Tình trạng suy giảm miễn dịch thường biểu hiện dưới dạng nhiễm trùng tái phát. Tuy nhiên, nhiễm trùng tái phát thường có các nguyên nhân khác hơn là suy giảm miễn dịch (ví dụ, điều trị không đầy đủ, các vi khuẩn kháng thuốc, các rối loạn khác có xu hướng nhiễm trùng). Cả lâm sàng và xét nghiệm đều cần thiết để chẩn đoán.
(Xem thêm Tổng quan các rối loạn về miễn dịch.)
Suy giảm miễn dịch có thể là
Nguyên phát: Xác định di truyền, điển hình biểu hiện trong kỳ nhũ nhi hoặc thời thơ ấu
Thứ phát: Mắc phải, nguyên nhân phổ biến nhất của suy giảm miễn dịch
Có nhiều nguyên nhân gây ra suy giảm miễn dịch thứ phát, nhưng phần lớn sự suy giảm miễn dịch là kết quả của một hoặc nhiều điều sau đây:
Rối loạn toàn thân (ví dụ, bệnh tiểu đường, thiếu dinh dưỡng, nhiễm HIV)
Điều trị miễn dịch (ví dụ như hóa trị bằng cytotoxic, cắt bỏ tủy xương trước khi cấy ghép, xạ trị)
Các bệnh nghiêm trọng kéo dài (đặc biệt ở những bệnh nhân nặng, già và/hoặc nhập viện)
Sự suy giảm miễn dịch tiên phát được phân loại bởi thành phần chính của hệ thống miễn dịch suy giảm, vắng mặt hoặc có khuyết tật:
Các biểu hiện của suy giảm miễn dịch
Tình trạng suy giảm miễn dịch thường biểu hiện dưới dạng nhiễm trùng tái phát. Tuy nhiên, các nguyên nhân gây ra nhiễm trùng tái phát nhiều hơn ở trẻ em được lặp đi lặp lại trong các trường hợp chăm sóc ban ngày hoặc ở trường (trẻ sơ sinh và trẻ em có thể có tới 10 lần nhiễm trùng đường hô hấp/năm) và nguyên nhân nhiều hơn ở trẻ em và người lớn là không đủ điều trị kháng sinh, các cơ chế kháng trị, và các rối loạn khác có khuynh hướng gây nhiễm trùng (ví dụ như khiếm khuyết tim bẩm sinh, viêm mũi dị ứng, hẹp niệu quảnhay niệu quản, hội chứng cẳng mi, hen, xơ nang, viêm da trầm trọng).
Nên nghi ngờ tình trạng suy giảm miễn dịch khi các bệnh nhiễm trùng tái phát như sau:
Nặng
Phức tạp
Ở nhiều vị trí
Kháng điều trị tiêu chuẩn, nghĩa là cần nhiều đợt kháng sinh đường uống hoặc bất kỳ nhu cầu nào về kháng sinh đường tĩnh mạch để khỏi bệnh
Gây ra bởi các sinh vật bất thường
Hiện diện trong các thành viên gia đình
Ban đầu, nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch điển hình là nhiễm trùng đường hô hấp trên và dưới (ví dụ như viêm xoang, viêm phế quản, viêm phổi) và viêm dạ dày ruột, nhưng có thể là các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng (ví dụ viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết).
Suy giảm miễn dịch cũng nên được nghi ngờ ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ bị tiêu chảy mạn tính và không phát triển mạnh, đặc biệt là khi tiêu chảy do vi-rút bất thường (ví dụ, adenovirus) hoặc nấm (ví dụ, Cryptosporidium). Các dấu hiệu khác bao gồm tổn thương da (ví dụ, chàm, mụn cóc, áp xe, viêm mủ da, rụng tóc), tưa miệng hoặc thực quản, loét miệng và viêm nha chu.
Các biểu hiện ít phổ biến hơn bao gồm nhiễm vi rút herpes simplex hoặc vi rút varicella zoster nghiêm trọng và các vấn đề về hệ thần kinh trung ương (ví dụ: viêm não mạn tính, chậm phát triển, rối loạn co giật). Thường xuyên sử dụng kháng sinh có thể che dấu nhiều triệu chứng và dấu hiệu thông thường. Suy giảm miễn dịch nên được xem xét đặc biệt ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng và rối loạn tự miễn (ví dụ, thiếu máu tán huyết, giảm tiểu cầu).
Evaluation of Suspected Immunodeficiency
Tiền sử và khám thực thể là hữu ích nhưng phải được bổ sung bằng xét nghiệm chức năng miễn dịch. Kiểm tra tiền sản có sẵn cho nhiều rối loạn và được chỉ định nếu có một tiền sử gia đình về miễn dịch và sự đột biến đã được xác định trong các thành viên trong gia đình.
Lịch sử
Các bác sĩ lâm sàng nên xác định xem bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng hoặc có tiền sử các triệu chứng rối loạn miễn dịch suy giảm và/hoặc các yếu tố nguy cơ đối với họ. Tiền sử gia đình là rất quan trọng.
Tuổi khi nhiễm trùng tái phát bắt đầu rất quan trọng.
Sự khởi phát trước 6 tháng cho thấy một khiếm khuyết tế bào T bởi vì các kháng thể mẹ thường bảo vệ cho 6 đến 9 tháng đầu tiên.
Khởi đầu từ 6 đến 12 tháng có thể gợi ý các khuyết tật kết hợp B và T hoặc tổn thương tế bào B, điều này trở nên rõ ràng khi các kháng thể của người mẹ biến mất (khoảng 6 tháng tuổi).
Xuất hiện muộn hơn 12 tháng thường cho thấy khuyết tật tế bào B hoặc suy giảm miễn dịch thứ phát.
Nói chung, khi trẻ bắt đầu sớm hơn thì tình trạng suy giảm miễn dịch càng nặng. Thông thường, một số bệnh suy giảm miễn dịch cơ bản khác (ví dụ:, biến chứng suy giảm miễn dịch phổ biến [CVID]) không xuất hiện cho đến khi trưởng thành.
