Cơ sở tế bào và phân tử của ung thư

Các gen sinh ung là dạng bất thường của gen bình thường (proto-oncogenes) điều chỉnh các khía cạnh khác nhau của sự phát triển và biệt hóa tế bào. Đột biến các gen này gây ra kích thích trực tiếp và liên tục nhiều con đường dẫn truyền (ví dụ: các thụ thể yếu tố phát triển bề mặt tế bào, các con đường dẫn truyền tín hiệu tải nạp nội bào, các yếu tố sao chép, các yếu tố phát triển khác) kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào, sửa chữa DNA, tăng sinh mạch và nhiều quá trình sinh lý học khác.

Có > 100 gen gây ung thư có thể góp phần vào sự chuyển dạng thành tế bào ung thư ở người. Ví dụ, gen RAS mã hoá protein ras, mang tín hiệu từ các thụ thể gắn vào màng tế bào trên con đường RAS- MAPKinase tới nhân tế bào, điều hòa phân chia tế bào. Các đột biến có thể dẫn đến sự hoạt hóa không thích hợp của protein ras, dẫn đến tăng trưởng tế bào không kiểm soát được. Trên thực tế, protein ras bất thường gặp trong khoảng 25% các loại ung thư ở người.

Các gen sinh ung thư khác cũng được chỉ ra có liên quan đến các loại ung thư nhất định. Bao gồm

• HER2 (khuếch đại trong ung thư vú và ung thư dạ dày và ít phổ biến hơn trong ung thư phổi)

• BCR::ABL1 (gen thể khảm có trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy và một số bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B)

• CMYCC-MYC (u lympho Burkitt)

• NMYCN-MYC (ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên bào thần kinh)

• EGFR (ung thư biểu mô tuyến của phổi)

• EML4ALK (gen chimeric có trong ung thư biểu mô tuyến của phổi)

• KRAS (ung thư tuyến tụy, ung thư phổi)

Các gen sinh ung thư đặc hiệu có thể có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng (xem phần bàn luận về các loại ung thư cụ thể).

Oncogenes thường là kết quả của

• Các đột biến điểm tế bào soma (ví dụ, do các chất gây ung thư)

• Sự khuếch đại gen (ví dụ, sự gia tăng số lượng bản sao của một gen bình thường)

• Sự chuyển đoạn (trong đó các đoạn của các gen khác nhau hợp nhất thành một chuỗi duy nhất)

Những thay đổi này có thể làm tăng hoạt tính của sản phẩm gen (protein) hoặc thay đổi chức năng của nó. Đôi khi, sự đột biến của các gen trong tế bào mầm dẫn đến sự di truyền của một xu hướng ung thư.

Các gen như TP53BRCA1 và BRCA2đóng vai trò trong sự phân chia tế bào bình thường và sửa chữa DNA, rất cần thiết trong phát hiện tín hiệu tăng trưởng bất thường hay tổn thương DNA của tế bào. Nếu những gen này mất chức năng do đột biến di truyền hoặc đột biến mới, hệ thống theo dõi bắt cặp DNA bị mất hiệu quả, các tế bào có đột biến di truyền tự phát vẫn tồn tại và được nhân lên, cuối cùng hình thành khối u.

Giống như hầu hết các gen, có 2 alen mã hoá cho mỗi gen ức chế khối u. Một allen bất thường của một gen có thể di truyền, dẫn đến cơ thể chỉ còn một allen còn chức năng của gen ức chế khối u. Nếu đột biến xảy ra ở một allen còn lại này, cơ chế bảo vệ của gen ức chế khối u bình thường thứ hai này cũng mất đi.

Một protein điều hoà quan trọng khác, p53, có vai trò ngăn ngừa sự sao chép DNA bị tổn thương ở tế bào bình thường và thúc đẩy sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ở tế bào có DNA bất thường. Protein p53 bất hoạt hoặc bị thay đổi chức năng dẫn đến các tế bào có DNA bất thường tiếp tục sống sót và phân chia. TP53Các đột biến được di truyền cho các tế bào con, làm tăng nguy cơ sao chép DNA bất thường và hậu quả là sự chuyển dạng thành tế bào ung thư. TP53 bị khiếm khuyết trong nhiều bệnh ung thư ở người.

BRCA1 và BRCA2 các đột biến làm giảm chức năng làm tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng.

Ví dụ, gen u nguyên bào võng mạc (RB) mã hoá protein Rb, có tác dụng điều hòa chu kỳ tế bào bằng cách dừng quá trình sao chép DNA. Các đột biến trong họ gia đình gen RB xảy ra trong nhiều bệnh ung thư ở người, với các tế bào mang gen đột biến phân chia liên tục.

