Deficiência de hormônio do crescimento em crianças

A deficiência de hormônio de crescimento (Growth Hormone, GH) pode ocorrer isoladamente ou em associação ao hipopituitarismo generalizado. Nos dois casos, a deficiência de hormônio de crescimento pode ser adquirida ou congênita (incluindo causas genéticas hereditárias). Raramente, não há deficiência de GH, mas os receptores de GH são anormais (insensibilidade ao GH).

Estima-se que a deficiência de hormônio de crescimento isolada ocorra em 1/4.000 a 1/10.000 crianças. Em geral, ela é idiopática, mas 25% dos pacientes têm uma etiologia identificável. As causas congênitas incluem anormalidades no receptor do hormônio liberador de GH, no gene GH1 e certas malformações do sistema nervoso central (SNC). As causas adquiridas incluem radioterapia do sistema nervoso central (doses elevadas de radiação podem causar hipopituitarismo generalizado), meningite, histiocitose e lesão encefálica. Radioterapia na coluna vertebral, tanto profilática como terapêutica, pode alterar ainda mais o crescimento potencial das vértebras e colocar ainda mais em risco o ganho de altura.

O hipopituitarismo generalizada pode ter causas genéticas, envolvendo mutações hereditárias ou esporádicas que afetam as células da hipófise. Nesses casos, pode haver anormalidades em outros sistemas de órgão, especialmente defeitos na linha média, como fenda palatina ou displasia septo-óptica (que envolve a ausência do septo pelúcido, atrofia do nervo óptico e hipopituitarismo). Hipopituitarismo generalizado também pode ser adquirido decorrente de muitos tipos de lesões que afetam o hipotálamo (comprometendo a secreção da liberação dos hormônios) ou a hipófise; exemplos incluem tumores (p. ex., mais comumente craniofaringioma), infecções (p. ex., tuberculose, toxoplasmose, meningite) e doenças infiltrativas. A combinação de lesões líticas dos ossos ou do crânio e deficiência de arginina vasopressina (diabetes insípido) sugere histiocitose de células de Langerhans.

As manifestações da deficiência do hormônio do crescimento dependem da idade, etiologia subjacente e deficiências hormonais específicas do paciente.

A deficiência de hormônio de crescimento propriamente dita normalmente se manifesta como um deficit de crescimento juntamente com atraso no desenvolvimento dentário. A altura está abaixo do 3º percentil e a velocidade de crescimento é de < 6 cm/ano antes dos 4 anos, < de 5 cm/ano dos 4 aos 8 anos e < de 4 cm/ano antes da puberdade. Apesar da baixa estatura, a criança com hipo-hipofisarismo mantém a proporcionalidade normal entre os segmentos corporais superiores e inferiores. A maturação esquelética, avaliada pela idade óssea, está > 2 anos atrás da idade cronológica.

Outras anormalidades podem estar presentes, dependendo do defeito subjacente, e a criança pode ter atraso ou ausência de desenvolvimento puberal. O ganho de peso pode ser desproporcional ao crescimento, resultando em obesidade relativa. Recém-nascidos com defeitos congênitos da hipófise ou hipotálamo podem ter hipoglicemia (que também pode ocorrer em crianças mais velhas), hiperbilirrubinemia, defeitos na linha média (p. ex., fissura palatina), ou micropênis, bem como manifestações de outras deficiências endócrinas.

• Avaliação auxológica (dados de estatura e peso registrados em um gráfico de crescimento)

• Exames de imagem

• Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e níveis do tipo de ligação à proteína IGF 3 (IGFBP-3)

• Geralmente confirmação por meio de testes de estímulo

• Avaliação de outros hormônios hipofisários e outras causas do baixo crescimento

As diretrizes de consenso atuais para o diagnóstico da deficiência de hormônio do crescimento exigem a integração de critérios de crescimento, história médica, exames laboratoriais e resultados de exames de imagem.

Avaliação do crescimento; os dados sobre peso e altura devem ser registrados em um gráfico de crescimento (avaliação auxológica) para todas as crianças. (Para crianças de 0 a 2 anos, ver World Health Organization [WHO] Growth Charts; para crianças de 2 anos e maiores, ver Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)

A avaliação do eixo GH/IGF-1 inicia com a mensuração dos níveis de IGF-1 e IGFBP-3. Os níveis de IGF-1 refletem a atividade do GH e servem como o principal mediador dos efeitos estimulantes do crescimento do GH. A IGFBP-3 é o principal transportador de peptídeos de IGF. Medem-se os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 porque os níveis de GH são pulsáteis, altamente variáveis e de difícil interpretação.

