Fibrose cística

Ao nascimento, os pulmões geralmente apresentam histologia normal; a maioria dos pacientes desenvolve sinais de doença pulmonar, que se inicia no lactente ou precocemente na infância. Rolha de muco e infecção crônica bacteriana, acompanhada de resposta inflamatória pronunciada, danificam as vias respiratórias, levando finalmente a bronquiectasia e insuficiência respiratória. O processo é caracterizado por exacerbações episódicas com infecção e declínio progressivo da função pulmonar.

A lesão pulmonar começa provavelmente com obstruções difusas nas pequenas vias respiratórias, por secreções mucosas espessas. Secundariamente à obstrução e à infecção, ocorrem bronquiolites e rolhas purulentas nas vias respiratórias. Inflamação crônica secundária à liberação de proteases e citocinas pró-inflamatórias pelas células nas vias respiratórias também contribui para lesão pulmonar. As alterações nas vias respiratórias são mais comuns do que as do parênquima e o enfisema não é proeminente. Cerca de 50% dos pacientes têm hiperreatividade brônquica que pode responder a broncodilatadores.

Em pacientes com doença pulmonar avançada, a hipoxemia crônica leva à hipertrofia muscular das artérias pulmonares, hipertensão pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito.

Os pulmões da maioria dos pacientes são colonizados por bactérias patogênicas. No início do curso, Staphylococcus aureus é o patógeno mais comum, mas à medida que a doença progride, Pseudomonas aeruginosa, incluindo cepas resistentes a múltiplos fármacos, é frequentemente isolado. Uma variante mucoide da P. aeruginosa está exclusivamente associada à fibrose cística e resulta em prognóstico pior do que P. aeruginosa não mucoide.

Nos Estados Unidos, a prevalência de S. aureus resistente à meticilina (SARM) nas vias respiratórias é agora cerca de 25%; pacientes cronicamente infectados por SARM têm declínio mais rápido da função pulmonar e taxas mais baixas de sobrevida do que os não infectados.

A colonização por organismos do complexo Burkholderia cepacia ocorre em cerca de 2-3% dos pacientes e pode estar associada à deterioração pulmonar mais rápida.

As micobactérias não tuberculosas, incluindo o complexo Mycobacterium avium e M. abscessus, são potenciais agentes patogênicos respiratórios. A prevalência é de cerca de 14% e varia de acordo com a idade e localização geográfica. Diferenciar infecção de colonização pode ser um desafio.

Outros patógenos respiratórios comuns são Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans e Aspergillus spp.

Bactérias anaeróbicas e vírus respiratórios comuns estão frequentemente presentes no trato respiratório dos pacientes com FC, mas seu papel na progressão da doença não está bem estabelecido.

O pâncreas, os intestinos e o sistema hepatobiliar são frequentemente afetados. A função do pâncreas exócrino fica comprometida em 85 a 95% dos pacientes. Uma exceção é um subconjunto de pacientes que apresentam certas variantes RTFC com função residual, nos quais a função pancreática é preservada. Pacientes com insuficiência pancreática têm má absorção de gorduras, vitaminas lipossolúveis e proteínas. O líquido duodenal é anormalmente viscoso, com diminuição ou ausência da atividade enzimática e diminuição da concentração de HCO3-, tripsina e quimotripsina fecais estão ausentes ou diminuídas. Disfunção pancreática endócrina é menos comum, mas a baixa tolerância à glicose ou diabetes mellitus está presente em cerca de 2% das crianças, 20% dos adolescentes e em até 50% dos adultos.

O envolvimento do ducto biliar com estase e tampão biliar leva a fibrose hepática assintomática em 30% dos pacientes. Cerca de 3 a 4% dos pacientes progridem para cirrose biliar multinodular irreversível com varizes e hipertensão portal, geralmente até os 12 anos de idade. A falência hepatocelular é um evento raro e tardio. Há aumento da incidência de colelitíase, geralmente assintomática.

Secreções intestinais anormalmente viscosas podem causar íleo meconial em neonatos e, às vezes, rolha meconial do colo. Crianças mais velhas e adultos também podem ter obstipação intermitente ou crônica e obstrução intestinal.