Nhiễm trùng nhất định gợi ý các rối loạn về suy giảm miễn dịch (xem bảng Một số gợi ý trong bệnh sử đến loại suy giảm miễn dịch); Tuy nhiên, không có nhiễm trùng nào đặc trưng cho bất kỳ rối loạn nào, và một số bệnh nhiễm trùng thông thường (ví dụ như nhiễm trùng đường hô hấp hoặc nhiễm khuẩn) xảy ra ở nhiều người.
Một số gợi ý trong bệnh sử đến loại suy giảm miễn dịch
Dấu hiệu | Suy giảm miễn dịch |
|---|---|
Các bệnh nhiễm trùng do Streptococcus pneumoniae hoặc Haemophilus influenzae tái phát | Thiếu Ig, C2 hoặc IRAK-4 |
Thường xuyên Giardia intestinalis (lamblia) nhiễm trùng | Hội chứng thiếu hụt kháng thể |
Tập hợp các rối loạn tự miễn dịch trong gia đình (ví dụ như SLE, thiếu máu ác tính) | Bệnh suy giảm miễn dịch đa dạng thông thường hoặc là thiếu IgA chọn lọc |
Pneumocystis nhiễm trùng, cryptosporidiosis, hoặc toxoplasmosis | Rối loạn tế bào T hoặc đôi khi thiếu Ig |
Nhiễm trùng do virut, nấm hoặc mycobacterial (cơ hội) | Rối loạn tế bào T |
Nhiễm trùng lâm sàng do vắc-xin sống giảm độc lực (ví dụ, varicella, polio, BCG) | Rối loạn tế bào T |
Bệnh mảnh ghép với vật chủ do chuyển máu | Rối loạn tế bào T |
Nhiễm Staphylococcal, nhiễm khuẩn Gram âm (ví dụ, Serratia hoặc là Klebsiella), hoặc nhiễm nấm (ví dụ, aspergilosis) | |
Nhiễm trùng da | Khiếm khuyết neutril hoặc thiếu Ig |
Viêm nướu tái phát | Khiếm khuyết neutrophil |
Nhiễm trùng trùng trùng tái phát | Một số thiếu bổ thể |
Nhiễm khuẩn tái phát | Một số thiếu hụt bổ thể, suy lách hoặc thiếu IgG |
Tiền sử gia đình về tử vong ở trẻ em hoặc nhiễm trùng ở cậu ruột tương tự như trong bệnh nhân | Rối loạn liên kết X (ví dụ, suy giảm miễn dịch kết hợp nặng, Xét nghiệm Agammaglobulinemia X, Hội chứng Wiskott-Aldrich, hội chứng tăng IgM) |
BCG = bacille Calmette-Guerin; C = phần bù; Ig = immunoglobulin; IRAK = Kinaza liên kết IL-1R; SLE = lupus ban đỏ hệ thống. | |
Khám thực thể
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể hoặc không thể xuất hiện bệnh mạn tính. Phát ban, nang lông, da liễu mỡ, chàm, phù nề, rụng tóc, hoặc giãn mạch có thể hiển nhiên.
Các hạch bạch huyết cổ và các mô bạch huyết và amydal thường rất nhỏ hoặc không có trong Agammaglobulinemia liên kết X, Liên kết X hội chứng tăng IgM, suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), và các triệu chứng miễn dịch khác của tế bào T mặc dù có tiền sử nhiễm trùng tái phát. Trong một số miễn dịch khác (ví dụ:, bệnh u hạt mạn tính), các hạch bạch huyết ở đầu và cổ có thể được mở rộng và tạo mủ.
Màng nhĩ có thể bị sẹo hoặc thủng. Các lỗ mũi có thể bị kéo màng, cho thấy chảy mũi mủ.
Ho mạn tính thường gặp, cũng như ran phổi, đặc biệt ở người lớn có CVID.
Gan và lá lách thường to ở bệnh nhân bị CVID hoặc bệnh u hạt mạn tính. Khối lượng cơ và mỡ của mông bị giảm.
Ở trẻ sơ sinh, da xung quanh hậu môn có thể bị vỡ vì tiêu chảy mạn tính. Khám thần kinh có thể phát hiện các mốc phát triển chậm hoặc thiếu máu. Chậm rụng dây rốn có thể gợi ý thiếu hụt dính bạch cầu.
Các phát hiện đặc trưng khác dự kiến gợi ý một chẩn đoán lâm sàng (xem bảng Các đặc điểm lâm sàng đặc trưng trong một số bệnh lý suy giảm miễn dịch cơ bản).
