Волчаночный нефрит – это гломерулонефрит, вызванный системной красной волчанки (СКВ). Клинические признаки: гематурия, нефротическая протеинурия, азотемия на поздних стадиях. Диагностика основывается на биопсии почек. Лечение заключается в лечении основного заболевания и обычно включает кортикостероиды и другие иммунодепрессанты.
Волчаночный нефрит диагностируется у около 50% больных СКВ, и обычно его клинические проявления развиваются в течение одного года после установления диагноза.
Патофизиология волчаночного нефрита
Патофизиология включает накопление иммунных комплексов с последующим развитием гломерулонефрита. Иммунные комплексы состоят из:
Нуклеарные антигены (особенно ДНК)
Комплементсвязывающие IgG антинуклеарные антитела с высоким сродством
Антитела к ДНК
Характерно наличие субэндотелиальных, интрамембранозных, субэпителиальных или мезангиальных накоплений. Везде, где иммунные комплексы откладываются, иммунофлюоресцентное окрашивание является положительным для комплемента и IgG, IgA, IgM и в различных пропорциях. Клетки эпителия могут пролиферировать, образуя полумесяцы.
Классификация волчаночного нефрита основывается на гистологических результатах (см. таблицу Классификация люпус-нефрита).
Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом
Этот синдром может встречаться изолированно или на фоне люпус-нефрита у около трети больных с СКВ. Синдром возникает при отсутствии любого другого аутоиммунного процесса у 30-50% пораженных пациентов. При антифосфолипидном синдроме, циркулирующий волчаночный антикоагулянт приводит к образованию микротромбов, эндотелиальному поражению и кортикальной ишемической атрофии. Нефропатия при антифосфолипидном синдроме повышает риск развития гипертонии и почечной недостаточности у пациента по сравнению с изолированным люпус-нефритом.
Симптомы и признаки волчаночного нефрита
Наиболее яркие клинические проявления – симптомы СКВ; у пациентов с болезнью почек могут выявляться отеки, артериальная гипертензия или сочетание этих симптомов.
Классификация люпус-нефрита
Класс | Описание | Гистологические результаты* | Клинические данные | Прогноз для почек |
|---|---|---|---|---|
I | Мезангиальный нефрит с минимальными изменениями | Нормальная (хотя иммунные комплексы иногда можно увидеть при иммунофлюоресцентной или электронной микроскопии) | Нет | Благоприятный |
II | Мезангиальный пролиферативный нефрит | Иммунные комплексы определяются только в мезангии, увеличеннок количество мезнгиальных клеток | Может выявляться микрогематурия и/или протеинурия | Благоприятный |
III | Очаговое поражение | Эндокапиллярная и экстракапиллярная клеточная пролиферация и воспаление в < 50% гломерул, обычно при сегментарном распределении | Обычно гематурия и протеинурия Возможно развитие артериальной гипертензии, нефротического синдрома и повышение уровня сывороточного креатинина | Различный |
Внутривенно | Диффузные изменения† | Эндокапиллярная и экстракапиллярная клеточная пролиферация и воспаление в > 50% гломерул | Обычно гематурия и протеинурия Часто развивается артериальная гипертензия, нефротический синдром и повышенный уровень сывороточного креатинина | Различный |
V | Мембранозный гломерулонефрит | Утолщение базальной мембраны клубочка с субэпителиальным и интрамембранозным накоплением иммунных комплексов | Обычно нефротический синдром Иногда микрогематурия или артериальная гипертензия Уровень сывороточного креатинина обычно нормальный или слегка повышен | Сомнительный |
VI | Прогрессирующий склерозирующий процесс | Склероз более > 90% гломерулярных капилляров | Незначительные изменения мочевого осадка и терминальная стадия болезни почек или медленное повышение уровня сывороточного креатинина | Плохой |
*При использовании светового микроскопа. | ||||
† Самые частые формы. | ||||
Диагностика волчаночного нефрита
Анализ мочи и сыворточного креатинина (всем пациентам с СКВ)
Следует обследовать всех пациентов с СКВ, особенно тех, у кого выявляется протеинурия, микрогематурия, эритроцитарные цилиндры или артериальная гипертензия. Наличие этой патологии также следует подозревать у пациентов с артериальной гипертензией неясной этиологии, повышенными уровнями сывороточного креатинина, изменениями в анализе мочи и клиническими признаками СКВ.
Проводится анализ мочи и уровня креатинина сыворотки крови. Повышенные титры антител против двухцепочечной ДНК (анти-дцДНК) и низкие уровни комплемента (С3 и С4) часто указывают на активный волчаночный нефрит и подтверждают диагноз.
Если вышеупомянутые исследования являются отклонениями от нормы, почечная биопсия обычно проводится для подтверждения диагноза и гистологической классификации заболевания. Гистологическая классификация помогает определять прогноз и направлять лечение.