Outros problemas gastrointestinais incluem intussuscepção, vólvulo, prolapso retal, abscesso periapendicular, pancreatite, maior risco de câncer do trato hepatobiliar e neoplasia do trato GI (incluindo o pâncreas), refluxo gastresofágico, esofagite e maior prevalência da doença de Crohn e doença celíaca.

A infertilidade ocorre em 98% dos homens adultos secundária a desenvolvimento anômalo de vas deferens ou outras formas de azoospermia obstrutiva. Nas mulheres, a fertilidade diminui um pouco secundária à viscosidade das secreções cervicais, embora muitas mulheres portadoras possam ter gestaçãoes a termo. O desfecho da gestação tanto para a mãe como para o recém-nascido está relacionado com a saúde materna.

Outras complicações incluem rinossinusite crônica, osteopenia/osteoporose, depressão, ansiedade, dor crônica, apneia obstrutiva do sono, outros distúrbios do sono, cálculos renais, doença renal crônica dependente de diálise (possivelmente relacionada a tratamentos, bem como à FC), anemia por deficiência de ferro, perda auditiva neurossensorial e zumbido causados pela exposição a medicamentos ototóxicos (especialmente aminoglicosídeos) e artralgias/artrites episódicas.

Cinquenta por cento dos pacientes não diagnosticados nos testes de triagem neonatal apresentam manifestações pulmonares frequentemente iniciadas no lactente. Infecções recorrentes ou crônicas manifestam-se comumente com tosse, produção de escarro e respiração ruidosa. A tosse é o sintoma crônico mais comum, frequentemente acompanhada de produção de expectoração, vômitos e distúrbios do sono. Com a evolução da doença, surgem retrações intercostais, respiração com músculos acessórios, deformidade em barril do tórax, dedos em baqueta, cianose e menor tolerância a exercícios. O envolvimento do trato respiratório superior inclui polipose nasal e rinossinusite crônica ou recorrente.

As complicações pulmonares incluem pneumotórax, infecção por micobactérias não tuberculosas, hemoptise, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e insuficiência cardíaca direita decorrente de hipertensão pulmonar.

Íleo meconial decorrente de obstrução do íleo por mecônio viscoso pode ser o primeiro sinal e está presente em cerca de 10 a 20% dos neonatos afetados pela FC. Manifesta-se tipicamente com distensão abdominal, vômitos e dificuldade para eliminar o mecônio. Alguns lactentes têm perfuração intestinal com sinais de peritonite e choque. Lactentes com a síndrome da rolha de mecônio têm retardo na eliminação do mecônio. Eles podem apresentar sinais semelhantes a obstrução ou sintomas transitórios muito leves que passam despercebidos. Pacientes idosos podem ter episódios de obstipação ou desenvolver episódios recorrentes e às vezes crônicos de obstrução parcial ou completa dos intestinos delgado e grosso (síndrome da obstrução intestinal distal). Os sintomas incluem dor abdominal tipo cólica, mudança no padrão das fezes, diminuição do apetite e, às vezes, vômitos.

Nos recém-nascidos que não apresentam íleo meconial, a doença pode ser precedida de atraso na recuperação do peso e ganho de peso inadequado nas 4 a 6 semanas de vida.

Ocasionalmente, lactentes desnutridos, alimentados especialmente com fórmulas hipoalergênicas ou soja, podem apresentar edema generalizado secundário a má absorção proteica.

A insuficiência pancreática aparece cedo e pode ser progressiva. As manifestações incluem eliminação de fezes volumosas, fétidas, espumosas e oleosas, abdome volumoso e padrão de crescimento deficiente, tecido subcutâneo e musculatura escassos, apesar do apetite normal ou voraz. Manifestações clínicas podem ocorrer secundariamente às deficiências de vitaminas lipossolúveis.

Pode ocorrer prolapso retal em lactentes e crianças pequenas não tratadas. O refluxo gastresofágico é relativamente comum em crianças e adultos.

No verão, a sudorese excessiva e a febre podem provocar episódios de desidratação hiponatrêmica/hipoclorêmica e falência circulatória. Em climas áridos, os lactentes podem apresentar alcalose metabólica crônica. A formação de cristais de sais e a pele com sabor salgado são altamente sugestivas de fibrose cística.