Các đặc điểm lâm sàng đặc trưng trong một số bệnh lý suy giảm miễn dịch cơ bản
Nhóm tuổi | Phát hiện* | Rối loạn |
|---|---|---|
< 6 tháng | Tiêu chảy, không phát triển Nhiễm trùng đe dọa đến mạng sống (ví dụ, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não) | |
Phát ban dát sẩn, lách to | Suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng khi đi kèm với bệnh mảnh ghép với vật chủ (ví dụ, do các tế bào T được truyền qua nhau thai) | |
tetany hạ canxi, rối loạn tim bẩm sinh, khuôn mặt đặc trưng với tai thấp, chậm phát triển | ||
Nhiễm trùng sinh dục tái phát, nhiễm khuẩn huyết | Thiếu C3 | |
Bệnh bạch tạng da, mắt, thay đổi thần kinh, chứng hạch lympho | ||
Bệnh tím, rối loạn tim bẩm sinh, gan trung lưu | Thiếu lách bẩm sinh | |
Rụng rốn bị trì hoãn, tăng bạch cầu, viêm nha chu, chữa lành vết thương kém | ||
Áp xe, hạch lympho, tắc nghẽn xoang, viêm phổi, viêm tủy xương | ||
Áp xe tụ cầu vàng tái phát trên da, phổi, khớp và nội tạng; phế cầu; các đặc điểm mặt thô; viêm da ngứa nhiều | ||
Viêm nướu mạn tính, loét aphthous tái phát và nhiễm trùng da, giảm bạch cầu hạt nặng | Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng | |
Chảy máu đường tiêu hóa (ví dụ như tiêu chảy đẫm máu), chàm | ||
6 tháng đến 5 năm | Tê liệt sau khi chủng ngừa bại liệt đường uống | |
Bệnh bạch cầu đơn nhân tiến triển nghiêm trọng | ||
Nấm miệng lâu dài, chứng loạn dưỡng móng tay, rối loạn nội tiết (ví dụ, chứng hypardioma, bệnh Addison) | ||
> 5 năm (kể cả người lớn) | Mất đồng vận, nhiễm khuẩn hô hấp tái phát, suy thoái thần kinh, giãn mạch | |
Thường xuyên Neisseria viêm màng não | Thiếu C5, C6, C7, hoặc C8 | |
Nhiễm trùng xoang phế quản tái phát, giảm hấp thu, cường lách, rối loạn tự miễn dịch, tăng sản lympho của đường tiêu hoá, bệnh giardia, viêm phổi kẽ, giãn phế quản | ||
Viêm da cơ tiến triển có viêm não echovirus mạn tính | Bệnh tăng huyết áp liên kết X | |
* Ngoài nhiễm trùng. | ||
Trích từ Stiehm, ER, Conley ME: Các bệnh suy giảm miễn dịch: General considerations, in Immunodeficiency Disease in Infants and Children, ed 5, edited by ER Stiehm. Philadelphia, WB Saunders Company, 2004. | ||
xét nghiệm ban đầu
Nếu nghi ngờ có rối loạn suy giảm miễn dịch thứ phát cụ thể, xét nghiệm nên tập trung vào rối loạn đó (ví dụ, tiểu đường, nhiễm HIV, xơ nang, rối loạn vận động mi tiên phát).
Các xét nghiệm cần thiết để xác nhận chẩn đoán suy giảm miễn dịch (xem bảng Các xét nghiệm ban đầu và bổ sung cho các xét nghiệm miễn dịch khác). Các thử nghiệm sàng lọc ban đầu nên bao gồm
Công thức máu toàn bộ
Đo lường lượng globulin miễn dịch (Ig)
Hiệu giá kháng thể
Thử nghiệm trên da cho quá mẫn cảm
Các xét nghiệm ban đầu và bổ sung cho các xét nghiệm miễn dịch
Kiểu | Xét nghiệm ban đầu | Các xét nghiệm bổ sung |
|---|---|---|
Mức IgG, IgM, IgA và IgE Mc Isohemagglutinin Kháng thể phản ứng với kháng nguyên vắc-xin (ví dụ, Haemophilus influenzae loại b, uốn ván, bạch hầu, phế cầu liên hợp và không liên hợp, và kháng nguyên viêm màng não) | Phân tích kiểu hình tế bào B và tính bằng cách sử dụng phép đo dòng máu và kháng thể đơn dòng cho tế bào B Đo dòng tế bào cho CD40 và CD40 phối tử Đánh giá sự đột biến gen mã hoá BTK và NEMO test mồ hôi | |
Số lượng lymphocyte tuyệt đối Các xét nghiệm da quá mẫn chậm (ví dụ, sử dụng Candida) Chụp X-quang ngực cho kích thước của Thymus ở trẻ sơ sinh | Phép kiểu hình tế bào T và tính bằng cách sử dụng cytometry dòng chảy và các kháng thể đơn dòng đối với tế bào T và các tập con Phản ứng tăng sinh tế bào T với các mitogens Thử nghiệm TREC (một xét nghiệm di truyền xác định trẻ sơ sinh có các tế bào T bất thường hoặc số lượng tế bào T thấp do SCID hoặc các rối loạn khác) | |
Số lượng tế bào thực bào và hình thái học | Đo lưu lượng tế bào đo oxy hóa bôi trơn sử dụng dihydrorhodamine 123 (DHR) hoặc nitroblue tetrazolium (NBT) Phép đo dòng chảy cho CD18 và CD15 Hóa học ứng động neutrophil | |
Mức C3 Cấp C4 Hoạt tính CH50 (đối với hoạt động tổng thể của con đường cổ điển) và hoạt động AH50 (đối với hoạt động tổng thể của các con đường bổ sung thay thế) Nồng độ và chức năng của chất ức chế C1 | Kiểm tra thành phần cụ thể | |
AH50 = xét nghiệm tán huyết bổ thể thay thế; BTK = kinaza tyrosine Bruton; C = bổ thể; CH =bổ thể tan máu; Ig = immunoglobulin; NEMO = yếu tố điều chế yếu tố hạt nhân-kappa-B; SCID = suy giảm miễn dịch kết hợp trầm trọng; TREC = vòng tròn cắt thụ thể tế bào T. | ||
Nếu kết quả bình thường, có thể loại trừ khả năng miễn dịch (đặc biệt là thiếu Ig). Nếu kết quả không bình thường, cần phải có thêm các xét nghiệm ở các phòng thí nghiệm chuyên biệt để xác định những thiếu sót cụ thể. Nếu nhiễm trùng mạn tính được ghi nhận một cách khách quan, các xét nghiệm ban đầu và cụ thể có thể được thực hiện đồng thời. Nếu các bác sĩ lâm sàng nghi ngờ rằng tình trạng suy giảm miễn dịch có thể vẫn đang phát triển, các xét nghiệm có thể cần phải được lặp lại, với sự theo dõi theo thời gian, trước khi chẩn đoán xác định được thực hiện.
CBC có thể phát hiện các bất thường ở một hoặc nhiều loại tế bào (ví dụ như WBC, tiểu cầu) đặc trưng của các rối loạn cụ thể, như sau:
Giảm bạch cầu trung tính (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1200 tế bào/mcL [1,2 x 109/L]) có thể là bẩm sinh hoặc tuần hoàn hoặc có thể xảy ra trong bệnh thiếu máu bất sản.
