Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML)

Ở những bệnh nhân phù hợp về mặt y học, điều trị ban đầu là hóa trị liệu để đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn. Bệnh nhân thuyên giảm sau đó trải qua điều trị củng cố có thể bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.

Sự thuyên giảm hoàn toàn được định nghĩa là < 5% tế bào blast trong tủy xương, số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối 1000/mcL (> 1 × 10⁹/L), số lượng tiểu cầu 100.000/mcL (> 100 × 10⁹/L), và không phụ thuộc vào truyền máu.

Phác đồ cảm ứng cơ bản (được gọi là 7+3) bao gồm cytarabine bằng truyền tĩnh mạch liên tục hoặc liều cao trong 7 ngày; daunorubicin hoặc idarubicin được dùng trong 3 ngày trong cùng thời gian. Điều trị thường dẫn đến sự ức chế tủy xương, có nhiễm trùng hoặc chảy máu. Thời gian phục hồi tủy dài. Trong thời gian này, cần chăm sóc hỗ trợ và điều trị phòng ngừa.

Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn với 7+3 là khoảng 70% đến 85% (di truyền thuận lợi – xem Tiên lượng bệnh bạch cầu cấp dòng tủy dựa trên một số bất thường về di truyền học tế bào thường gặp), 60% đến 75% (di truyền trung gian) và 25% đến 40% (di truyền bất lợi); tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn cũng phụ thuộc vào từng bệnh nhân cụ thể và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh (ví dụ: AML thứ phát so với AML mới phát). Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân đạt được mức thuyên giảm hoàn toàn với 7+3 (hoặc một phác đồ thông thường khác) đều tái phát.

Tái cảm ứng thường được khuyến cáo cho bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tồn dư vào ngày 14, mặc dù không có bằng chứng chất lượng cao cho thấy nó cải thiện kết quả. Bệnh bạch cầu còn sót lại được định nghĩa là biến chứng của tủy xương > 10% với tủy xương > 20%. Các phác đồ tái cảm ứng được đề nghị bao gồm liều lượng khác nhau của cytarabine. Một số bao gồm anthracyclines có hoặc không có tác nhân thứ ba.

Một số loại thuốc có thể được sử dụng với hoặc thay vì hóa trị 7+3 truyền thống. Việc bổ sung midostaurin, một thuốc ức chế kinase, vào hóa trị liệu dường như giúp kéo dài thời gian sống thêm ở một số bệnh nhân (ví dụ: người lớn < 60 tuổi với AML đột biến FLT3 mới được chẩn đoán) (1). Gemtuzumab ozogamicin (một chất liên hợp kháng thể-thuốc định hướng CD33) có thể được phối hợp với hóa trị liệu trên những bệnh nhân mắc AML dương tính với CD33 mới được chẩn đoán. Gemtuzumab ozogamicin đôi khi cũng được sử dụng như đơn trị liệu cho cảm ứng và củng cố.

Một giai đoạn củng cố thuyên giảm trong nhiều phác đồ. Điều này có thể được thực hiện với cùng một loại thuốc được sử dụng để cảm ứng hoặc các loại thuốc khác. Cytarabine liều cao có thể làm kéo dài thời gian lui bệnh, đặc biệt ở bệnh nhân < 60 tuổi. Đối với những bệnh nhân có AML không APL di truyền thuận lợi trong việc thuyên giảm hoàn toàn lần đầu, việc củng cố bằng cytarabine liều cao được coi là liệu pháp sau điều trị chuẩn.

Liệu pháp duy trì bằng công thức bào chế đường uống của azacitidine có liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ lâu hơn đáng kể và thời gian sống thêm không tái phát so với giả dược ở những bệnh nhân > 55 tuổi đã thuyên giảm lần đầu sau khi hóa trị liệu chuyên sâu và không phải là ứng cử viên cho việc ghép tế bào gốc tạo máu (2).