Os adolescentes têm crescimento e início puberal retardados.

O rastreamento universal de FC em recém-nascidos agora é um procedimento padrão nos Estados Unidos. O rastreamento baseia-se na concentração sanguínea elevada do tripsinogênio imunorreativo (TIR).

Existem 2 métodos para acompanhamento de um nível elevado de TIR. Em um dos métodos, realiza-se um segundo TIR que, se estiver elevado, é seguido de um teste de suor. No outro método, mais comumente utilizado, o nível elevado de TIR é seguido de testes de mutação do RTFC; se 1 ou 2 variantes são identificadas, então realiza-se o teste do suor. Para o diagnóstico, os dois métodos têm 90 a 95% de sensibilidade.

Nesse teste, o suor localizado é estimulado com pilocarpina, e determina-se a quantidade de suor e a concentração de cloreto. Embora as concentrações de cloreto no suor aumentem gradativamente com a idade, o teste é válido para todas as idades:

• Normal: ≤ 30 mEq/L (≤ 30 mmol/L) (FC é improvável.)

• Intermediário: 30 a 59 mEq/L (30 a 59 mmol/L) (FC é possível.)

• Anormal: ≥ 60 mEq/L (≥ 60 mmol/L) (esse resultado é consistente com FC)

Os resultados são válidos após 48 horas de vida, mas amostra adequada de suor (> 75 mg em papel de filtro ou > 15 mcL em tubo Microbore) pode ser difícil de obter antes das 2 semanas de idade. Resultados falso-negativos são raros, mas podem ocorrer na presença de edema e hipoproteinemia ou com coletas de quantidades inadequadas de suor. Os resultados falso-positivos geralmente estão ligados a erros técnicos. A elevação transitória de cloreto no suor pode resultar de privação psicossocial (p. ex., crianças que sofrem abusos, negligenciadas) e pode ocorrer em pacientes com anorexia nervosa. Deve-se confirmar o teste do suor positivo com um segundo teste do suor ou a identificação de 2 variantes causadoras da fibrose cística.

Um pequeno subgrupo de pacientes tem fenótipo leve ou parcial de fibrose cística e valores do cloreto no suor que estão persistentemente em uma faixa intermediária ou mesmo normal. Além disso, há pacientes com manifestações em um único órgão, como pancreatite crônica ou recorrente, bronquiectasia isolada ou ausência congênita bilateral de ducto deferente, junto com achados sugestivos de função RTFC anormal. Eles não atendem aos critérios para o diagnóstico de fibrose cística e são classificados como portadores de doença relacionada à RTFC. Em alguns desses pacientes, pode-se confirmar o diagnóstico da FC pela identificação de 2 variantes causadoras da fibrose cística, 1 em cada cromossomo. Se 2 variantes que causam FC não são identificadas, avaliações subsidiárias poderão ser úteis, como testes de função pancreática e imagem pancreática, TC de tórax de alta resolução, TC dos seios da face, testes de função pulmonar, avaliação urogenital em homens e lavado broncoalveolar, incluindo avaliação da flora microbiana.

Testes diagnósticos adicionais potencialmente úteis incluem análise genética de RTFC e medição da diferença do potencial transepitelial nasal (com base em observações do aumento de reabsorção de sódio através do epitélio, que é relativamente impermeável ao cloreto nos pacientes com fibrose cística) e medição das correntes intestinais.

Lactentes com resultado de rastreamento neonatal positivo e evidências de possível disfunção da RT FC, mas que não atendem aos critérios diagnósticos para FC, são classificados como tendo síndrome metabólica relacionada com a RT FC, também chamado rastreamento positivo para FC, diagnóstico inconclusivo (RPFCDI). Diagnostica-se RTFC/RPFCDI em lactentes com rastreamento neonatal positivo, são assintomáticos e têm qualquer um dos seguintes:

• Concentrações de cloreto no suor no intervalo intermediário e 0 ou 1 variante que causa fibrose cística

• Concentrações de cloreto no suor no intervalo normal e 2 variantes para RTFC, das quais pelo menos 1 tem consequências fenotípicas incertas

A maioria das crianças com RTFC/RPFCDI permanece saudável, mas ao longo do tempo cerca de 10% desenvolverão sintomas e atenderão aos critérios para o diagnóstico de FC ou doença relacionada com a FC. Deve-se avaliar e monitorar regularmente os pacientes com RTFC/RPFCDI em um centro de tratamento para fibrose cística.