Giảm bạch cầu lympho (bạch cầu lympho < 2000/mcL [2,0 X 109/L] khi sinh, < 4500/mcL [4,5 x 109/L] ở thời điểm 9 tháng tuổi, hoặc < 1000/mcL [1,0 X 109/L] ở trẻ lớn hơn hoặc ở người lớn) cho thấy tình trạng rối loạn tế bào T bởi vì 70% số tế bào lympho lưu hành là các tế bào T.
Tăng bạch cầu mà vẫn tồn tại giữa nhiễm trùng có thể xảy ra trong thiếu kết dính bạch cầu.
Giảm tiểu cầu ở nam giới cho thấy Hội chứng Wiskott-Aldrich.
Thiếu máu có thể cho thấy thiếu máu của bệnh mạn tính hoặc thiếu máu tan máu tự miễn, có thể xảy ra trong suy giảm miễn dịch đa dạng phổ biên (CVID) và các triệu chứng suy giảm miễn dịch khác.
Tuy nhiên, nhiều bất thường là biểu hiện thoáng qua của nhiễm trùng, sử dụng thuốc hoặc các yếu tố khác; do đó, bất thường nên được xác nhận và làm theo.
Xỉm máu ngoại biêncần được kiểm tra đối với các cơ quan Howell-Jolly (các mảnh còn lại của nhân trong tế bào hồng cầu) và các dạng RBC bất thường khác, cho thấy có sự suy giảm chức năng tiên phát hoặc chức năng lách suy giảm. Granulocytes có thể có bất thường hình thái (ví dụ, hạt khổng lồ trong hội chứng Chédiak-Higashi).
Nồng độ Ig huyết thanh định lượng được đo lường. Mức IgG, IgM hoặc IgA huyết thanh thấp gợi ý sự thiếu hụt kháng thể, nhưng kết quả phải được so sánh với kết quả của các đối chứng kiểm soát tuổi. Mức IgG < 200 mg/dL (< 2g/L) thường cho thấy sự thiếu hụt kháng thể đáng kể, mặc dù các mức như vậy có thể xảy ra ở những bệnh lý ruột do protein mất hoặc hội chứng thận hư.
Chức năng kháng thể IgM có thể được đánh giá bằng cách đo hiệu giá isohemagglutinin (kháng A, kháng B). Tất cả các bệnh nhân ngoại trừ trẻ sơ sinh < 6 tháng và những người có nhóm máu AB có kháng thể tự nhiên ở mức độ ≥ 1:8 (kháng A) hoặc ≥ 1:4 (kháng B). Các kháng thể đối với các nhóm máu A và B và một số polysaccharide vi khuẩn có chọn lọc thiếu một số rối loạn nhất định (ví dụ, hội chứng Wiskott-Aldrich, thiếu IgG2 hoàn chỉnh).
Các xét nghiệm kháng thể kháng IgG có thể được đánh giá ở những bệnh nhân được miễn dịch bằng cách đo lường các mụn kháng thể trước và sau khi tiêm các kháng nguyên vắc-xin (Haemophilus influenzae loại B, uốn ván, bạch hầu, phế cầu liên hợp hoặc không liên hợp, và kháng nguyên viêm màng não); tăng ít hơn gấp đôi mức độ từ 2 đến 3 tuần cho thấy thiếu hụt kháng thể bất kể mức Ig. Cũng có thể đo được các kháng thể tự nhiên (ví dụ như antistreptolysin O, các kháng thể heterophil).
Với test da, hầu hết người lớn, trẻ sơ sinh và trẻ em suy giảm miễn dịch phản ứng với 0,1 mL Candida albicans chiết xuất (1:100 đối với trẻ sơ sinh và 1:1000 đối với trẻ lớn hơn và người lớn) được tiêm vào lồng ngực. Phản ứng dương tính, được định nghĩa là ban đỏ và sự chai cứng > 5 mm ở 24, 48 và 72 giờ, loại trừ rối loạn tế bào T. Thiếu phản ứng không xác nhận tình trạng suy giảm miễn dịch ở những bệnh nhân không có tiếp xúc với Candida.
X-quang ngực có thể hữu ích ở một số trẻ sơ sinh; một vạch ảo giác vắng mặt cho thấy một rối loạn tế bào T, đặc biệt là khi chụp X-quang trước khi bắt đầu nhiễm trùng hoặc các stress khác có thể co lại thymus. X-quang hầu họng bên có thể cho thấy không có mô adenoidal.
Kiểm tra bổ sung
Nếu các kết quả lâm sàng hoặc xét nghiệm ban đầu cho thấy một rối loạn đặc biệt của chức năng miễn dịch tế bào hoặc bổ sung, các xét nghiệm khác được chỉ định.
Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát và giảm bạch cầu, kiểu hình tế bào lympho sử dụng tế bào dòng chảy và kháng thể đơn dòng với tế bào T, B và tế bào giết người tự nhiên (NK) được chỉ định để kiểm tra tình trạng thiếu tế bào lympho.
Nếu thiếu tế bào miễn dịch được nghi ngờ xét nghiệm tế bào máu toàn bộ) có thể được thực hiện để xác định trẻ sơ sinh có số tế bào T thấp. Nếu các xét nghiệm cho thấy số lượng tế bào lympho ít hoặc không có, xét nghiệm đo lưu lượng tế bào sau đó là nghiên cứu kích thích mitogen trong ống nghiệm được thực hiện để đánh giá số lượng và chức năng của tế bào T. Nếu nghi ngờ thiếu hụt kháng nguyên phức hợp tương hợp mô chính (MHC), chỉ định gõ kháng nguyên bạch cầu người (không phải phân tử) huyết thanh học (HLA).
Tất cả các tiểu bang Hoa Kỳ hiện sàng lọc trẻ sơ sinh với vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) để đánh giá thiếu hoặc rối loạn chức năng tế bào T. Các vòng DNA thường được tạo ra khi các tế bào T đi qua tuyến ức và trải qua quá trình sắp xếp lại các gen thụ thể của các tế bào này và sự hiện diện của các vòng này trong phân tích TREC cung cấp thước đo về sự trưởng thành của tế bào T. Không có các chu kỳ này trong sàng lọc phân tích TREC là một đặc điểm của SCID.