Некоторые гистологические подтипы напоминают другие гломерулопатии; например, гистологическая картина при мембранозном люпус-нефрите гистологически сходная с такой же при идиопатическом мембранозном нефрите и при диффузном пролиферативном люпус-нефрите результаты гистологии похожы, как при мембранопролиферативном гломерулонефрите 1-го типа, соответственно. Важно отметить смежность этих категорий и то, что состояние почек пациентов может прогрессировать из одного класса в другой.
Верхнее изображение показывает мезангиальное отложение IgM (иммунофлюоресценция с анти-IgM, исходное увеличение ×400). На нижнем изображении при помощи просвечивающей электронной микроскопии (×8000) видны мезангиальные плотные отложения иммунных комплексов и ретикулярные агрегаты в цитоплазме эндотелиальных клеток.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Очаговый волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится < 50% пораженных клубочков.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузный волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится > 50% пораженных клубочков.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузные отверстия, маленькие шипы и легкое мезангиальное расширение с небольшими участками розового окрашивания указывают на мезангиальные отложения иммунного комплекса (импрегнация солями серебра по Джонсу, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Верхнее изображение показывает мезангиальное отложение IgM (иммунофлюоресценция с анти-IgM, исходное увеличение ×400). На нижнем изображении при помощи просвечивающей электронной микроскопии (×8000) видны мезангиальные плотные отложения иммунных комплексов и ретикулярные агрегаты в цитоплазме эндотелиальных клеток.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Очаговый волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится < 50% пораженных клубочков.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузный волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится > 50% пораженных клубочков.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузные отверстия, маленькие шипы и легкое мезангиальное расширение с небольшими участками розового окрашивания указывают на мезангиальные отложения иммунного комплекса (импрегнация солями серебра по Джонсу, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Необходимо регулярно контролировать функцию почек и активность СКВ. Повышение уровня сывороточного креатинина отражает ухудшение функции почек, в то время как снижающиеся уровни C3 и C4 в сыворотке крови или увеличивающийся титр анти-дцДНК антител свидетельствуют о нарастающей активности заболевания.
Лечение волчаночного нефрита
Ингибирование ангиотензина для лечения артериальной гипертензии или протеинурии
Кортикостероиды плюс либо микофенолата мофетил, либо циклофосфамид для активного, потенциально обратимого нефрита
Трансплантация почки для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности
Ингибитор ангиотензина с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА), показан для пациентов даже с мягкой формой гипертонии (например, артериальное давление > 130/80 мм рт. ст.) или протеинурии. Кроме того, дислипидемия и факторы риска развития атеросклероза нуждаются в агрессивном лечении.
Иммуносупрессия
Лечение проводится в зависимости от гистологической классификации волчаночного нефрита, степени активности и давности заболевания, наличия сопутствующих заболеваний почек.
Активность заболевания оценивается по шкале активности так же, как по клиническим критериям (например, мочевой осадок, повышение уровня белка в моче, повышение уровня креатинина сыворотки крови). По мнению многих экспертов, при небольшой или средней длительности процесса, которая говорит о его обратимости, требуется более агрессивное лечение, чем при большей длительности заболевания. Замедление и обратимость процесса обычно возможны при нефритах III или IV классов; необходимость агрессивного лечения при V типе нефритов сомнительна.
Шкала активности показывает степень воспаления. Шкала учитывает наличие клеточной пролиферации, фибриноидного некроза, клеточных полулуний, гиалиновых тромбов, «проволочных петель», гломерулярной лейкоцитарной инфильтрации и интерстициальной мононуклеарной клеточной инфильтрации. Степень заболевания по шкале активности в меньшей степени коррелирует с прогрессией заболевания, эта шкала используется, скорее, для выявления активного нефрита.
Показатель длительности процесса описывает степень рубцевания. Эта шкала оценивает наличие гломерулярного склероза, фиброзных полулуний, тубулярной атрофии и интерстициального фиброза. С помощью этих показателей можно прогнозировать прогрессию люпус-нефрита до почечной недостаточности. Степень от незначительной до средней по данной шкале свидетельствует, что заболевание по меньшей мере частично обратимо, в то время как более тяжелая степень может означать необратимую стадию заболевания.
Лечение пролиферативного волчаночного нефрита заключается в комбинированном применении кортикостероидов с другими иммунодепрессантами (1, 2).