Por ocasião do diagnóstico, a função pancreática pode ser realizada pela medida da concentração fecal da elastase pancreática humana. Medição da elastase pancreática humana é válida mesmo na presença de enzimas pancreáticas exógenas. Deve-se fazer medições seriadas em lactentes que inicialmente têm função pancreática suficiente e que são portadores de 2 variantes “graves” para detectar a progressão para insuficiência pancreática.

Realizam-se radiografias de tórax nos casos de deterioração ou exacerbações pulmonares e rotineiramente a cada 1 ou 2 anos. TC do tórax de alta resolução pode ser útil na definição mais precisa da extensão da lesão pulmonar e na verificação de anormalidades sutis das vias respiratórias. Radiografias e TC do tórax podem revelar hiperinsuflação, impactação mucoide e brônquios com paredes espessadas como os primeiros achados. As alterações subsequentes incluem áreas de infiltrado, atelectasias e adenopatia hilar. Com a evolução da doença, ocorrem atelectasia segmentar ou lobar, formação de cisto, bronquiectasia e hipertrofia da artéria pulmonar e do ventrículo direito. São características as opacificações ramificadas e digitiformes que representam substância mucoide concentrada de brônquios dilatados.

TC dos seios da face é indicada a pacientes com sintomas significativos ou pólipos nasais e àqueles em que a cirurgia endoscópica dos seios da face está sendo cogitada. Esses exames quase sempre revelam opacificação persistente dos seios paranasais.

Exames de imagem do tórax para fibrose cística

Fibrose cística (radiografia torácica)

Essa radiografia de tórax mostra colapso do lobo inferior direito. Os achados são típicos de FC, mas não são específicos.

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By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Fibrose cística (radiografia)

Essa radiografia de tórax de um homem com fibrose cística revela acentuação das marcas pulmonares sugestivas de bronquiectasia.

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PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Fibrose cística (TC)

Essa TC mostra brônquios significativamente dilatados em todo o pulmão. Os achados são típicos de FC, mas não são específicos.

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By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Fibrose cística (radiografia torácica)

Essa radiografia de tórax mostra colapso do lobo inferior direito. Os achados são típicos de FC, mas não são específicos.

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By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Fibrose cística (radiografia)

Essa radiografia de tórax de um homem com fibrose cística revela acentuação das marcas pulmonares sugestivas de bronquiectasia.

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PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Fibrose cística (TC)

Essa TC mostra brônquios significativamente dilatados em todo o pulmão. Os achados são típicos de FC, mas não são específicos.

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By permission of the publisher. From Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Os testes de função pulmonar são os melhores indicadores do estado clínico e da resposta ao tratamento. Em pacientes com mais de 5 anos de idade, deve-se fazer uma espirometria rotineiramente e em momentos de declínio clínico. Em lactentes, pode-se monitorar a condição respiratória utilizando uma técnica de compressão toracoabdominal de volume elevado, que produz uma curva fluxo-volume parcial. Em crianças de 3 a 6 anos de idade, pode-se utilizar o procedimento de washout de respiração múltipla para determinar um índice de desobstrução pulmonar como uma medida da não homogeneidade da ventilação (1).

Testes de função pulmonar feitos por espirometria indicam

• Redução da capacidade de força vital (CFV), volume expiratório forçado em um 1 segundo (FEV1), fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% de volume expirado (FEF25-75) e relação FEV1/CFV

• Aumento no volume residual e a proporção entre o volume residual e a capacidade total do pulmão

Cinquenta por cento dos pacientes apresentam evidência de obstrução reversível de vias respiratórias, o que é demonstrado pela melhora na função pulmonar após administração de broncodilatador inalável.

