Быстро прогрессирующий гломерулонефрит это острый нефритический синдром, сопровождающийся микроскопической картиной формирования в гломерулах полулуний и прогрессирующий до почечной недостаточности в течение недель или месяцев. Диагностика основывается на данных анамнеза, результатах анализа мочи, серологических тестов и биопсии почек. Лечение проводится глюкокортикоидами, иногда в сочетании с циклофосфамидом или ритуксимабом и заменой плазмы.
Быстро прогрессирующий гломерулонефрит (БПГН), разновидность нефритического синдрома, является патогистологическим диагнозом, который сопровождается обширным формированием клубочковых полулуний (т.е. > 50% исследуемых клубочков содержат полулуния, которые можно увидеть при биопсии образца), при отсутствии лечения БПГН прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности в течение недель или месяцев. Это относительно редкий ГН, развивающийся у 10–15% всех пациентов с гломерулонефритом, и встречается в основном у больных 20–50 лет. Классификация типов и причин основана на результатах иммунофлюоресцентной микроскопии и серологических тестов (например, определение антител к базальной мембране клубочков (БМК), антинейтрофильных цитоплазматических антител [АНЦА] – см. таблицу Классификация быстропрогрессирующего гломерулонефрита на основании иммунофлюоресцентной микроскопии).
Классификация БПГН на основании иммунофлюоресцентной микроскопии
Тип | Процент случаев БПГН | Причины |
|---|---|---|
Анти-ГБМ антитело–опосредованный | ≤ 10% | Анти-БМК ГН (без легочных геморрагий*) Синдром Гудпасчера (с легочными геморрагиями) |
Опосредованный иммунными комплексами | ≤ 40% | Постинфекционные причины:
Системные ревматические заболевания:
Другие гломерулопатии:
|
Пауцииммунный | ≤ 50% | Васкулит, ограниченный почками (например, идиопатический серповидный ГН) |
Положительный результат при исследовании методом двойных антител | Редко | То же, что и для анти-БМК антитело-опосредованного и пауцииммунного типа |
*Если также поражено легкое, то анти-ГБМ гломерулонефрит называется синдромом Гудпасчера. | ||
ГБМ = гломерулярная базальная мембрана; ГН = гломерулонефрит; БПГН = быстро прогрессирующий гломерулонефрит; IgA = иммуноглобуллин А. | ||
Болезнь с образованием антител к базальной мембране клубочков (болезнь анти-БМК-антител)
Заболевание с наличием антител к гломерулярной базальной мембране (ГБМ) является аутоиммунным гломерулонефритом и составляет до 10% случаев БПГН. Она может возникнуть в результате воздействия на коллаген альвеолярных капилляров вдыхаемых антигенов, что запускает формирование антител к коллагену. Антиколлагеновые антитела перекрестно взаимодействуют с БМК, фиксируя комплемент и запуская клеточно-опосредованную воспалительную реакцию в почках и легких.
Термин синдром Гудпасчера относится к комбинации гломерулонефрита и альвеолярной геморрагии при наличии анти-ГБМ антител. Гломерулонефрит без альвеолярной геморрагии при наличии анти-ГБМ антител называется анти-ГБМ гломерулонефритом. Иммунофлюоресцентное окрашивание почечных биоптатов демонстрирует линейные включения IgG.
Иммунный комплекс БПГН
Иммуннкомплексным БПГН осложнются многочисленные инфекционные и системные ревматические заболевания, он также встречается и при других первичных гломерулопатиях.
Иммунофлю-оресцентное окрашивание почечных биоптатов демонстрирует неспецифические зернистые иммунные включения. Заболевание составляет 40% всех случаев БПГН. Патогенез неизвестен.
Слабоиммунный БПГН
Слабоиммунный БПГН отличается отсутствием иммунного комплекса или дополнений осаждения на иммунофлуоресцентном окрашивании. Это заболевание составляет до 50% всех случаев БПГН. Почти все пациенты имеют повышенные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), как правило, антипротеиназа 3-AНЦA или миелопероксидазу-AНЦA и системный васкулит.
Болезнь с дважды положительными антителами
Болезнь с дважды положительными антителами возникает при наличии анти-КБМ и АНЦА антител. Эта редкостная болезнь.
Идиопатический БПГН
Идиопатические случаи редки. Они включают пациентов с одним из следующего:
Иммунные комплексы при отсутствии очевидной причины, такой как инфекция, системное ревматическое заболевание или гломерулярная патология
Пауцииммунные черты, но нет антител ANCA
Симптомы и признаки БПГН
Проявляется заболевание обычно слабостью, усталостью, лихорадкой, тошнотой, рвотой, анорексией, артралгиями и болями в животе. У некоторых пациентов присутствуют симптомы, подобные симптомам постинфекционного гломерулонефрита, с остро возникшей гематурией. В среднем у 50% пациентов есть отеки и анамнез острого гриппоподобного ОРЗ в течение 4 недель от появления почечной недостаточности, за чем обычно следует выраженная олигурия. Нефротический синдром имеется в 10–30% случаев. Артериальная гипертензия развивается редко, особенно в тяжелой форме. У пациентов с болезнью анти-КБМ антител может быть легочное кровотечение, которое может сопровождаться кровохарканьем, или при рентгенографии выявляются только признаки, характерные для диффузных инфильтратов органов грудной клетки (легочно-почечный синдром или синдром диффузных альвеолярных геморрагий).