Nếu thiếu hụt humoral immunitybị nghi ngờ, bệnh nhân có thể được kiểm tra các đột biến cụ thể, ví dụ, trong các gen mã hóa cho Bruton tyrosine kinase (BTK), phối tử CD40 và CD40, và bộ điều biến yếu tố hạt nhân kappa-B (NEMO). Một xét nghiệm mồ hôi thường được thực hiện trong quá trình đánh giá để loại trừ xơ nang.
Nếu sự miễn dịch tế bào và chức năng kết hợp bị suy giảm và nghi ngờ SCID, bệnh nhân có thể được kiểm tra một số đột biến điển hình nhất định (ví dụ như ở interleukin (IL-2) receptor gamma [IL-2RG, hoặc là IL-2Rγ] gen).
Nếu các khiếm khuyết tế bào thực bào được nghi ngờ, CD15 và CD18 được đo bằng cytometry dòng chảy và hóa trị liệu neutrophil chemotaxis. Phép thử bursts cytometric oxygen (hô hấp) (đo bằng dihydrorhodamine 123 [DHR] hoặc nitroblue tetrazolium [NBT]) có thể phát hiện Oxygen các gốc tự do được tạo ra trong quá trình thực bào; không sản xuất là đặc trưng của bệnh u hạt mạn tính.
Nếu loại hoặc mô hình nhiễm trùng cho thấy thiếu bổ sung, pha loãng huyết thanh cần thiết để giảm 50% kháng thể tráng được đo. Thử nghiệm này (gọi là CH50) phát hiện sự thiếu hụt thành phần bổ thể trong con đường bổ thể cổ điển nhưng không cho biết thành phần nào là bất thường. Một thử nghiệm tương tự (AH50) có thể được thực hiện để phát hiện sự thiếu hụt bổ sung trong con đường thay thế.
Nếu kiểm tra hoặc xét nghiệm sàng lọc phát hiện những bất thường cho thấy khiếm khuyết tế bào lympho hoặc tế bào thực bào, các xét nghiệm khác có thể mô tả chính xác hơn các rối loạn cụ thể (xem bảng Các xét nghiệm Phòng thí nghiệm Đặc hiệu và Nâng cao về Suy giảm Miễn dịch).
Các kỹ thuật xác định trình tự gen đang ngày càng được sử dụng để làm sáng tỏ các rối loạn miễn dịch với các đặc điểm bất thường. Việc xác định các khiếm khuyết đơn gen trên cơ sở suy giảm miễn dịch nguyên phát đã trở nên mạnh mẽ và những cải tiến đang dần thay đổi cách chúng ta tiếp cận chẩn đoán và điều trị những bệnh này (1).
Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm cụ thể và nâng cao cho tình trạng suy giảm miễn dịch*
Kiểm tra | Chỉ định | Diễn giải |
|---|---|---|
Thiếu hụt miễn dịch dịch thể | ||
Đo mức IgE | Áp xe | Mức độ cao ở những bệnh nhân bị áp xe và thoát vị phổi (hội chứng tăng IgE), thiếu hụt một phần tế bào T, bệnh liên quan đến tăng IgG4, các rối loạn do dị ứng hoặc nhiễm ký sinh trùng. Mức độ có thể cao hoặc thấp ở bệnh nhân với các khiếm khuyết hoặc thiếu sót của tế bào B không đầy đủ. Mức độ không có ở 75% số bệnh nhân CVID.† Sự thiếu hụt tách biệt không có ý nghĩa lâm sàng. |
Định lượng tế bào B qua đếm tế bào dòng chảy | Mức Ig thấp | < 1% tế bào B gợi ý thiếu gamma globulin máu có liên kết X. Tế bào B vắng mặt trong hội chứng Omenn. |
Sinh thiết hạch bạch huyết | Đối với một số bệnh nhân mắc bệnh hạch bạch huyết, để xác định xem các trung tâm mầm bệnh có bình thường không và loại trừ ung thư và nhiễm trùng | Giải thích thay đổi theo mô học. |
Xét nghiệm di truyền (trình tự di truyền hoặc phân tích đột biến)‡ | Tế bào B < 1% (phát hiện bằng đếm tế bào dòng chảy) Nghi ngờ rối loạn với một hoặc nhiều đột biến đặc trưng | Các bất thường về gen gợi ý hoặc xác nhận chẩn đoán, như trong một vài ví dụ sau:
Kết quả cũng có thể cung cấp thông tin tiên lượng. |
Thiếu tế bào T | ||
Đếm tế bào T bằng phương pháp đếm tế bào dòng chảy và các kháng thể đơn dòng¶ | giảm Lymphopenia, bị nghi ngờ SCID hoặc hoàn thành Hội chứng DiGeorge | Giải thích khác nhau tùy theo loại phân tử của SCID. |
Các xét nghiệm sinh sản tế bào T cho các mitogens, kháng nguyên, hay WBC được chiếu xạ | Tỷ lệ phần trăm thấp của tế bào T, giảm lympho, nghi ngờ SCID hoặc hội chứng DiGeorge hoàn chỉnh | Sự hấp thu thấp hoặc vắng mặt của thymidine phóng xạ trong quá trình phân chia tế bào cho thấy một tế bào T hoặc khiếm khuyết kết hợp. |
Phát hiện các kháng nguyên (ví dụ, các phân tử MHC lớp II) bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng hoặc gõ HLA huyết thanh | nghi ngờ Suy giảm MHC, không có kích thích MHC bởi các tế bào | Sự vắng mặt của kháng nguyên HLA loại I hoặc loại II bằng cách gõ HLA huyết thanh là chẩn đoán thiếu hụt kháng nguyên MHC. |
RBC adenosinethử nghiệm deaminase | Giảm bạch cầu lympho nặng | Mức độ thấp trong một hình thức cụ thể của SCID. |
Phosphorylase nucleoside purine | Giảm bạch cầu mạn tính nghiêm trọng | Mức độ suy giảm miễn dịch kết hợp với mức Ig bình thường hoặc tăng cao. |
Sự nhận diện tế bào T và các phương pháp xét nghiệm truyền dẫn tín hiệu | Các tế bào T mô bình thường hình thái không phát triển bình thường để phản ứng với kháng nguyên mitogen | Giải thích khác nhau theo test. |