Fazer a triagem de culturas de orofaringe ou escarro devem ser realizadas pelo menos 4 vezes/ano, especialmente em pacientes ainda não colonizados com P. aeruginosa. Broncoscopia/lavado broncoalveolar são indicados quando é importante definir precisamente a flora microbiana das vias respiratórias inferiores do paciente (p. ex., para escolher o antibiótico) ou para remover plugues de muco espessado.

A triagem de portadores de fibrose cística está disponível nos Estados Unidos e é recomendada para casais que estão planejando uma gestação ou buscando cuidados pré-natais. Se o casal for portador de uma variante do RTFC, o feto será submetido a triagem pré-natal mediante biópsia da vilosidade coriônica ou amniocentese. Nesses casos, o aconselhamento pré-natal é complicado pela ampla variabilidade fenotípica da FC e pelas informações incompletas sobre as consequências clínicas das muitas variantes do RTFC identificadas pela triagem.

O tratamento de manifestações pulmonares concentra-se na prevenção da obstrução das vias respiratórias e na profilaxia para controle das infecções pulmonares. A profilaxia contra infecções pulmonares inclui a manutenção da imunidade contra coqueluche, Haemophilus influenzae, varicela, Streptococcus pneumoniae e sarampo; vacinação contra influenza anual; e vacinação contra covid-19 de acordo com recomendações atuais do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Em pacientes expostos à influenza, pode-se utilizar o inibidor da neuraminidase profilaticamente ou nos primeiros sinais da infecção. A administração de nirsevimabe ou, quando não disponível, palivizumabe a lactentes com fibrose cística para prevenção da infecção por vírus respiratório sincicial tem-se mostrado segura, porém a eficácia não foi documentada.

A inalação a longo prazo diária com alfadornase (desoxirribonuclease humana recombinante) ou com soro fisiológico hipertônico a 7% é recomendada (1, 2) e demostrou desacelerar a taxa do declínio na função pulmonar e diminuir a frequência das exacerbações do trato respiratório (3).

Recomenda-se medidas de desobstrução das vias respiratórias consistindo em drenagem postural, percussão, vibração e tosse assistida (fisioterapia torácica) no momento do diagnóstico, devendo ser realizada com regularidade. Em pacientes idosos, medidas alternativas de desobstrução das vias respiratórias, como ciclo ativo de respiração, drenagem autogênica, aparelhos de pressão expiratória positiva e terapia com colete (oscilação da parede torácica de alta frequência) podem ser eficazes. Exercícios aeróbicos regulares são recomendados; eles também pode ajudar na desobstrução das vias respiratórias. Para pacientes com apneia obstrutiva do sono, pressão positiva contínua das vias respiratórias pode ser benéfica.

Para pacientes com obstrução reversível das vias respiratórias, podem ser administrados broncodilatadores inaláveis. Corticoides inaláveis geralmente não são eficazes. Indica-se terapia com oxigênio para pacientes com insuficiência pulmonar grave e hipoxemia.

A ventilação mecânica ou a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) geralmente não são indicadas para a insuficiência respiratória crônica. Em geral, o uso deve ser restrito aos pacientes com bom estado geral nos quais se desenvolvem complicações respiratórias reversíveis agudas em associação com cirurgia pulmonar, ou a pacientes que estão aguardando transplante de pulmão. A ventilação nasal com pressão positiva não invasiva ou por máscara facial também pode ser benéfica.

Às vezes utilizam-se expectorantes orais, mas poucos dados corroboram sua eficácia. Supressores da tosse devem ser desencorajados.

O pneumotórax pode ser tratado com dreno através da toracotomia com dreno em tórax fechado. Toracotomia aberta ou toracoscopia com ressecção de bolhas pleurais e abrasão mecânica das superfícies pleurais são eficazes no tratamento de pneumotórax recorrente.

A hemoptise leve a moderada é tratada com antibióticos (oral/aerossol ou IV dependendo da gravidade da hemoptise e da gravidade da infecção) e desobstrução das vias respiratórias. Trata-se hemoptise maciça ou recorrente com embolização das artérias bronquiais ou, raramente, com ressecção pulmonar local.