Os níveis de IGF-1 variam de acordo com a idade e devem ser interpretados em relação à idade óssea, em vez de à idade cronológica. Os concentrações mais baixas de IGF-1 ocorrem no período neonatal e começo da infância (< 5 anos) e, portanto, não diferenciam de maneira confiável entre normal e subnormal nessas faixas etárias. Na puberdade, é comum que as concentrações de IGF-1 aumentem, e níveis normais ajudam a excluir deficiência de GH. Baixos níveis de IGF-1 em crianças maiores sugerem deficiência de GH; mas níveis de IGF-1 são baixos em doenças além da deficiência de GH (p. ex., privação emocional, desnutrição, doença célica e hipotireoidismo). Os níveis de IGFBP-3, ao contrário do IGF-1, são menos afetados pela desnutrição e possibilitam a diferenciação entre normal e abaixo do normal em crianças maiores.

Em crianças com concentrações baixas de IGF-1 e IGFBP-3, a deficiência de GH costuma ser confirmada pela medida de concentrações de GH. Como as concentrações basais de GH são tipicamente baixas ou indetectáveis (exceto após o início do sono), níveis aleatórios de GH não são úteis e a avaliação do GH requer testes de estímulo. Entretanto, os testes provocativos não são fisiológicos, estão sujeitos a variações laboratoriais e são pouco reprodutíveis. Além disso, a definição de uma resposta normal varia de acordo com a idade, sexo e centro de testes e baseia-se em evidências limitadas. O tratamento da deficiência de GH não deve basear-se exclusivamente nos resultados de testes provocativos.

Estudos de imagens são feitos quando o crescimento é anormal, a idade óssea deve ser determinada por uma radiografia da mão esquerda (por convenção). Na deficiência de GH, a maturação esquelética é habitualmente retardada na mesma extensão da altura. Na deficiência de GH, indica-se avaliação da hipófise e hipotálamo com RM para excluir calcificações e tumores e anormalidades estruturais.

Fazem-se exames laboratoriais de triagem para procurar outras possíveis causas de deficit de crescimento, incluindo

• Hipotireoidismo (p. ex., tireotropina, tiroxina)

• Doenças renais (p. ex., níveis de eletrólitos, creatinina)

• Condições inflamatórias e imunes (p. ex., anticorpos antitransglutaminase tissular, proteína C reativa)

• Doenças hematológicas (p. ex., hemograma completo com diferencial)

Se achados físicos ou se o padrão de crescimento difere significativamente da família, indica-se exame genético para síndromes específicas (p. ex., síndrome de Turner). Se houver alta suspeita de deficiência de GH, realizam-se testes adicionais da função hipofisária (p. ex., ACTH, nível de cortisol sérico às 8 da manhã, níveis de LH, FSH, TSH, tiroxina sérica livre [T4 livre] e prolactina).

Teste provocativo

Em razão de as respostas ao GH serem habitualmente anormais em pacientes com redução da função tireoidiana o teste provocativo só deve ser feito nesses pacientes após adequada reposição hormonal.

O teste de tolerância à insulina pode ser o teste provocativo mais eficaz para estimular a liberação de GH, mas é raramento feito por causa dos riscos de hipoglicemia. Outros testes provocativos são menos perigosos, mas também menos confiáveis. Esses incluem testes que utilizam infusão de arginina (500 mg/kg, IV administrada ao longo de 30 minutos), clonidina (0,15 mg/m², por via oral [máximo de 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg, por via oral, para crianças; 500 mg por via oral para adultos) e glucagon (0,03 mg/kg, IV [máximo 1 mg]). Medem-se os níveis de GH em diferentes momentos após a administração do fármaco, dependendo do fármaco.

Como nenhum teste é 100% eficaz em causar a liberação de GH (1), 2 testes de provocação devem ser realizados (geralmente no mesmo dia). As concentrações de GH geralmente atingem picos em 30 a 90 minutos depois da administração de insulina ou do início da infusão de arginina, 30 a 120 minutos após levodopa, 60 a 90 minutos após clonidina e 120 a 180 minutos após glucagon.