Phép cắt vòng thụ thể tế bào T (TREC) | Sàng lọc SCID và các rối loạn tế bào T khác | Số lượng thấp cho thấy một khiếm khuyết làm gián đoạn sự phát triển hoặc trưởng thành của các tế bào T hoặc gây ra apoptosis của các tế bào T. |
Sự thiếu hụt kết hợp suy giảm miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào | ||
Xét nghiệm di truyền | Một rối loạn suy giảm miễn dịch kết hợp nghi ngờ | Những bất thường trong gien đề nghị hoặc xác nhận những rối loạn nhất định; ví dụ, những bất thường trong NEMO đề nghị suy giảm miễn dịch kết hợp với các khiếm khuyết của NF-kappa-B, và các bất thường trong IL-2RG đề nghị SCID. |
Các khiếm khuyết tế bào thực bào | ||
Xét nghiệm cho các sản phẩm oxy hóa (hydro peroxide, superoxide) hoặc protein (CR3 [CD11] glycoprotein dính, các thành phần NADPH oxyase) | Tiền sử áp xe tụy hoặc nhiễm gram âm hoặc nấm nhất định (ví dụ:, Serratia marcescens aspergillosis) | Bất thường xác nhận các khiếm khuyết tế bào thực bào hoặc thiếu sót. |
Phosphorylation thử nghiệm cho các bộ chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt của phiên mã (STAT), bao gồm STAT1 và STAT4 | Nhiễm trùng mycobacterial tái phát | Xét nghiệm này là xét nghiệm đầu tiên được thực hiện để kiểm tra tính nhạy cảm của mendelian đối với bệnh mycobacterial (MSMD). |
Thiếu bổ thể | ||
Đo mức độ các thành phần bổ thể cụ thể | Nghi ngờ rối loạn bổ thể | Giải thích khác nhau theo test. |
* Một số xét nghiệm này có thể được sử dụng để sàng lọc hoặc thử nghiệm ban đầu. | ||
† Dữ liệu từ Lawrence MG, Palacios-Kibler TV, Workman LJ, et al: Low serum IgE is a sensitive and specific marker for common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Immunol 38(3):225–233, 2018. doi: 10.1007/s10875-018-0476-0 | ||
‡ Các bảng di truyền về tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát và các bệnh cụ thể như CVID hoặc SCID có sẵn trên thị trường. Để biết thông tin về việc giải thích các nghiên cứu di truyền trong những rối loạn này, hãy xem Chinn IK, Chan AY, Chen K, et al: Giải thích chẩn đoán các nghiên cứu di truyền ở bệnh nhân mắc các bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát: Báo cáo của nhóm công tác của Ủy ban về các bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát thuộc Học viện Dị ứng, Hen suyễn và Miễn dịch học Hoa Kỳ. J Allergy Clin Immunol 145(1):46–69, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.009 | ||
§ SAP còn được gọi là protein miền SH2 1A [SH2D1A] hoặc DSHP. | ||
¶ Thử nghiệm sử dụng kháng CD3 cho tất cả các tế bào T, kháng CD4 cho tế bào T trợ giúp, kháng CD8 cho tế bào T gây độc tế bào, kháng CD45RO hoặc kháng CD45RA cho tế bào T đã hoạt hóa và tế bào T trưởng thành chưa từng tiếp xúc với kháng nguyên, kháng CD25 cho tế bào T điều tiết và chống CD16 và kháng CD56 cho các tế bào tiêu diệt tự nhiên. | ||
BTK = kinaza tyrosine Bruton; CH = bổ thể tan máu; CR = thụ thể bổ thể; CVID = suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến; HLA = kháng nguyên bạch cầu người; Ig = globulin miễn dịch; IL-2RG = gamma thụ thể interleukin-2; MHC = phức hợp tương thích mô học chính; NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NEMO = chất chuyển đổi NF-kappa-B thiết yếu; NF-kappa-B = yếu tố nhân-kappa-B; RBC = hồng cầu; SAP = SLAM liên kết protein; SCID = suy giảm miễn dịch kết hợp nặng; SLAM = phát tín hiệu phân tử kích hoạt bạch cầu lympho; WBC = bạch cầu. | ||
Chẩn đoán trước và sau khi sinh
Một số lượng ngày càng tăng của rối loạn miễn dịch cơ bản có thể được chẩn đoán trước khi dùng sự lấy mẫu villion, tế bào màng được nuôi cấy, hoặc lấy mẫu bào thai, nhưng các xét nghiệm này chỉ được sử dụng khi đột biến thành viên trong gia đình đã được xác định.
Agammaglobulinemia liên kết X, hội chứng Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, hội chứng lymphoproliferative liên kết X, tất cả các dạng SCID (sử dụng xét nghiệm TREC, bây giờ được thực hiện để sàng lọc tất cả trẻ sơ sinh ở Mỹ), và tất cả các dạng bệnh u hạt mạn tính có thể được phát hiện.
Xác định giới tính bằng siêu âm có thể được sử dụng để loại trừ rối loạn liên kết với X.
Tài liệu tham khảo về đánh giá
1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145
Tiên lượng về nghi ngờ suy giảm miễn dịch
Tiên lượng phụ thuộc vào rối loạn suy giảm miễn dịch cơ bản.
Hầu hết bệnh nhân bị thiếu hụt Ig hoặc bổ sung đều có tiên lượng tốt với tuổi thọ gần như bình thường nếu được chẩn đoán sớm, được điều trị thích hợp và không có rối loạn mạn tính cùng tồn tại (ví dụ, rối loạn phổi như giãn phế quản).
