Bệnh thận đa nang di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường (ADPKD)

Di truyền bệnh thận đa nang (PKD) là

• Tính trạng trội

• Lặn

• Đơn lẻ (hiếm)

Bệnh thận đa nang gen trội trên nhiễm sắc thể thường (ADPKD) có tỷ lệ mắc bệnh là 1/1000 và chiếm khoảng 5% số bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) cần điều trị bằng thay thế thận. Biểu hiện lâm sàng hiếm gặp trước tuổi trưởng thành, nhưng sự xuất hiện cơ bản đã hoàn thành (biểu hiện kiểu hình ở tất cả các trường hợp có gen); tất cả bệnh nhân ≥ 80 tuổi có một số triệu chứng.

Ngược lại, BTĐN di truyền gen lặn nhiễm sắc thể thường là rất hiếm; tỷ lệ mắc là 1/10.000. Nó thường gây ra suy thận trong thời kỳ trẻ em.

Trong 86 đến 96% trường hợp, ADPKD là do đột biến gen PKD1 trên nhiễm sắc thể số 16, mã hóa cho protein polycystin 1; hầu hết các trường hợp khác là do đột biến gen PKD2 trên nhiễm sắc thể số 4, mã hóa cho polycystin 2. Một vài trường hợp có tính chất gia đình không liên quan đến một trong hai locus.

Polycystin 1 có thể điều hòa sự kết dính và biệt hóa của tế bào biểu mô ống thận; polycystin 2 có thể hoạt động như một kênh ion, với các đột biến gây bài tiết dịch vào trong nang. Các đột biến trong các protein này có thể làm thay đổi chức năng của các vi nhung mao tế bào ống thận, cho phép các tế bào ống thận cảm nhận được tốc độ dòng chảy. Một giả thuyết hàng đầu đề xuất rằng sự tăng sinh và biệt hóa tế bào ống thận có liên quan đến tốc độ dòng chảy và do đó rối loạn chức năng vi nhung mao có thể dẫn đến sự chuyển đổi nang.

Vasopressin thúc đẩy phát triển tế bào và bài tiết dịch thông qua con đường AMP vòng, dẫn đến tăng kích thước và số lượng u nang trong bệnh thận đa nang.

Giai đoạn sớm của bệnh, các ống thận giãn nở và từ từ được lấp đầy bởi dịch lọc cầu thận. Cuối cùng, các ống thận tách khỏi nephron chức năng và lấp dần bởi các dịch tiết hơn là các dịch lọc, tạo thành nang. Chảy máu nang thận có thể xảy ra, gây ra đái máu. Bệnh nhân cũng có nguy cơ cao bị viêm thận bể thận cấp, nhiễm trùng nang thận và sỏi tiết niệu (trong 20%). Cuối cùng xơ cứng mạch và xơ hóa kẽ thận tiến triển thông qua các cơ chế chưa được biết đến và thường ảnh hưởng < 10% số ống thận; tuy nhiên, suy thận diễn ra ở khoảng 35-45% số bệnh nhân ở độ tuổi 60.

Biểu hiện ngoài thận là phổ biến:

• Nang gan gặp ở hầu hết bệnh nhân; những tổn thương này thường không ảnh hưởng đến chức năng của gan.

• Bệnh nhân cũng có tỉ lệ bị nang tụy và ruột, túi thừa đại trực tràng, thoát vị bẹn và thoát vị thành bụng.

• Bất thường van tim (thường gặp nhất) sa van hai lá và hở van động mạch chủ) có thể được phát hiện bằng siêu âm tim ở 25 đến 30% bệnh nhân; các bất thường van tim khác có thể là do bất thường về collagen.

• Hở van động mạch chủ là hậu quả của sự giãn đoạn gốc động mạch chủ do thay đổi thành động mạch (bao gồm phình động mạch chủ).

• Các phình động mạch vành xuất hiện.