Một sự kết hợp liposome của daunorubicin và cytarabine có sẵn để điều trị cho người lớn với AML (t-AML) mới được chẩn đoán liên quan đến rối loạn sinh tủy (AML-MRC). Sự kết hợp này cho thấy sự vượt trội về tỷ lệ sống sót so với cytarabine tiêu chuẩn cộng với daunorubicin (phác đồ 7+3) ở bệnh nhân từ 60 đến 75 tuổi với t-AML hoặc AML-MRC mới được chẩn đoán (3).

Ghép tế bào gốc đồng loài thực hiện trong lần thuyên giảm hoàn toàn đầu tiên nói chung có thể cải thiện kết quả ở bệnh nhân có tế bào di truyền trung gian hoặc nguy cơ bất lợi. Thông thường, phải mất từ 6 đến 12 tuần để chuẩn bị cho việc ghép tế bào gốc. Các khuyến cáo là tiến hành với hóa trị liệu cytarabine liều cao tiêu chuẩn trong khi chờ ghép tế bào gốc. Các tình trạng có thể khiến bệnh nhân không đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tự thân bao gồm tình trạng hoạt động kém hiệu quả và suy giảm chức năng phổi, gan hoặc thận từ vừa đến nặng.

Trong APL và một số trường hợp khác của AML, đông máu nội mạch rải rác (DIC) có thể có ngay khi chẩn đoán và có thể tồi tệ hơn khi tế bào Bệnh bạch cầu bị ly giải và giải phóng ra chất tiền đông. Trong APL có t(15;17), all-trans retinoic acid (tretinoin) điều chỉnh DIC trong 2 đến 5 ngày; kết hợp với daunorubicin hoặc idarubicin. Phác đồ này có thể đạt lui bệnh ở 80-90% bệnh nhân và mang lại thời gian sống dài từ 65 đến 70%. Arsenic Trioxide cũng rất hiệu quả trong APL. Liệu pháp nhắm mục tiêu với tretinoin và asen trioxide mà không có hóa trị liệu gây độc tế bào thông thường được chấp nhận rất tốt và đã rất thành công trong APL với tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 100% và tỷ lệ chữa khỏi > 90% (4).

Ở những bệnh nhân lớn tuổi và yếu về mặt y học, điều trị ban đầu thường ít xâm lấn hơn.

Vì độ tuổi trung vị để chẩn đoán AML là 68 tuổi nên hầu hết bệnh nhân mới được chẩn đoán đều được coi là cao tuổi. Bệnh nhân lớn tuổi có nhiều khả năng mắc bệnh kèm theo làm hạn chế các lựa chọn điều trị. Những bệnh nhân cao tuổi cũng có nhiều khả năng có các bất thường về di truyền học tế bào có nguy cơ cao hơn (ví dụ: kiểu nhiễm sắc thể phức tạp, đơn nhiễm sắc thể 7), AML thứ phát phát sinh từ hội chứng loạn sản tủy hoặc ung thư tăng sinh tủy hoặc AML kháng đa thuốc.

Mặc dù hóa trị liệu chuyên sâu thường không được sử dụng ở bệnh nhân cao tuổi, tuy nhiên việc dùng hóa trị vẫn cải thiện tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn và thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân < 80 tuổi, đặc biệt là những người có kiểu nhiễm sắc thể có nguy cơ thuận lợi. Đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn cũng cải thiện chất lượng cuộc sống bằng cách giảm nhập viện, nhiễm trùng và yêu cầu truyền máu.

Các chất ức chế methyltransferase DNA decitabine và azacitidine là các chất tương tự nucleoside pyrimidine điều chỉnh DNA bằng cách giảm sự methyl hóa các vùng của các gen ức chế khối u. Thuốc cải thiện kết quả lâm sàng ở những bệnh nhân cao tuổi bị AML mới mắc cũng như những người mắc s-AML (AML dẫn đến hội chứng rối loạn sinh tủy), t-AML (AML liên quan đến trị liệu) và AML chứa các đột biến TP53. Một trong những loại thuốc này có thể được sử dụng đơn độc làm phương pháp điều trị bước đầu cho nhiều bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những người có tình trạng chức năng/hoạt động bị tổn hại, rối loạn chức năng cơ quan hoặc sinh học khối u (ví dụ: kiểu nhiễm sắc thể, sai lệch phân tử) dự đoán đáp ứng kém với hóa trị liệu chuyên sâu.