Những bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác (ví dụ, những người bị khiếm khuyết tế bào thực bào hoặc suy giảm miễn dịch kết hợp, như hội chứng Wiskott-Aldrich hoặc ataxia-telangiectasia) có tiên lượng được bảo vệ; hầu hết yêu cầu điều trị chuyên sâu và thường xuyên.
Một số bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ: những người mắc SCID) chết trong thời thơ ấu trừ khi khả năng miễn dịch được cung cấp thông qua cấy ghép tế bào gốc. Tất cả các dạng SCID đều có thể được chẩn đoán khi mới sinh nếu xét nghiệm cắt bỏ vòng tròn thụ thể tế bào T (TREC) được thực hiện thường xuyên ở trẻ sơ sinh. Nghi ngờ đối với SCID, một cấp cứu nhi khoa thực sự, phải cao vì chẩn đoán nhanh chóng là điều cần thiết để sống sót. Nếu SCID được chẩn đoán trước khi bệnh nhân đạt 3 tuổi, việc ghép tế bào gốc từ một người họ hàng phù hợp hoặc một nửa (haploidentical) sẽ cứu sống được 95%.
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Điều trị nghi ngờ suy giảm miễn dịch
Tránh sử dụng vắc-xin sống và tiếp xúc lây nhiễm
Kháng sinh và đôi khi phẫu thuật
Thay thế các thành phần miễn dịch bị thiếu
Điều trị rối loạn miễn dịch thường bao gồm việc ngăn ngừa nhiễm trùng, điều trị nhiễm trùng cấp tính và thay thế các thành phần miễn dịch bị thiếu nếu có thể.
Phòng chống nhiễm trùng
Nhiễm trùng có thể được ngăn ngừa bằng cách khuyên bệnh nhân tránh phơi nhiễm môi trường và không cho họ tiêm vắc-xin vi-rút sống (ví dụ varicella, rotavirus, sởi, quai bị, rubella, herpes zoster, sốt vàng da, bại liệt miệng, vắc-xin cúm nội sọ) hoặc BCG (bacille Calmette-Guérin). Các vắc xin phòng phế cầu khuẩn, não mô cầu, bạch hầu-uốn ván-ho gà (DTaP), viêm gan B và Haemophilus influenzae type b (Hib) là những vắc xin được khuyến cáo có nguy cơ cụ thể, nhưng hiệu quả của các vắc xin này thay đổi theo mức độ suy giảm miễn dịch (1).
Vắc-xin gốc RNA Messenger và adenovirus để phòng ngừa COVID có vẻ an toàn ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nguyên phát, nhưng vẫn chưa rõ những loại vắc-xin này sẽ tăng hiệu giá kháng thể đến mức nào và sẽ tiếp tục có tác dụng bảo vệ trong bao lâu. Có khả năng là những bệnh nhân bị thiếu hụt tế bào B và thể dịch sẽ bị giảm đáp ứng.
Có thể dùng thuốc kháng vi rút để dự phòng tái kích hoạt viêm gan B hoặc C ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có bằng chứng huyết thanh học về phơi nhiễm như là lamivudine hoặc entecavir.
Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng (ví dụ những người bị SCID, bệnh u hạt mạn tính, hội chứng Wiskott-Aldrich, hoặc chứng liệt ruột) hoặc các bệnh nhiễm trùng đặc hiệu (ví dụ: Pneumocystis jirovecii ở bệnh nhân rối loạn T cell) có thể được dùng thuốc kháng sinh dự phòng (ví dụ, trimethoprim/sulfamethoxazole 5 mg/kg uống 2 lần/ngày).
Để ngăn ngừa bệnh phần ghép chống phần chủ sau khi truyền, các bác sĩ lâm sàng nên sử dụng các sản phẩm máu từ người hiến tặng âm tính với cytomegalovirus; các sản phẩm nên được lọc để loại bỏ WBC và chiếu xạ (15 đến 30 Gy).
điều trị nhiễm khuẩn cấp tính
Sau khi nuôi cấy thích hợp, nên sử dụng kháng sinh nhắm đến các nguyên nhân có khả năng. Đôi khi cần phải giải phẫu (ví dụ, để rỗ áp xe).
Nhiễm vi rút, thường là tự khỏi, có thể gây bệnh dai dẳng nặng trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Các thuốc chống siêu vi (ví dụ oseltamivir hoặc peramivir hoặc zanamivir đối với bệnh cúm; acyclovir đối với nhiễm herpes simplex và varicella-zoster; ribavirin đối với vi-rút hợp bào hô hấp hoặc nhiễm trùng parainfluenza 3).
Thay thế các thành phần miễn dịch bị thiếu
Sự thay thế như vậy giúp ngăn ngừa nhiễm trùng. Các liệu pháp được sử dụng trong nhiều hơn một rối loạn suy giảm miễn dịch cơ bản bao gồm:
IV globulin miễn nhiễm (IVIG) là liệu pháp thay thế có hiệu quả trong hầu hết các dạng kháng thể thiếu hụt. Liều thông thường là 400 mg/kg một lần/tháng; điều trị bắt đầu với tốc độ truyền thấp. Một số bệnh nhân cần liều cao hơn hoặc thường xuyên hơn. IVIG 800 mg/kg một lần/tháng giúp một số bệnh nhân thiếu kháng thể không đáp ứng tốt với liều thông thường, đặc biệt là những người bị rối loạn phổi mạn tính. IVIG liều cao nhằm giữ nồng độ đáy của IgG trong phạm vi bình thường (> 600 mg/dL [> 6 g/L]).
Globulin miễn dịch dưới da (SCIG) có thể được trao thay vì IVIG. SCIG có thể được dùng tại nhà, thường tự bệnh nhân dùng. Liều thông thường là 100 đến 150 mg/kg một lần/tuần. Vì SCIG và IVIG khác nhau về khả dụng sinh học nên liều của SCIG có thể cần được điều chỉnh nếu bệnh nhân chuyển từ IVIG. Với SCIG, phản ứng tại địa phương là một nguy cơ, nhưng SCIG dường như có ít tác dụng phụ hệ thống hơn.