A resposta do GH considerada normal é de algum modo arbitrária. Em geral, qualquer nível estimulado de GH > 10 ng/mL (> 10 mcg/L) é suficiente para excluir a deficiência clássica de GH. Pode-se considerar a deficiência de GH para respostas < 10 ng/mL (< 10 mcg/L; alguns centros utilizam um corte inferior, p. ex., 7 ng/mL [7 mcg/L]) para 2 estímulos farmacológicos, mas os resultados devem ser interpretados no contexto dos dados auxológicos. Por causa da natureza arbitrária dos limiares para resultados normais em testes de GH provocativos, pode-se considerar que crianças com estatura baixa inexplicada e resultados do teste de GH provocativos normais têm deficiência de GH se atenderem a maioria dos seguintes critérios (2):

• Desvios padrão (DP) da estatura > 2,25 abaixo da média para a idade ou DP > 2 abaixo da estatura média parental

• Velocidade de crescimento < percentil 25 para a idade óssea

• Idade óssea > 2 DP abaixo da média para a idade

• Baixo níveis séricos do fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF-1) e/ou da proteína de ligação ao IGF tipo 3 (IGFBP-3)

• Outras características clínicas que sugerem deficiência de hormônio do crescimento

Calculadora clínica

Potencial de estatura: estatura alvo de uma criança de acordo com a estatura dos pais

Como os níveis de GH aumentam durante a puberdade, muitas crianças que falham nos testes provocativos de estímulo do GH antes da puberdade podem ter resultados normais após a puberdade ou quando preparados com esteroides gonodais. Para evitar o tratamento desnecessário de crianças com atraso constitucional, pode-se considerar a sensibilização prévia (priming) com esteroides sexuais antes do teste provocativo de GH em meninos pré-púberes > 11 anos e em meninas pré-púberes > 10 anos com prognóstico de estatura adulta dentro de -2 desvios padrão da média da população de referência. Protocolos de sensibilização prévia (priming) tanto para meninos como para meninas sugerem 2 mg de beta-estradiol (1 mg para peso corporal < 20 kg) por via oral nas duas noites antes do teste ou, para meninos, uma formulação de depósito de testosterona de 50 a 100 mg IM 1 semana antes do teste (3).

Testes de estímulo podem não detectar defeitos discretos na regulação da liberação do GH. Por exemplo, em crianças com baixa estatura secundária a disfunção secretória de GH, o teste de estímulo para liberação de GH costuma ser normal. Entretanto, medidas seriadas das concentrações de GH em 12 a 24 horas indicam secreção integrada de GH anormalmente baixa em 12 a 24 horas. No entanto, esse teste é caro e desconfortável e, portanto, não é o teste de escolha para deficiência de GH.

Caso se confirme a diminuição da liberação de GH, testes de secreções dos outros hormônios hipofisários e (se anormal) dos hormônios das glândulas endócrinas periféricas junto com exames de imagem da hipófise devem ser feitos, se ainda não foram realizados.

• Suplementação de GH recombinante

• Às vezes, reposição de outro hormônio hipofisário

O tratamento com GH recombinante é indicado para todas as crianças com baixa estatura que tenham deficiência de hormônio de crescimento documentada. (Ver também the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.) A deficiência documentada de hormônio do crescimento baseia-se em achados auxológicos, bioquímicos e, às vezes, radiológicos.

As doses do GH recombinante costumam ser de 0,03 a 0,05 mg/kg, por via subcutânea, uma vez ao dia. Com o tratamento, a velocidade de crescimento aumenta geralmente para 10 a 12 cm/ano no primeiro ano e, apesar de aumentar mais lentamente a seguir, permanece acima das taxas pré-tratamento. O tratamento é mantido até se atingir altura aceitável ou até a taxa de crescimento cair para menos de 2,5 cm/ano. O fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) pode ser utilizado para titular a velocidade de crescimento em crianças com deficiência de GH, com os níveis-alvo de IGF-1 frequentemente na metade superior do normal (dentro de 0 a +2 DP). Se abaixo desse nível, as doses de GH podem ser aumentadas em 10 a 20% para potencialmente ajudar o crescimento. Vários agentes hormonais de crescimento de ação prolongada estão disponíveis para uso em pacientes com deficiência de apenas GH. Essas formulações semanais incluem diferentes modificações que prolongam a meia-vida dos agentes de ação prolongada em comparação ao GH recombinante diário e têm diferentes doses iniciais. Esses agentes de GH incluem a lonapegsomatropina (para indivíduos > 1 ano de idade que pesam > 11,5 kg; formulação de pró-fármaco com GH não modificado transitoriamente ligado a um carreador peguilado inerte), somapacitana (para indivíduos > 2,5 anos de idade; mutação pontual no GH, com a metade que se liga à albumina anexada) e somatrogona (para pessoas > 3 anos de idade; glicoproteína recombinante de fusão com a sequência de codificação do GH ligada a 3 cópias do peptídeo C-terminal da gonadotrofina coriônica humana [hCG]). Até o momento, ensaios com agentes de GH de ação prolongada sugerem efeitos do tratamento na velocidade da altura que são semelhantes àqueles observados com o GH recombinante diário. Os níveis de IGF-1 podem ser mais difíceis de monitorar do que com o GH diário e dependem da formulação e do momento da última injeção (1).