Giống như các gen sinh ung thư, đột biến gen ức chế khối u như TP53 hay RB ở các dòng tế bào trong các dòng tế bào sinh dục có thể di truyền và làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ sau.

Bất thường nhiễm sắc thể có thể xảy ra thông qua đứt đoạn, hoán vị hoặc sao chép hoặc các cơ chế khác. Nếu những biến đổi này làm hoạt hóa hay bất hoạt các gen mà dẫn đến tăng sự phân chia tế bào so với các tế bào bình thường, khi đó ung thư có thể phát triển. Bất thường về nhiễm sắc thể xảy ra ở nhiều bệnh ung thư ở người. Trong một số bệnh lý bẩm sinh (như hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, hội chứng Down), quá trình sửa chữa DNA bị khiếm khuyết đứt gãy nhiễm sắc thể thường gặp, làm cho trẻ có nguy cơ cao mắc bệnh bạch cầu cấp và u lympho.

Hầu hết các loại ung thư biểu mô có thể là kết quả của một chuỗi các đột biến dẫn đến sự chuyển đổi của tế bào ung thư. Ví dụ, quá trình phát triển của ung thư đại tràng trong bệnh polyp có tính gia đình diễn ra thông qua một chuỗi các biến cố di truyền: tăng sinh biểu mô (mất gen ức chế trên nhiễm sắc thể 5), u tuyến giai đoạn đầu (thay đổi quá trình methyl hóa DNA), u tuyến giai đoạn trung gian (hoạt động quá mức của RAS gây ung thư), u tuyến giai đoạn muộn (mất gen ức chế trên nhiễm sắc thể 18) và cuối cùng là ung thư (mất gen trên nhiễm sắc thể 17). Các biến đổi di truyền tiếp theo có thể xảy ra để ung thư di căn.

Các đoạn đầu nhiễm sắc thể là các phức hợp nucleoprotein nằm ở đầu các đầu của nhiễm sắc thể giúp duy trì tính toàn vẹn của chúng. Ở mô bình thường, các đoạn đầu nhiễm sắc thể này ngắn dần (trong quá trình lão hóa) nên sự phân chia tế bào chỉ có giới hạn. Enzym telomerase, nếu được hoạt hoá trong tế bào khối u, hỗ trợ quá trình tổng hợp telomere mới và cho phép tăng sinh liên tục các tế bào bệnh ung thư. Bất thường di truyền trong các gen chịu trách nhiệm tái tạo telomere dẫn đến telomere ngắn lại, làm tăng nguy cơ ung thư đối với da, đường tiêu hóa và tủy xương.

Virus góp phần vào cơ chế bệnh sinh nhiều loại ung thư ở người (xem bảng Virus liên quan đến ung thư). Ung thư có thể xảy ra do sự tích hợp các yếu tố di truyền của virus vào DNA của người bệnh. Những gen mới này được biểu hiện ở người bệnh; chúng có thể ảnh hưởng đến sự tăng trưởng hoặc phân chia tế bào hoặc phá vỡ các gen bình thường ở tế bào người bệnh vốn cần thiết để kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào. Ngoài ra, nhiễm virus có thể gây ra suy giảm miễn dịch, dẫn đến giảm kiểm soát miễn dịch đối với các khối u ở giai đoạn sớm. HIV làm tăng nguy cơ của nhiều loại ung thư (Xem những ung thư thường gặp ở bệnh nhân nhiễm HIV).

Vi khuẩn cũng có thể gây ung thư. Nhiễm Helicobacter pylori làm tăng nguy cơ một số loại ung thư (ung thư biểu mô tuyến dạ dày, u lympho ở dạ dày, u lympho liên kết niêm mạc (MALT).

Ký sinh trùng một số loại có thể dẫn đến ung thư. Sán máng (Schistosoma haematobium) gây viêm mạn tính và xơ hóa bàng quang, có thể dẫn đến ung thư bàng quang. Sán lá gan nhỏ (Opisthorchis sinensis) đã được chỉ ra có liên quan tới ung thư tụy và ung thư đường mật.

Tia cực tím có thể gây ra ung thư da (ví dụ: ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư tế bào hắc tố) do gây tổn thương DNA. Tổn thương DNA này bao gồm sự hình thành chất dimer thymidine gây ra tổn thương DNA, có thể ngăn cản quá trình cắt bỏ và tái tổng hợp chuỗi DNA bình thường. Bệnh nhân vốn có các bất thường về sửa chữa DNA (ví dụ: xeroderma pigmentosum) hoặc suy giảm miễn dịch do thuốc hoặc bệnh lý nền dễ bị các khối u ác tính trên da do tiếp xúc với tia cực tím.