Ghép tế bào gốc tạo máu sử dụng tủy xương, máu cuống rốn hoặc tế bào gốc máu ngoại vi ở người trưởng thành có hiệu quả đối với tế bào T sát thủ và các bệnh suy giảm miễn dịch khác. Hóa trị liệu trước khi cấy ghép là không cần thiết ở những bệnh nhân không có tế bào T (ví dụ như những người có SCID). Tuy nhiên, những bệnh nhân có chức năng tế bào T còn nguyên vẹn hoặc thiếu hụt một phần tế bào T (ví dụ hội chứng Wiskott-Aldrich, suy giảm miễn dịch kết hợp với chức năng tế bào T không đầy đủ nhưng không vắng mặt) đòi hỏi phải điều trị bằng phương pháp ghép trước. Khi một người hiến tặng anh chị em phù hợp không có sẵn, có thể sử dụng tủy xương đơn bội từ cha mẹ. Trong những trường hợp như vậy, các tế bào T trưởng thành gây ra bệnh ghép-chủ-phải bị suy giảm nghiêm trọng từ tủy của cha mẹ trước khi đưa ra. Máu dây rốn từ một anh chị em kết hợp HLA cũng có thể được sử dụng làm nguồn tế bào gốc. Trong một số trường hợp, có thể sử dụng tủy xương hoặc máu cuống rốn từ một người hiến tặng không liên quan, nhưng sau khi ghép, thuốc ức chế miễn dịch được yêu cầu để ngăn ngừa bệnh phần ghép chống phần chủ và việc sử dụng chúng làm chậm sự phục hồi miễn dịch. Tỷ lệ sống của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc hiện nay là ≥ 80% (2).
Nghiên cứu điều trị
Liệu pháp gen đề cập đến việc đưa một gen ngoại sinh (chuyển gen) vào một hoặc nhiều loại tế bào với hy vọng sửa chữa cho một gen bị thiếu hoặc bị hỏng được biết là gây ra bệnh.
Liệu pháp gen sử dụng vec tơ gamma-retro vi-rút đã được sử dụng cho adenosine thiếu deaminase (ADA) (một loại SCID) và đã dẫn đến việc chèn vector vào các gen gây ung thư, với một số phương pháp chữa bệnh; bệnh bạch cầu không phát triển cho đến nay.
Trong các mô hình chuột mắc bệnh u hạt mạn tính, công nghệ CRISPR/Cas9 (tập hợp thường xuyên xen kẽ các đoạn lặp palindromic ngắn và CRISPR liên kết với protein 9) đã được sử dụng để điều chỉnh CYBB đột biến.
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng các mô hình tế bào gốc thiếu hụt Artemis ở người và chuột, một vec tơ lentivirus mang cDNA của Artemis DCLRE1C ở người dưới sự điều hòa phiên mã của chất kích thích Artemis ở người của chính nó đã được sử dụng để điều chỉnh tình trạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (3).
Các liệu pháp gen khác đang được nghiên cứu để điều trị SCID có liên kết X, hội chứng tăng IgM, bệnh u hạt mạn tính và bệnh thiếu gamma globulin máu có liên kết X. Liệu pháp gen tế bào T (CAR-T) cũng đang được nghiên cứu để sửa chữa các khiếm khuyết nội sinh của tế bào T trong hội chứng IPEX, hội chứng tăng IgM, bệnh tăng sinh tế bào lympho liên kết với nhiễm sắc thể X, thiếu hụt Munc 13-4 và thiếu hụt perforin (4). Hiệu quả so sánh của liệu pháp gen so với liệu pháp thay thế và cấy ghép tế bào gốc tạo máu đối với các rối loạn cụ thể vẫn chưa rõ ràng.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Shearer WT, Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961-966, 2014.
2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004-2007, 2018.
3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivi-rút điều chỉnh qua trung gian của suy giảm miễn dịch kết hợp trầm trọng do thiếu Artemis. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017. doi: 10.1089/hum.2016.064
4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4
Những điểm chính
Cân nhắc tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát nếu nhiễm trùng thường xuyên hoặc nghiêm trọng, đặc biệt nếu chúng xảy ra ở người nhà hoặc nếu bệnh nhân bị tưa miệng, loét miệng, viêm nha chu hoặc tổn thương da nhất định.
Làm một kiểm tra thể chất đầy đủ, bao gồm da, tất cả các màng nhầy, hạch bạch huyết, lá lách và trực tràng.
Bắt đầu xét nghiệm với công thức máu (với phương pháp thủ công), nồng độ immunoglobulin định lượng, chuẩn độ kháng thể và xét nghiệm da với quá mẫn.
Chọn các bài kiểm tra bổ sung dựa trên loại khiếm khuyết miễn dịch nào (nghi ngờ (humoral, cellular, phagocytic cell, hay complement).
Kiểm tra thai nhi (ví dụ như sử dụng máu thai nhi, lấy mẫu villion hoặc các tế bào ối bằng nuôi cấy) nếu các thành viên trong gia đình bị rối loạn miễn dịch.
Hướng dẫn bệnh nhân cách tránh nhiễm trùng, tiêm vắc xin được chỉ định, tránh vắc xin vi rút sống và kê đơn thuốc kháng sinh dự phòng cho bệnh nhân mắc một số rối loạn nhất định.
Xem xét việc thay thế globulin miễn dịch đang diễn ra đối với tình trạng thiếu kháng thể và ghép tế bào gốc tạo máu đối với tình trạng suy giảm miễn dịch nặng, đặc biệt là suy giảm miễn dịch tế bào T.
Mặc dù liệu pháp gen vẫn còn đang được nghiên cứu, nhưng những tiến bộ có thể làm cho điều này trở thành một lựa chọn khả thi trong tương lai.