Os efeitos adversos do tratamento com GH são poucos, mas incluem hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor encefálico), deslizamento da epífise da cabeça do fêmur e leve edema periférico transitório. Antes do advento do GH recombinante, utilizava-se o GH retirado da hipófise. Essa preparação raramente levou à síndrome de Creutzfeldt-Jakob 20 a 40 anos após o tratamento. O GH extraído da hipófise foi utilizado pela última vez na década de 1980. Acredita-se que os efeitos adversos resultantes de novos agentes de GH de ação prolongada sejam semelhantes aos do GH diário, mas precisam ser mais estudados, considerando seus diferentes mecanismos.

É controverso se crianças com baixa estatura sem evidências de doença endócrina, metabólica ou outra que explique a baixa estatura devem ser tratadas com GH. Considera-se que essas crianças têm baixa estatura idiopática (BEI). Define-se BEI como uma estatura 2 desvios padrão (DP) abaixo da média para a idade, velocidade de crescimento normal (próxima ou no limite inferior de normalidade), nenhuma evidência bioquímica de uma doença de restrição do crescimento e teste de estimulação de GH normal excluindo a deficiência de GH clássica. Pode-se utilizar GH recombinante para tratar crianças com BEI que têm estatura 2,25 DP abaixo da média para a idade e uma estatura adulta prevista abaixo do intervalo normal (isto é, < 150 cm para mulheres e < 160 cm para homens). As diretrizes não recomendam o uso rotineiro de GH para todas as crianças com BEI; a decisão de tratar deve ser tomada caso a caso. As respostas ao tratamento são altamente variáveis. Depois de 5 anos de tratamento, algumas crianças podem apresentar aumento médio de cerca de 5 cm na estatura adulta, enquanto outras podem não apresentar nenhum aumento na estatura adulta. Pode-se esperar uma melhor resposta ao tratamento com GH em crianças com BEI dependendo da resposta da estatura no primeiro ano de tratamento, da idade no início do tratamento (melhor resposta se o tratamento for iniciado antes dos 9 anos em meninas e antes dos 10 anos em meninos) e da alteração nos níveis de IGF-1 em relação aos valores iniciais. Para crianças que são tratadas, vários especialistas recomendam um ensaio da terapia com GH por 6 a 12 meses, mantendo o GH apenas se houver duplicação ou aumento de 3 cm/ano na velocidade de crescimento pré-tratamento. Outros se opõem a essa abordagem por ser muito cara, experimental e poder causar efeitos adversos, identificar como anormais crianças normais sob outros aspectos e gerar questões éticas e psicossociais que alimentam a tendência a “excesso de altura”

Quando outras deficiências hormonais hipofisárias acompanham a deficiência de hormônio de crescimento, reposição hormonal adicional é necessária. Cortisol (ver Tratamento da doença de Addison) e hormônio tireoideo (ver Tratamento do hipotireoidismo) devem ser repostos durante a infância, adolescência e idade adulta em pacientes quando as concentrações circulantes desses hormônios estiverem baixas. A deficiência de argininavasopressina normalmente requer tratamento por toda a vida com desmopressina na forma de comprimido ou intranasal (ver Tratamento da deficiência de vasopressina arginina). Quando não ocorre a puberdade normalmente, indica-se tratamento com esteroides gonadais sexuais (ver Tratamento da puberdade atrasada).

O tratamento com GH em crianças com baixa estatura em decorrência de radioterapia da hipófise por câncer apresenta risco teórico de causar reincidência de câncer. Entretanto, estudos não mostraram incidência de novos cânceres maior que a esperada ou taxa de reincidência mais elevada. A reposição de GH pode ser instituída com segurança pelo menos 1 ano após o término de tratamento anticâncer bem-sucedido.

Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.

1. WHO: Growth charts for children 0 to 2 years

2. CDC: Growth charts for children 2 years and older

3. Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)