Индукционная терапия для очагового или диффузного волчаночного нефрита обычно состоит из кортикостероидов в комбинации с микофенолата мофетилом или внутривенным введением циклофосфамида (см. таблицу Протоколы в/в применения циклофосфамида при системной красной волчанке). Преднизон обычно назначают в дозе 60–80 мг перорально 1 раз в день и постепенно снижают в зависимости от ответа в течение 6–12 месяцев. Не существует единого мнения относительно оптимального режима дозирования кортикостероидов. Также могут использоваться более низкие начальные дозы преднизона с последующим более быстрым снижением. Обострения обычно лечат увеличением дозы преднизона и иногда изменения в дополнительном иммуносупрессивном агенте. Циклофосфамид и микофенолата мофетил одинаково эффективны, хотя системная токсичность может быть меньше при применении микофенолата мофетила, чем циклофосфамида (3). Рациональные альтернативы для индукционной терапии включают микофенолата мофетил в комбинации с ингибиторами кальциневрина (такролимус или волоспорин) или белимумабом (4, 5). Белимумаб может также использоваться в комбинации с циклофосфамидом.
Иммуносупрессивную терапию продолжают в течение по крайней мере 2 лет и часто дольше после достижения соответствующего ответа на индукционную терапию. Когда циклофосфамид используется в качестве начальной терапии, пациенты переводятся на микофенолат для поддерживающейтерапии для ограничения токсичности циклофосфамида. Из-за более высокой частоты рецидивов, наблюдаемых при использовании азатиоприна, микофенолат также предпочтительнее азатиоприна для поддерживающей терапии. Тем не менее, азатиоприн является предпочтительным для пациентов, которые хотят забеременеть. Азатиоприн также является подходящим вариантом для пациентов, которые не переносят микофенолат или имеют ограниченный доступ из-за стоимости. Низкие дозы преднизона (например, 0,05–0,2 мг/кг перорально 1 раз в день) продолжают приниматься большинством пациентов и дозы у них подбираются в зависимости от активности заболевания.
Для пациентов с чистой волчаночной мембранозной нефропатией существует недостаток консенсуса относительно роли иммуносупрессивной терапии, некоторые эксперты ограничивают ее использование в зависимости от степени протеинурии и результатов биопсии почки. Однако у пациентов с одновременным течением волчаночной мембранозной нефропатии и очагового или диффузного волчаночного нефрита лечение проводится по той же схеме, что и при наличии только очагового или диффузного волчаночного нефрита.
Другие варианты лечения
Антикоагулянты теоретически предпочтительны для пациентов с нефропатией, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, но ценность такого лечения не была установлена. Однако пациентам с антифосфолипидным синдромом (АФС) и определенным тромботическим событием антикоагуляционная терапия должна проводиться предпочтительными для лечения АФС препаратами.
Трансплантация почки является вариантом лечения для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вследствие волчаночного нефрита. Рецидивирующее заболевание в трансплантате встречается редко (< 5%), однако риск может быть выше среди представителей негроидной расы, женщин и молодых пациентов.
Справочные материалы по лечению
1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 9(6):713-723, 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924
2. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, et al: Management and treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 95(2):281-295, 2019. doi: 10.1016/j.kint.2018.11.008
3. Tunnicliffe DJ, Palmer SC, Henderson L, et al: Cochrane Database Syst Rev ;6(6):CD002922, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD002922.pub4
4. Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X
5. Rovin BH, Furie R, Onno Teng YK, et al: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 101(2):403-413, 2022. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027
Прогноз при волчаночном нефрите
Класс нефрита влияет на прогноз заболевания (см. таблицу Классификация люпус-нефрита), как и другие гистологические характеристики почки. Результаты биопсии почек оцениваются по индексу хронизации и полуколичественной шкале активности.
Пациенты негроидной расы с волчаночным нефритом также подвержены более высокому риску прогрессирования заболевания до терминальной стадии почечной недостаточности.
Пациенты с люпус-нефритом подвержены высоким рискам онкологических заболеваний, прежде всего В-клеточных лимфом. Риск атеросклеротических осложнений (например, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт) также высок, потому что часто развиваются васкулиты, артериальная гипертензия, дислипидемия и вследствие применения кортикостероидов.
Основные положения
Несмотря на наличие клинических проявлений только у 50%, нефрит возникает у почти > 90% пациентов с СКВ.
Необходимо провести общий анализ мочи и измерить уровень креатинина сыворотки у всех пациентов с СКВ и биопсией почек, если обнаружена необъяснимая патология, особенно при наличии низкого С3 и С4 и повышенного уровня дцДНК.
Необходимо инициировать лечение ингибированием ангиотензина даже при легкой гипертензии, а также проводить агрессивное лечение атеросклеротических факторов риска.
Лечение активного, потенциально обратимого нефрита проводят кортикостероидами в сочетании с мофетилом микофенолата и/или циклофосфамидом.
Продолжают поддерживающую терапию в течение по крайней мере 2 лет, что обычно включает применение микофенолата и преднизолона в низких дозах.