• Phình mạch não xuất hiện ở khoảng 4% số người trẻ tuổi và lên đến 10% số người cao tuổi. Vỡ phình mạch xảy ra ở 65 đến 75% bệnh nhân, thường trước 50 tuổi; các yếu tố nguy cơ bao gồm tiền sử gia đình bị phình mạch hoặc phình mạch lớn gây vỡ phình mạch và tăng huyết áp kém kiểm soát.

Bệnh thận đa nang di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường ban đầu thường không có triệu chứng; một nửa số bệnh nhân vẫn không có triệu chứng, không bao giờ tiến triển đến suy thận và không bao giờ được chẩn đoán. Hầu hết các bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng vào cuối những năm tuổi 20 của họ.

Các triệu chứng bao gồm đau thắt lưng nhẹ, đau bụng và đau lưng dưới do nang tăng kích thước và nhiễm trùng nang. Đau cấp tính, khi nó xảy ra, thường là do xuất huyết vào u nang hoặc sỏi thoát ra ngoài. Sốt thường gặp ở viêm thận bể thận cấp và vỡ các nang vào khoang sau phúc mạc có thể gây sốt kéo dài hàng tuần. Nang gan có thể gây đau bụng vùng hạ sườn phải nếu chúng tăng kích thước hoặc bị nhiễm trùng.

Các bất thường van tim hiếm khi gây triệu chứng nhưng đôi khi gây suy tim và cần thay thế van tim.

Các triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của phình mạch não chưa vỡ có thể kín đáo, có thể bao gồm nhức đầu, buồn nôn, nôn ói và khiếm khuyết chức năng thần kinh sọ; những biểu hiện này đòi hỏi sự can thiệp ngay lập tức.

Các triệu chứng không đặc hiệu bao gồm đái máu và tăng huyết áp (gặp ở khoảng 40 đến 50%) và ở 20% bệnh nhân, protein niệu ở dưới ngưỡng thận hư (< 3,5g/24 giờ ở người lớn). Thiếu máu ít phổ biến hơn so với các thể khác của bệnh thận mạn, có lẽ vì sự tổng hợp erythropoietin được bảo tồn. Trong giai đoạn bệnh tiến triển, hai thận có thể trở nên rất to và có thể sờ thây, gây tức nặng ở vùng bụng trên và thắt lưng.

• Siêu âm

• Đôi khi CT hoặc MRI hoặc xét nghiệm di truyền

Chẩn đoán bệnh thận đa nang được nghĩ tới ở bệnh nhân có những dấu hiệu sau đây:

• Tiền sử gia định bị bệnh thận đa nang

• Các triệu chứng hoặc dấu hiệu điển hình

• Các nang được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình ảnh

Bệnh nhân nên được tư vấn trước khi làm các xét nghiệm chẩn đoán, đặc biệt nếu họ không có triệu chứng. Ví dụ, nhiều tác giả khuyến cáo không nên chỉ định xét nghiệm ở những bệnh nhân trẻ không có triệu chứng vì không có điều trị làm thay đổi được bệnh có hiệu quả ở tuổi này và chẩn đoán có những nguy cơ ảnh hưởng không tốt đối với tinh thần và khả năng nhận được bảo hiểm nhân thọ với các điều kiện thuận lợi.

Chẩn đoán thường dựa vào chẩn đoán hình ảnh, cho thấy các nang thận to nhỏ không đều trải khắp hai thận, chúng thường tăng kích thước và có bề ngoài lởm chởm do các nang thận đã thay thế mô thận chức năng. Những thay đổi này tiến triển theo tuổi và thường ít xuất hiện hoặc ít rõ ràng ở những bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

Siêu âm thường được chỉ định đầu tiên. Đối với bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc ADPKD, tiêu chuẩn siêu âm (dựa trên tuổi và số lượng nang thận) được sử dụng để chẩn đoán hoặc loại trừ ADPKD. Tiêu chuẩn chẩn đoán hình ảnh không được thiết lập ở những bệnh nhân không có tiền sử bị bệnh hoặc không rõ tiền sử bị bệnh. Chụp CT hoặc chụp MRI thường được thực hiện sau khi xác định chẩn đoán ADPKD. Chụp CT và chụp MRI nhạy hơn siêu âm trong việc phát hiện u nang và có thể hữu ích trong các trường hợp nghi ngờ và để đo thể tích nang và thể tích thận, có thể có ý nghĩa tiên lượng.