Os corticoides orais são indicados a lactentes com bronquiolite prolongada e a pacientes com broncospasmo refratário, aspergilose broncopulmonar alérgica e complicações inflamatórias (p. ex., artrite, vasculite). A corticoterapia em dias alternados, a longo prazo, pode diminuir o declínio da função pulmonar; mas, por causa dos efeitos colaterais, não é indicada para uso rotineiro. Pacientes sob corticoterapia devem ser monitorados constantemente para evidências de diabetes e atraso de crescimento.

A aspergilose broncopulmonar alérgica também é tratada com corticoides sistêmicos e antifúngicos orais.

Ibuprofeno administrado durante vários anos, em dose suficiente para se alcançar concentração plasmática máxima entre 50 e 100 mcg/mL (242,4 e 484,8 micromol/L), diminui o ritmo de declínio da função pulmonar, especialmente em crianças entre 5 e 13 anos. A dose apropriada deve ser personalizada com base nos estudos farmacocinéticos.

Rinossinusite crônica é muito comum. As opções de tratamento incluem irrigação com soro fisiológico nasal, irrigação nasal de baixa pressão isotônica, nebulização intranasal com alfa-dornase e antibióticos tópicos sinonasais. A cirurgia dos seios da face pode ser útil nos casos refratários ao tratamento conservador. Recomenda-se spray intranasal de corticoide para tratar a rinite alérgica.

Indicam-se medicamentos corretores e potenciadores de RTFC para cerca de 90% das variantes portadas por pacientes com FC. Moduladores de RTFC não estão disponíveis para pacientes com mutações frameshift e nonsense classe I.

Ivacaftor é um medicamento de moléculas pequenas administrado por um longo tempo que potencializa os canais iônicos do RTFC em pacientes com variantes específicas no RTFC. Pode-se utilizar em pacientes com 1 mês de idade ou mais que são portadores de pelo menos 1 cópia de uma variante específica potencializada pelo ivacaftor.

Lumacaftor, tezacaftor e elexacaftor são medicamentos orais de moléculas pequenas que corrigem parcialmente o RTFC defeituoso alterando o enovelamento da proteína em pacientes portadores da variante F508del ou de outras variantes específicas.

Pode-se administrar uma combinação de lumacaftor e ivacaftor para pacientes de 1 ano de idade ou mais que são portadores de 2 cópias da variante F508del.

Pode-se administrar a combinação de tezacaftor e ivacaftor para pacientes de 6 anos de idade ou mais portadores de 2 cópias da variante F508del ou de outras variantes especificadas.

Pode-se administrar a combinação tripla de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor a pacientes com 2 ou mais anos de idade portadores de pelo menos 1 cópia da variante F508del ou 1 cópia de certas variantes raras (4, 5).

Esses medicamentos podem melhorar a função pulmonar, aumentar o peso, melhorar a função pancreática exócrina, diminuir a frequência das exacerbações pulmonares e hospitalizações, melhorar a qualidade de vida e reduzir e, às vezes, normalizar as concentrações de cloreto no suor (6). As indicações para ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor baseiam-se nas variantes do RTFC e na idade do paciente e estão mudando rapidamente. Embora todos esses medicamentos possam ser úteis, apenas o ivacaftor e a combinação de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor são considerados uma terapia moduladora altamente eficaz.

Para exacerbações pulmonares leves, deve-se administrar um curso curto de antibióticos com base na cultura e testes de sensibilidade. Os medicamentos de escolha para estafilococo sensível a meticilina são penicilina penicilinase-resistente (p. ex., dicloxacilina), uma cefalosporina (p. ex., cefalexina) ou sulfametoxazol/trimetoprima. Eritromicina, amoxicilina/clavulanato, tetraciclina ou linezolida podem ser utilizados. Para pacientes colonizados por S. aureus (SARM) resistente à meticilina, um curso de sulfametoxazol/trimetoprima oral, clindamicina, linezolida ou tetraciclina pode ser eficaz. Para pacientes infectados por P. aeruginosa, um curso curto de tobramicina ou aztreonam inalável (p. ex., 4 semanas) e/ou uma fluoroquinolona oral (p. ex., 2 a 3 semanas) pode ser eficaz. Fluoroquinolonas foram utilizadas com segurança em crianças pequenas.

