysäre Ursache wahrscheinlich machen, sollten als bildgebende Verfahren die abdominelle Sonographie, ein hochauflösendes CT des Brustkorbs, des Pankreas und der Nebennieren, ein Szintigramm oder ein mit radioaktiv markiertem Octreotid oder vorzugsweise mit Gallium-68 markiertem PET-Scan und gelegentlich ein Fludeoxyglukose (FDG)-PET-Scan durchgeführt werden. Zur Unterscheidung zwischen hypophysären und ektopischen Quellen kann eine Probenahme aus dem Sinus petrosus erforderlich sein.

Bei Kindern mit einem Morbus Cushing sind die hypophysären Tumoren sehr klein und stellen sich nur selten im MRT dar. Eine Probenentnahme aus dem Sinus petrosus ist in dieser Situation besonders wertvoll. Auch um eine fetale Strahlenbelastung zu vermeiden, wird das MRT bei Schwangeren dem CT vorgezogen.

Hypophysentumoren, die ACTH produzieren, werden chirurgisch entfernt oder mit Strahlentherapie behandelt. Falls sich in der Bildgebung kein Tumor zeigt, aber eine hypophysäre Ursache trotzdem wahrscheinlich ist, kann besonders bei älteren Patienten eine totale Hypophysektomie versucht werden. Jüngere Patienten (einschließlich Kinder und Jugendliche) können eine Hochvolttherapie der Hypophyse erhalten, bei der eine Strahlendosis von 45 Gy (Gray) appliziert wird. Bei Kindern kann eine Bestrahlung die Sekretion von Wachstumshormon reduzieren und gelegentlich eine Pubertas praecox auslösen. In speziellen Zentren kann eine fokussierte Strahlentherapie als Einzeldosis verabreicht werden (Radiochirurgie). Alternativ kann auch die Protonenstrahltherapie eingesetzt werden, sofern sie verfügbar ist. Der Erfolg einer konventionellen Bestrahlung stellt sich gelegentlich erst nach einigen Jahren ein, bei Kindern jedoch wesentlich schneller.

Studien deuten darauf hin, dass leichte Fälle von persistierender oder rezidivierender Erkrankung von Medikamenten profitieren können, die die ACTH-Sekretion unterdrücken, einschließlich des Somatostatin-Analogons Pasireotid und des Dopamin Agonist Cabergolin. Eine signifikante unerwünschte Wirkung von Pasireotid ist jedoch die Hyperglykämie. Alternativ können die Kortikosteroidrezeptoren mit Mifepriston blockiert werden. Der Glukokortikoidrezeptor-Antagonist Mifepriston erhöht das Serum-Cortisol, blockiert jedoch die Wirkung des Kortikosteroids und kann eine Hypokaliämie verursachen.

Eine beidseitige Adrenalektomie ist auf Patienten mit hypophysärem Hyperadrenokortisolismus beschränkt, die weder auf eine Exploration der Hypophyse (mit möglicher Adenomektomie) noch auf eine Bestrahlung reagieren oder auf Patienten, bei denen eine Operation nicht erfolgreich war und eine Strahlentherapie kontraindiziert ist. Nach einer Adrenalektomie ist eine lebenslange Kortikoidsubstitution notwendig.

Adrenokortikale Tumoren werden chirurgisch entfernt. Die Patienten müssen intra- und postoperativ mit Kortisol substituiert werden, da ihre nichttumorös veränderte Nebennierenrinde atrophiert und supprimiert sein kann.

Benigne Adenome können laparoskopisch entfernt werden.

Bei einer multinodulären Nebennierenhyperplasie kann eine beidseitige Adrenalektomie erforderlich sein, in einigen Fällen kann jedoch auch die Entfernung der größeren Nebenniere allein wirksam sein. Bei einigen Patienten tritt auch nach der mutmaßlichen Durchführung einer totalen Adrenalektomie ein erneutes Wachstum funktionsfähigen Gewebes auf.

Ein ektopisches ACTH-Syndrom wird durch die Entfernung des ACTH-produzierenden nichthypophysären Tumors therapiert. Allerdings wachsen solche Tumoren gelegentlich disseminiert und können daher nicht entfernt werden. Nebennierenenzymhemmer wie Metyrapon 500 mg oral dreimal täglich (und bis zu einer Gesamtmenge von 6 g pro Tag) kontrollieren in der Regel schwere Stoffwechselstörungen (z. B. Hypokaliämie). Ketoconazol 400 bis 1200 mg oral täglich und Levoketoconazol bis zu 1200 mg täglich in geteilten Dosen blockieren ebenfalls die Kortikosteroid-Synthese, obwohl sie Lebertoxizität, QT-Intervall-Verlängerung, die zu ventrikulären Rhythmusstörungen führt, und Addison-Symptome (z. B. Schwäche, Müdigkeit, orthostatische Hypotonie, Hyperpigmentierung) verursachen können.

Mifepriston kann auch zur Behandlung des ektopischen ACTH-Syndroms nützlich sein; da es jedoch die Wirkung von Cortisol blockiert, aber die Serumspiegel nicht senkt, kann die Überwachung seiner Anwendung problematisch sein.

In einer Notfallsituation kann parenterales Etomidat einen schnellen Abfall des Serumkortisols bewirken, aber seine Anwendung erfordert eine sorgfältige Überwachung.

Im Falle eines disseminierten ACTH-produzierenden Karzinoids oder eines anderen neuroendokrinen Tumors kann eine bilaterale Adrenalektomie indiziert sein.

In einigen Fällen zeigen ektopische ACTH-sezernierende Tumoren eine Reaktion auf langwirksame Somatostatinanaloga (z. B. Octreotid und/oder andere). Eine Administration dieser Medikamente für > 2 Jahre erfordert ein engmaschiges Follow-up, da sich eine milde Gastritis, Gallensteine, eine Cholangitis und eine Malabsorption entwickeln können.

Ein Nelson-Syndrom tritt auf, wenn die Hypophyse nach einer beidseitigen Adrenalektomie weiter wächst, was zu einem deutlichen Anstieg der ACTH-Sekretion sowie zur Sekretion seiner Vorstufen führt und die Ursache einer schweren Hyperpigmentation sein kann. Es tritt bei etwa 20–25% aller Patienten auf, die sich einer Adrenalektomie unterziehen (1). Das Risiko ist wahrscheinlich reduziert, wenn der Patient sich einer prophylaktischen Bestrahlung der Hypophyse zum Zeitpunkt der Adrenalektomie unterzieht, aber die meisten Zentren würden einfach die Hypophyse in regelmäßigen Abständen scannen und den ACTH-Spiegel regelmäßig beurteilen.

Obwohl eine Bestrahlung ein weiteres Wachstum der Hypophyse abbremsen kann, bedürfen viele Patienten dennoch einer Hypophysektomie. Die Indikation für eine Hypophysektomie ist dieselbe wie bei jedem anderen Hypophysentumor – nämlich eine Größenzunahme, die die umgebenden Gewebe kompromittiert und zu Gesichtsfeldausfällen, Druck auf den Hypothalamus oder zu anderen Komplikationen führt.

Eine Strahlentherapie kann durchgeführt werden, auch wenn sie nicht zum Zeitpunkt der bilateralen Adrenalektomie durchgeführt wurde. Ein radiochirurgischer Eingriff oder eine fokussierte Bestrahlung können im Rahmen einer Einzeldosis appliziert werden, wenn eine externe Radiatio bereits durchgeführt wurde und der N. opticus und das Chiasma in einem vertretbaren Abstand liegen.

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088