Xét nghiệm nước tiểu, xét nghiệm chức năng thận và công thức máu được chỉ định, nhưng kết quả là không đặc hiệu.

Bệnh thận đa nang

Hình ảnh

THƯ VIỆN HÌNH ẢNH KHOA HỌC

Hình chiếu trục CT của thận đa nang

Hình ảnh

© Springer Science+Business Media

Xét nghiệm nước tiểu phát hiện protein niệu nhẹ, đái máu đại thể và vi thể. Đái máu đại thể có thể là do sỏi thận di chuyển hoặc chảy máu từ nang thận vỡ. Đái ra mủ khá phổ biến ngay cả khi không có nhiễm khuẩn; do đó việc chẩn đoán nhiễm khuẩn nên dựa trên kết quả nuôi cấy và dấu hiệu lâm sàng (ví dụ như tiểu khó, sốt, đau thắt lưng) cũng như xét nghiệm nước tiểu. Ban đầu, nitơ urê máu (BUN) và creatinine bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ, nhưng các chất này tăng dần, đặc biệt là khi có tăng huyết áp. Hiếm khi, công thức máu có tình trạng đa hồng cầu.

Bệnh nhân có các triệu chứng của phình mạch não cần phải chụp CT độ phân giải cao hoặc chụp cộng hưởng từ mạch. Tuy nhiên, hầu hết các chuyên gia đều không khuyên cáo sàng lọc thường quy phình mạch não ở những bệnh nhân không triệu chứng. Cách tiếp cận hợp lý là sàng lọc các bệnh nhân ADPKD có tiền sử gia đình bị đột qụy xuất huyết não hoặc phình mạch não.

Xét nghiệm di truyền đối với đột biến PKD hiện đang được thực hiện cho bất kỳ trường hợp nào sau đây:

• Bệnh nhân nghi ngờ BTĐN và không có tiền sử gia đình bị bệnh.

• Bệnh nhân chưa đủ chẩn đoán bệnh trên chẩn đoán hình ảnh.

• Bệnh nhân trẻ tuổi (như < 30 tuổi, trong đó kết quả chẩn đoán hình ảnh thường không đủ để chẩn đoán xác định) ở người cần phải được chẩn đoán (ví dụ, một người có nguyện vọng cho thận)

Tư vấn về di truyền được khuyến cáo đối với thân nhân thế hệ thứ 1 của bệnh nhân có ADPKD.

• Kiểm soát các biến chứng (ví dụ, tăng huyết áp, nhiễm trùng, suy thận)

• Các biện pháp hỗ trợ

• Đối kháng hoặc ức chế vasopressin

Kiểm soát tăng huyết áp chặt chẽ là điều cần thiết. Thông thường, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin được sử dụng. Ngoài việc kiểm soát huyết áp, những loại thuốc này giúp chẹn angiotensin và aldosterone, các yếu tố tăng trưởng góp phần gây sẹo thận và mất chức năng thận. Nhiễm trùng đường tiểu cần được điều trị kịp thời. Chọc hút nang thận qua da có thể giúp làm giảm đau do chảy máu nang hoặc chèn ép nang nhưng không có hiệu quả về tiên lượng lâu dài. Phẫu thuật cắt thận là một lựa chọn để làm giảm các triệu chứng nặng do thận kích thước quá to (ví dụ, đau, đái máu) hoặc nhiễm trùng đường tiểu tái phát.