Диагностика БПГН
Прогрессирующая почечная недостаточность в течение недель – месяцев
Нефритический мочевой осадок
Серологическое тестирование
Уровни сывороточного комплемента
Биопсия почки
Диагноз можно подозревать на основании острой почечной недостаточности у пациентов с гематурией и измененными формами эритроцитами или эритроцитарными цилиндрами. Тестирование включает в себя анализ уровня сывороточного креатинина, общий анализ мочи, общий анализ крови, серологические тесты и биопсию почек. Диагноз, как правило, основывается на результатах серологических исследований и биопсии почек.
Креатинин сыворотки крови почти всегда повышен.
Анализ мочи всегда свидетельствует о наличии гематурии, также обычно присутствуют эритроцитарные цилиндры. Часто встречается телескопический осадок (т.е., осадок с множеством элементов, включая лейкоциты, измененные формы эритроцитов, лейкоцитарные, эритроцитарные, зернистые, восковидные цилиндры).
Общий анализ крови обычно выявляет анемию, также часто встречается лейкоцитоз.
Серологическое исследование должно включать: анти-ГБМ антитела (заболевание с анти-ГБМ антителами); антитела к антистрептолизину-О, анти-ДНК антитела или криоглобулины (иммуный комплекс БПГН) и титры антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) (пауци-иммуный БПГН).
Измерение концентрации комплемента (сыворотка С3 и С4) может быть полезным при подозрении на БПГН с иммунным комплексом, поскольку часто встречается гипокомплементемия.
Ранняя биопсия почек имеет существенное значение. Особенностью, общей для всех типов гломерулонефрита быстро прогрессирующего, является центральная пролиферация гломерулярных эпителиальных клеток, иногда с нейтрофильной инфильтрацией, которая формирует полулунную клеточную массу, заполняющую пространство Боумена в > 50% гломерул. Гломерулярный сосудистый пучок обычно выглядит малоклеточным и спавшимся. Некроз в пределах сосудистого пучка или полулуния может быть самым выраженным проявлением. У таких пациентов должны быть исследованы гистологические признаки васкулита.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Данные иммунофлюоресцентной микроскопии отличаются для каждого типа:
При болезни анти-БМК антител линейное или лентоподобное накопление IgG вдоль КБМ является самым значимым явлением и часто сопровождается линейным и иногда зернистым накоплением СЗ.
При иммунокомплексном БПГН иммунофлюоресцентная микроскопия показывает диффузное нерегулярное мезангиальное накопление IgG и СЗ.
При пaуцииммунном БПГН иммунное окрашивание и включения не обнаруживают. Однако фибрин встречают в пределах полулуний независимо от вида флюоресценции.
При болезни двойных антител БПГН наблюдается линейное окрашивание БМК.
При идиопатическом БПГН у некоторых пациетнов выявляются иммунные комплексы, а у других не наблюдается иммунного окрашивания и накоплений.
Лечение БПГН
Кортикостероиды
Циклофосфамид
Ритуксимаб
Плазмаферез
Лечение быстро прогрессирующего гломерулонефрита зависит от типа заболевания, хотя ни один протокол не был строго изучен. Терапия должна быть начата рано, в идеале, когда концентрация креатинина <5 мг/дл (442 мкмоль/л), и прежде чем биопсия покажет формирование полулуний во всех клубочках или организованные полулуния, как и фиброз интерстиция, и атрофию канальцев. Даже пациенты с поражением почек и более высокими уровнями креатинина должны подвергаться агрессивному лечению, если они не требуют немедленной заместительной почечной терапии. Лечение гломерулонефрита быстро прогрессирующего, становится менее эффективным по мере прогрессирования этих черт и может быть даже опасным в некоторых группах пациентов.
Обычно назначаются кортикостероиды и либо циклофосфамид либо ритуксимаб. При иммунокомплексном и малоиммунном заболевании кортикостероиды (метилпреднизолон 1 г в/в 1 раз/день в течение 30 минут на протяжении 3–5 дней, после чего преднизон 1 мг/кг перорально 1 раз/день) могут снизить уровень креатинина или отсрочить необходимость на > 3 года у 50% пациентов (1, 2).
Обычно назначается циклофосфамид, который может быть особенно полезен пациентам с положительными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА); в/в ежемесячные импульсные схемы могут вызывать меньше побочных эффектов (например, лейкопению, инфекцию), чем пероральная терапия, поскольку кумулятивная дозировка снижена. При болезни анти-ГБМ антител преднизолон и циклофосфамид, как правило, назначаются одновременно с плазмазамещением и такая терапия продлевается для минимизации образования новых антител. Пациентам с идиопатическим заболеванием обычно назначается лечение кортикостероидами и циклофосфамидом, однако данных об эффективности недостаточно.