Para exacerbações pulmonares moderadas a graves, especialmente naqueles pacientes colonizados com P. aeruginosa, é recomendável antibioticoterapia IV. Os pacientes costumam exigir internação hospitalar, mas alguns cuidadosamente selecionados podem receber com segurança parte da terapia em casa. Administram-se combinações de tobramicina aminoglicosídeo (ou, às vezes, amicacina) mais uma cefalosporina, penicilina de amplo espectro, fluoroquilona ou monobactam com atividade antipseudomonal por via intravenosa, geralmente por 2 semanas. Doses mais altas podem ser necessárias para alcançar concentrações séricas aceitáveis. Por causa do aumento na depuração renal em pacientes com FC, podem ser necessárias grandes doses de algumas penicilinas para alcançar níveis séricos adequados. Para pacientes infectados por SARM, pode-se adicionar vancomicina ou linezolida ao esquema IV.

A erradicação de infecção crônica por P. aeruginosa é difícil. No entanto, verificou-se que a antibioticoterapia precoce quase no mesmo momento em que as vias respiratórias são inicialmente infectadas por P. aeruginosa pode ser eficiente na erradicação do organismo por algum tempo. Em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa, administrar antibióticos por inalação melhora os parâmetros clínicos e, possivelmente, reduz a carga bacteriana nas vias respiratórias (7). O uso a longo prazo de terapia alternativa com tobramicina ou aztreonam inalável juntamente com azitromicina oral contínua (todos os meses) administrada 3 vezes por semana pode ser eficaz para melhorar ou estabilizar a função pulmonar e diminuir a frequência das exacerbações pulmonares.

Pacientes com infecção clinicamente significativa por micobactérias não tuberculosa podem exigir terapia a longo prazo com uma combinação de antibióticos orais, inaláveis e IV.

Pacientes com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) ou infecção das vias respiratórias inferiores por aspergillus podem exigir terapia oral ou IV prolongada com um azol antifúngico e/ou corticoides sistêmicos.

A obstrução intestinal neonatal pode, às vezes, ser aliviada com enemas contendo contraste radiopaco hiper ou iso-osmolar; em algumas ocasiões, pode ser necessária a enterostomia cirúrgica para remover o mecônio viscoso do lúmen intestinal. Após o período neonatal, os episódios de obstrução intestinal parciais (síndrome do intestino distal obstruído) podem ser tratados com enemas contendo um contrate radiopaco hiper ou iso-osmolar ou acetilcisteína ou com administração oral de uma solução balanceada para lavagem intestinal. Substâncias capazes de provocar amolecimento fecal, como sulfossuccinato de dioctil sódico (docusate) ou lactulose, podem ajudar na prevenção desses episódios.

O ácido ursodesoxicólico, um ácido biliar hidrofílico, é utilizado com frequência em pacientes com hepatopatia causada pela fibrose cística, mas há pouca evidência quanto à sua eficiência em evitar a progressão da estase biliar para cirrose.

Reposição das enzimas pancreáticas deve ser feita em todas as refeições e lanches para pacientes com insuficiência pancreática. As preparações enzimáticas mais eficientes são as de pancrelipases contidas em microesferas ou microcomprimidos com revestimento sensível ao pH entérico. Para recém-nascidos, as cápsulas são abertas e o conteúdo é misturado com alimentos ácidos. Após a infância, utiliza-se uma dosagem baseada no peso. Devem-se evitar doses > 2.500 UI de lipase/kg/refeição ou > 10.000 UI de lipase/kg/dia, uma vez que doses elevadas dessas enzimas foram associadas a colonopatia fibrosante. Nos pacientes que necessitam de doses enzimáticas elevadas, a supressão ácida com o uso de bloqueador de H2 ou inibidor da bomba de prótons pode melhorar a eficiência enzimática.