Venetoclax, một thuốc ức chế protein chống apoptotic BCL-2, được sử dụng phối hợp với azacitidine, decitabine hoặc cytarabine liều thấp để điều trị AML mới được chẩn đoán ở người lớn ≥ 75 tuổi hoặc có bệnh đi kèm khiến không thể sử dụng thuốc hóa trị cảm ứng chuyên sâu. Trong một nghiên cứu ở giai đoạn 3, những bệnh nhân chưa được điều trị trước đây với AML được xác nhận không đủ điều kiện cho liệu pháp gây cảm ứng tiêu chuẩn được chọn ngẫu nhiên để dùng azacitidine cùng với venetoclax hoặc giả dược. Tỷ lệ thuyên giảm cao hơn và thời gian sống thêm ở những bệnh nhân dùng azacitidine phối hợp với venetoclax lâu hơn so với những bệnh nhân chỉ dùng azacitidine (5).

Glasdegib, một thuốc ức chế con đường hedgehog, cũng có thể được sử dụng, phối hợp với cytarabine liều thấp để điều trị AML mới được chẩn đoán ở những bệnh nhân trên 75 tuổi hoặc ở những bệnh nhân có bệnh kèm theo loại trừ việc sử dụng hóa trị liệu gây cảm ứng tích cực.

Ivosidenib, một thuốc ức chế isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1), cũng được sử dụng cho những bệnh nhân AML đột biến IDH1 mới được chẩn đoán, những người ≥ 75 tuổi hoặc những người mắc bệnh đi kèm không thể sử dụng hóa trị liệu gây cảm ứng tích cực.

Sau khi điều trị cảm ứng và với tình trạng hoạt động thích hợp, bệnh nhân cao tuổi có thể trải qua ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân cao tuổi. Nếu bệnh nhân không phải là ứng cử viên của phác đồ điều trị tích cực hoàn toàn, có thể sử dụng phác đồ giảm mức tích cực (không loại bỏ tủy). Những bệnh nhân già và yếu không trải qua ghép tạng thường tiến hành hóa trị liệu củng cố (ví dụ, cytarabine hoặc kết hợp cytarabine và anthracycline với liều thấp hơn so với sử dụng để điều trị cảm ứng).

Bệnh nhân không đáp ứng (kháng thuốc) và bệnh nhân tái phát thường có tiên lượng xấu. Sự thuyên giảm thứ hải có thể đạt được ở 30% đến 70% bệnh nhân tái phát sau lần điều trị đầu tiên. Những lần thuyên giảm thứ hai này đạt được dễ dàng hơn ở những bệnh nhân có lần thuyên giảm ban đầu > 1 năm và/hoặc có di truyền tế bào thuận lợi và thường ngắn hơn thời gian thuyên giảm lần đầu.

Bệnh nhân AML tái phát hoặc kháng thuốc có thể là ứng viên cho ghép tế bào gốc đồng loài điều trị trước bằng hóa chất tái cảm ứng. Nhiều phác đồ điều trị bằng hóa trị liệu bao gồm các liều lượng khác nhau của cytarabine kết hợp với các thuốc như idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, etoposide, thuốc chống chuyển hóa (ví dụ, cladribine, clofarabine, fludarabine). Phác đồ có chứa decitabine và azacitidine đôi khi được sử dụng.

Truyền tế bào lympho từ người cho là một lựa chọn khác trong AML tái phát hoặc kháng thuốc nếu ghép tế bào gốc đồng loài không thành công. Các chiến lược điều trị mới khác bao gồm enasidenib, một chất ức chế isocitrate dehydrogenase-2 (IDH2), hoặc ivosidenib, một chất ức chế isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1), có thể hữu ích cho bệnh nhân người lớn bị AML tái phát hoặc kháng trị IDH2 hoặc đột biến IDH1 và gemtuzumab ozogamicin, có thể được sử dụng làm đơn trị liệu cho AML tái phát hoặc kháng trị.