Ритуксимаб может применяться в дозе 375 мг/м2 в неделю в течение 4 недель, как и в RAVE-исследовании (официальное название: ритуксимаб при АНЦА-ассоциированном васкулите; [2]). Альтернативной схемой лечения является начальная доза 1 г с последующей еще одной дозой 1 г через 2 недели. Ритуксимаб не использовался при лечении анти-БМК болезни.
Плазмаферез (ежедневно 3-4 л обменных переливаний в течение 14 дней) рекомендуется при болезни анти-ГБМ антител. Плазмообмен также может применяться при иммунокомплексном и малоиммунном АНЦА-ассоциированном БПГН с легочным кровотечением или тяжелой почечной дисфункцией (сывороточный креатинин > 5–7 мг/дл [442–618,8 мкмоль/л] или диализная зависимость), однако его применение остается спорным. Считается, что при плазмообмене быстро удаляются свободные антитела, интактные иммунные комплексы и медиаторы воспаления (например, фибриноген, комплемент). Хотя некоторые данные свидетельствовали о том, что плазмообмен улучшает краткосрочные почечные результаты, последующее рандомизированное исследование не показало, что он снижает показатели смертности или развитие болезни почек до своей конечной стадии.(3).
Агрессивная иммуносупрессивная терапия также может быть полезной для пациентов с более высоким уровнем креатинина. Плазмаферез в сочетании с преднизоном и циклофосфамидом помогал пациентам с почечной недостаточностью, которые не нуждались в немедленной заместительной почечной терапии, даже если уровни креатинина были выше 5–7 мг/дл (442–618,8 мкмоль/л; [4]).
Трансплантация почек эффективна при всех типах, но заболевание может рецидивировать и в трансплантате; риск уменьшается со временем. При болезни анти-БМК антител анти-БМК титры не должны выявляться по крайней мере за 12 месяцев до трансплантации. У пациентов со слабоиммунным БПГН активность заболевания должна быть в стадии ремиссии хотя бы на протяжении 6 месяцев перед трансплантацией; нет необходимости подавлять титры АНЦА.
Справочные материалы по лечению
1. Ponticelli C, Altieri P, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
2. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363:211-220, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909169
3. Walsh M, Merkel PA, Peh C-A, et al: Plasma exchange and glucocorticoids in severe ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 382(7):621-631, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1803537
4. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134(11):1033-1042, 2001. doi: 10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
Прогноз для БПГН
Спонтанная ремиссия встречается редко, при этом у 80–90% нелеченных пациентов заболевание прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности в течение 6 месяцев. Прогноз улучшается при раннем лечении гломерулонефрита быстро прогрессирующего.
Благоприятные прогностические факторы включают БПГН, вызванный следующими причинами:
Раннее начало лечения анти-БМК болезни, особенно если лечение начато до начала олигурии и при уровне креатинина < 7 мг/дл (618,8 мкмоль/л)
Неблагоприятные прогностические факторы включают следующее:
Возраст > 60 лет
Олигурическая почечная недостаточность
Высокий уровень креатинина в крови
Наличие полулуний в более чем 75% клубочков
Слабоиммунный БПГН
Приблизительно 30% пациентов с paиммунным БПГН не имеют эффекта от терапии, около 40% из них нуждаются в диализе и 33% умирают в течение 4 лет. С другой стороны, менее 20% из тех, кто реагирует на терапию, нуждаются в диализе и приблизительно 3% умирают.
Почечный прогноз у пациентов с болезнью двойных антител в некоторой степени лучше, чем у пациентов только с анти-ГБМ антителами, но хуже, чем у пациентов со слабоиммунным заболеванием.
Пациенты, у которых восстанавливается нормальная функция почек, имеют остаточные гистологические изменения преимущественно в клубочках, в основном повышенное количество клеток с небольшим склерозом или без него в пределах гломерулярного сосудистого пучка или эпителиальных клеток и минимального фиброза интерстиция.
Смерть обычно происходит из-за инфекционных или кардиальных осложнений, поскольку уремическую причину смерти предотвращают диализом.
Основные положения
Следует заподозрить быстропрогрессирующий гломерулонефрит у пациентов, имеющих острую почечную недостаточность с гематурией и измененные формы эритроцитов или эритроцитарные цилиндры, особенно с подострыми конституциональными или неспецифическими симптомами (например, утомляемость, лихорадка, потеря аппетита, артралгия, боли в области живота).
Проведите серологические исследования и раннюю биопсию почек.
Начните лечения как можно раньше с применением кортикостероидов, циклофосфамида и в некоторых случаях плазмаферезом.
Следует рассматривать возможность трансплантации почек после того, как активность заболевания контролируется.