Thận nhân tạo, lọc màng bụng, hoặc ghép thận là cần thiết ở những bệnh nhân bị suy thận mạn. ADPKD không tái phát ở mô thận ghép.

Các biện pháp hỗ trợ bao gồm tăng lượng dịch (đặc biệt là nước) để ức chế giải phóng vasopressin, ngay cả khi chỉ một phần, trên bệnh nhân có khả năng bài tiết chất tải một cách an toàn.

Tolvaptan, một thuốc đối kháng thụ thể vasopressin 2, là một loại thuốc có thể có lợi cho bệnh nhân ADPKD (1, 2). Tolvaptan dường như làm chậm sự gia tăng kích thước thận và sự suy giảm chức năng thận, nhưng nó có thể gây ra những tác dụng không mong muốn thông qua cơ chế bài tiết nước tiểu tự do (như khát, chứng cuồng uống, đa niệu) có thể làm cho sự tuân thủ của bệnh nhân trở nên khó khăn. Ngoài ra, tolvaptan đã được báo cáo gây suy gan nặng và dữ liệu về kết quả lâu dài vẫn chưa đủ để khẳng định cái nào cao hơn ở cán cân lợi ích/nguy cơ. Tolvaptan có thể đặc biệt có lợi cho những bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển nhanh bệnh thận. Tham vấn chuyên gia được khuyến cáo trước khi bắt đầu dùng tolvaptan. Tolvaptan chưa được nghiên cứu ở trẻ em và không được khuyên nghị cho những người < 18 tuổi.

Ở trẻ em bị bệnh thận đa nang di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường, sử dụng pravastatin sớm có thể làm chậm sự tiến triển của cấu trúc thận (3).

Suy thận phát sinh ở 35% đến 45% số bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang gen trội trên nhiễm sắc thể thường (ADPKD) khi 60 tuổi. Ở tuổi 75, 50 đến 75% số bệnh nhân cần điều trị bằng thay thế thận (lọc máu hoặc ghép thận). Trung bình, mức lọc cầu thận (GFR) giảm khoảng 5 mL/phút/năm sau thập kỷ thứ tư của cuộc đời. Các yếu tố tiên lượng về sự tiến triển nhanh chóng đến suy thận bao gồm:

• Chẩn đoán bệnh khi còn trẻ

• Nam giới

• Người mang gen bệnh hồng cầu hình liềm

• Kiểu gen PKD1

• Thận to và tăng nhanh chóng kích thước

• Đái máu đại thể

• Tăng huyết áp

• Chủng tộc người da đen

• Tăng protein niệu

Các số đo thể tích nang và thể tích thận dự đoán nguy cơ tiến triển thành bệnh thận mạn tính và bệnh thận giai đoạn cuối, thường trước khi có những thay đổi trong các nghiên cứu thường quy trong phòng thí nghiệm. Ví dụ, kích thước của thận và kích thước của nang tiên lượng nguy cơ bệnh thận mạn khoảng 8 năm chính xác hơn so với tuổi, mức độ protein niệu hoặc urê máu hoặc creatinine huyết thanh. Kích thước thận là yếu tố tiên lượng bệnh quan trọng nhất về sự tiến triển của bệnh, đặc biệt là khi tổng thể tích của thận > 1500mL (1).

Hormone điều hòa phospho niệu – yếu tố phát triển nguyên bào xơ (FGF 23) tăng cao liên quan đến sự tăng kích thước thận và tốc độ suy giảm mức lọc cầu thận hàng năm nhưng điều thú vị là nó có giá trị tiên đoán nguy cơ tiến triển của bệnh (2).

ADPKD không làm tăng nguy cơ ung thư thận, nhưng nếu bệnh nhân ADPKD bị ung thư thận, thì thường bị cả hai bên thận. Ung thư thận hiếm khi gây tử vong. Bệnh nhân thường bị tử vong vì bệnh tim (đôi khi là bệnh van tim), nhiễm khuẩn lan tỏa hoặc vỡ phình mạch não.