A terapiadietética inclui calorias e proteínas suficientes para promover o crescimento normal, 30 a 50% a mais do que as ingestões normais recomendáveis podem ser necessárias (ver tabela Recomendações de referência para a ingestão alimentar diária de alguns macronutrientes). A terapia dietética também inclui ingestão normal a alta total de gordura para aumentar a densidade calórica da dieta, suplemento multivitamínico miscível em água no dobro da dose diária recomendada, suplementação com vitamina D3 (colecalciferol) em pacientes com deficiência ou insuficiência de vitamina D e suplementação de sal durante a infância e períodos de estresse térmico e sudorese aumentada. Lactentes que recebem antibióticos de amplo espectro e pacientes com hepatopatia e hemoptise devem receber suplementação adicional de vitamina K. Os lactentes portadores de má absorção grave devem receber mamadeiras contendo hidrolisados proteicos e triglicerídios de cadeia média em vez de leite integral modificado. Suplementos de polímeros da glicose e triglicerídios de cadeia média podem ser utilizados para aumentar a ingestão de calorias.

Para pacientes que não conseguem manter um estado nutricional adequado, a suplementação enteral por meio de gastrostomia ou jejunostomia pode melhorar o crescimento normal e estabilizar a função pulmonar (ver Visão geral do suporte nutricional). Estimulantes de apetite podem ser úteis para melhorar o crescimento de algumas crianças.

Diabetes relacionado com fibrose cística (DRFC) é causado por insuficiência de insulina e compartilha as características dos diabetes tipos 1 e 2. Insulina é o único tratamento recomendado. O tratamento inclui regime de insulina, aconselhamento nutricional, programa de orientações de autocuidado do diabetes e monitoramento das complicações microvasculares. O plano deve ser colocado em prática em conjunto por um endocrinologista e um nutricionista experiente no tratamento tanto da FC como diabetes.

Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca direita devem ser tratados com diuréticos, restrição de sal e oxigênio.

Hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) pode melhorar a função pulmonar, aumentar a altura, peso e teor mineral dos ossos, e reduzir a taxa de internação. Mas por causa do custo adicional e da inconveniência, o rhGH não é utilizado.

Pode-se indicar cirurgia para bronquiectasia ou atelectasia localizada que não respondem à terapia medicamentosa, pólipos nasais, rinossinusite crônica, sangramento de varizes esofágicas secundário à hipertensão portal, doenças da vesícula biliar e obstrução intestinal por vólvulo ou intussuscepção que não podem ser removidos por tratamento conservador.

O transplante de fígado pode ser bem-sucedido em pacientes com hepatopatia terminal.

Em geral, é necessário discutir o transplante pulmonar. Com relação ao transplante, os pacientes precisam ponderar as vantagens de uma sobrevida mais longa com um transplante contra a incerteza de, uma vez feito o transplante, continuarem enfermos. O transplante lobar bilateral de pulmão de doador falecido e de doador vivo tem sido realizado com sucesso em pacientes com doença pulmonar avançada. O transplante combinado de fígado e pulmão tem sido realizado para pacientes com doença hepática e pulmonar em estágio terminal.

O transplante pulmonar bilateral para as doenças graves do pulmão está se tornando rotineiro e mais bem-sucedido com a experiência e a melhoria técnicas. Entre os adultos com FC, a sobrevida média pós-transplante é cerca de 9 anos.

1. 1. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):957-969. doi:10.1164/rccm.200705-664OC

2. 2. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(7):680-689. doi:10.1164/rccm.201207-1160oe

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Os pacientes e suas famílias merecem discussões sensíveis sobre o prognóstico e as preferências de cuidados ao longo do curso da doença, especialmente se a função pulmonar diminuir progressivamente.

Um sinal de respeito para com quem está convivendo com a fibrose cística é o direito à informação e a oportunidade de escolher, inclusive influenciar na conduta de como e quando aceitar a fase final.

Medidas paliativas, incluindo o gerenciamento adequado dos sintomas, devem ser oferecidas para garantir uma morte digna e tranquila. Uma estratégia útil para o paciente considerar seria a opção por um tratamento completamente agressivo, quando necessário, mas concordar em ter parâmetros que indicariam quando parar (ver Decisões de não reanimar (DNR) e decisões médicas portáveis).

1. 1. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2021 Annual Data Report Bethesda, Maryland 2022 Cystic Fibrosis Foundation. Acessado em 20 de outubro de 2023.