Bức xạ ion hoá cũng gây ung thư. Ví dụ: những người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki có tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu và ung thư thể rắn cao hơn dự kiến. Tương tự, xạ trị có thể gây ra bệnh bạch cầu, ung thư vú, sarcoma và một số ung thư tạng đặc khác nhiều năm sau đó. Phơi nhiễm với tia X trong chẩn đoán hình ảnh được cho là làm tăng nguy cơ ung thư (xem Rủi ro về bức xạ y tế). Phơi nhiễm nghề nghiệp (ví dụ: công nhân mỏ tiếp xúc với uranium) có liên quan đến sự phát triển của ung thư phổi, đặc biệt là ở những người hút thuốc. Phơi nhiễm kéo dài với chiếu xạ nghề nghiệp hoặc lắng đọng chất thori dioxit trong cơ thể gây ra sarcom mạch và bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ.

Phơi nhiễm radon phóng xạ, được giải phóng từ đất, làm tăng nguy cơ ung thư phổi đặc biệt ở người hút thuốc. Thông thường, radon phân tán nhanh chóng vào khí quyển và không gây hại. Tuy nhiên, khi một tòa nhà được đặt trên đất có hàm lượng radon cao, radon có thể tích tụ, đôi khi tạo ra mức đủ cao trong không khí để gây hại.

Estrogen và progestin phối hợp trong thuốc ngừa thai đường uống có thể làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư vú, nhưng nguy cơ này giảm theo thời gian. Liệu pháp estrogen đơn thuần, không có progesterone, làm tăng nguy cơ ung thư tử cung. Những rủi ro gia tăng này ở mức độ vừa phải.

Diethylstilbestrol (DES) làm tăng nguy cơ ung thư vú ở những phụ nữ dùng thuốc và tăng nguy cơ ung thư âm đạo ở con gái của những phụ nữ này đã dùng thuốc trước khi sinh.

Sử dụng lâu dài các steroid tổng hợp có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan và tăng tốc ung thư tuyến tiền liệt.

Điều trị ung thư bằng hóa trị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị làm tăng nguy cơ phát sinh ung thư thứ hai. Các loại ung thư gia tăng phổ biến nhất do thuốc ức chế miễn dịch là ung thư da (bao gồm cả khối u ác tính), ung thư thận và u nguyên bào thần kinh. Hydroxyurea làm tăng nguy cơ ung thư da do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, ngoài ra còn làm tăng nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cấp tính ở những bệnh nhân bị rối loạn tăng sinh tủy (ví dụ, bệnh đa hồng cầu, tăng tiểu cầu) được điều trị lâu dài bằng hydroxyurea. Hydroxyurea không chỉ gây mất đoạn 17p, dẫn đến mất alen TP53, nó còn làm suy giảm quá trình hoạt hóa TP53 ở những bệnh nhân bị rối loạn tăng sinh tủy.

Chất hóa học gây ung thư có thể gây đột biến gen và dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát và hình thành khối u (xem bảng Các chất hóa học phổ biến gây ung thư). Các chất khác, được gọi là hiệp đồng gây ung thư, có ít hoặc không có tiềm năng gây ung thư nhưng tăng cường khả năng gây ung thư của tác nhân khác khi phơi nhiễm đồng thời.

Một số chất được tiêu thụ trong chế độ ăn có thể làm tăng nguy cơ ung thư. Ví dụ, một chế độ ăn nhiều chất béo có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư ruột kết, vú và có thể là ung thư tuyến tiền liệt. Những người uống nhiều rượu có nguy cơ cao mắc các bệnh ung thư khác nhau, bao gồm ung thư đầu cổ, gan và thực quản. Chế độ ăn nhiều thức ăn hun khói, chế biến sẵn hoặc trong thịt nấu ở nhiệt độ cao làm tăng nguy cơ bị ung thư dạ dày. Những người thừa cân hoặc béo phì có nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú, nội mạc tử cung, đại tràng, thận và thực quản.

Viêm da, phổi, đường tiêu hóa hoặc tuyến giáp mạn tính có thể dẫn đến sự tiến triển của ung thư. Ví dụ, bệnh nhân bị viêm đại tràng mạn tính (viêm loét đại tràng) có nguy cơ cao bị ung thư đại trực tràng. Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời làm tăng nguy cơ ung thư da và ung thư hắc tố.