Gilteritinib là một chất ức chế kinase được sử dụng để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị AML tái phát hoặc kháng trị với đột biến FLT3. Trong nghiên cứu giai đoạn 3, những bệnh nhân ngẫu nhiên nhận gilteritinib có thời gian sống lâu hơn đáng kể so với những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu (6).

Các tế bào thụ thể kháng nguyên thể khảm T (CAR-T) nhắm đích CD123 hoặc CD33 và liên hợp kháng thể-thuốc nhắm đích CD33 cũng đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng (7).

Chăm sóc hỗ trợ tương tự trong các thể bệnh bạch cầu cấp và có thể bao gồm

• Truyền máu

• Thuốc kháng sinh

• Truyền dịch và kiềm hóa nước tiểu

• Hỗ trợ tâm lý

Truyền khối hồng cầu và khối tiểu cầu khi cần thiết cho những bệnh nhân bị thiếu máu hoặc chảy máu. Truyền tiểu cầu dự phòng được thực hiện khi tiểu cầu giảm xuống < 10.000/mcL (< 10 × 10⁹/L). Thiếu máu (nồng độ hemoglobin < 7 hoặc 8 g/dL [70 đến 80 g/L]) được điều trị bằng cách truyền khối hồng cầu. Truyền bạch cầu hạt thường không được sử dụng.

Thuốc kháng sinh thường cần thiết để dự phòng và điều trị vì bệnh nhân bị ức chế miễn dịch; ở những bệnh nhân như vậy, nhiễm trùng có thể tiến triển nhanh chóng với ít tiền dược lâm sàng. Sau khi thực hiện các nghiên cứu và nuôi cấy thích hợp, những bệnh nhân sốt có số lượng bạch cầu trung tính < 500/mcL (< 0,5 × 10⁹/L) nên bắt đầu điều trị bằng kháng sinh diệt khuẩn phổ rộng có hiệu quả chống lại các vi khuẩn gram dương và gram âm (ví dụ: ceftazidime, piperacillin/tazobactam, meropenem). Nhiễm nấm, đặc biệt là nấm phổi rất khó chẩn đoán nên CT ngực phải được thực hiện sớm (72 giờ, tùy theo mức độ nghi ngờ) để phát hiện viêm phổi do nấm. Nên dùng liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm nếu liệu pháp kháng khuẩn không hiệu quả trong vòng 72 giờ. Ở những bệnh nhân bị viêm phổi dai dẳng, nhiễm Pneumocystis jirovecii hoặc nghi ngờ và xác định nhiễm virus bằng nội soi phế quản và rửa phế quản phế nang và điều trị thích hợp. Posaconazole, một thuốc chống nấm triazole thế hệ 2, được chỉ định để dự phòng ban đầu ở những bệnh nhân 13 tuổi có nguy cơ cao bị xâm lấn Aspergillus hoặc Candida nhiễm trùng do ức chế miễn dịch. Acyclovir hoặc valacyclovir dự phòng thường được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân.

Truyền dịch và kiềm hóa nước tiểu hoặc theo dõi điện giải để ngăn ngừa tăng axit uric máu, tăng phosphate máu, hạ và tăng kali máu, (ví dụ hội chứng phân ly giải u) xảy ra do sự ly giải nhanh các tế bào bạch cầu trong giai đoạn điều trị ban đầu (đặc biệt là ở ALL).

Hỗ trợ tâm lý có thể giúp bệnh nhân và gia đình của họ trải qua cơn sốc của bệnh tật và sự chặt chẽ của điều trị đối với một tình trạng nguy hiểm đến tính mạng.

1. 1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454–464, 2017.

2. 2. Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444

3. 3. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.

4. 4. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111–121, 2013.

5. 5. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971

6. 6. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 381:1728–1740. 2019.

7. 7. Pelosi E, Castelli G, Testa U: CD123 a Therapeutic Target for Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmocytoid Dendritic Neoplasm. Int J Mol Sci 24(3):2718, 2023 doi:10.3390/ijms24032718

1. 1. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377. doi:10.1182/blood.2022016867