Ревматоидный артрит – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при ревматоидном артрите опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Характерно воспаление симметричных периферических суставов (например, суставов запястья, пястно-фаланговых суставов), приводящее к прогрессирующей деструкции суставных структур; при этом также наблюдаются признаки системного поражения. Диагностика основана на анализе спе-цифических клинических проявлений, результатов лабораторных и рентгенологических исследований. Лечение включает болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), физические упражнения, а иногда и хирургическое вмешательство. БМАРП могут уменьшать симптомы и замедлять прогрессирование заболевания.
Ревматоидный артрит встречается в популяции с частотой приблизительно 0,5% (1). Заболеваемость среди женщин в 2–3 раза выше, чем у мужчин (2). Болезнь может развиться в любом возрасте, чаще всего от 35 до 50 лет, но может быть и в детском возрасте (смотри Ювенильный идиопатический артрит), и у пожилых людей.
Общие справочные материалы
1. Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, Keen HI, Inderjeeth CA: The prevalence of rheumatoid arthritis: a systematic review of population-based studies. J Rheumatol 48(5):669-676, 2021. doi:10.3899/jrheum.200367
2. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE: Is the incidence of rheumatoid arthritis rising?: results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1576-1582. doi:10.1002/art.27425
Этиология ревматоидного артрита
Несмотря на то что ревматоидный артрит опосредован аутоиммунными реакциями, точная причина заболевания неизвестна; многие факторы могут вносить свой вклад в его развитие. Доказана генетическая предрасположенность к заболеванию: в европеоидной популяции она связана с общим эпитопом, локуса HLA-DR B1 II класса антигенов гистосовместимости (1). Полагают, что неопределенные и неуточненные факторы окружающей среды (например, вирусные инфекции, курение) играют значительную роль в возникновении и развитии воспалительного процесса суставов.
Факторы риска развития ревматоидного артрита включают:
Курение
Ожирение
Половые гормоны
Лекарственные препараты (например, ингибиторы иммунных контрольных точек)
Изменения в микробиоме кишечника, рта и легких (2)
Справочные материалы по этиологии
1. Dedmon LE: The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 59(10):2661-2670, 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa232
2. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904
3. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552
Патофизиология ревматоидного артрита
Явные нарушения иммунной системы включают иммунные комплексы, которые вырабатываются покровными клетками синовиальной оболочки и в воспаленных кровеносных сосудах. Плазматические клетки продуцируют антитела (например, ревматоидный фактор [РФ], антитела к циклическому цитруллинированному пептиду [анти- ЦЦП]), которые также способствуют образованию этих комплексов, но деструктивный артрит может развиться и при их отсутствии. На ранних стадиях заболевания макрофаги мигрируют в пораженную синовиальную оболочку; отмечается повышенное количество покровных клеток макрофагального происхождения и воспалительные изменения сосудов. Лимфоциты, инфильтрирующие синовиальную ткань, в основном имеют фенотип CD4+Т- клеток. Макрофаги и лимфоциты, инфильтрирующие синовиальную оболочку, продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины (например, фактор некроза опухолей [ФНО-альфа], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), различные интерлейкины, интерферон гамма). Высвобождение медиаторов воспаления и разнообразных энзимов, вероятно, приводит к развитию суставных и системных проявлений ревматоидного артрита, включая разрушение хряща и кости (1).
Накопленные данные свидетельствуют о том, что при серопозитивном ревматоидном артрите анти-ЦЦП антитела появляются задолго до каких-либо признаков воспаления (2). Кроме того, присутствие антител к карбамилированным белкам (анти-CarP) (3) предполагает более выраженное рентгенологическое прогрессирование заболевания у анти-ЦЦП-отрицательных пациентов с ревматоидным артритом. Прогрессирование в ревматоидный артрит в доклинической фазе зависит от распространения распознаваемых аутоантителами эпитопов, которые являются формой иммунного ответа на высвобождение аутоантигенов с сопутствующей воспалительной реакцией (4).
При хроническом поражении суставов нормальная тонкая синовиальная оболочка разрастается и утолщается, образуя множественные ворсинчатые складки. Кроме того, клетки синовиальной жидкости продуцируют ряд веществ, включая коллагеназу и стромелизин (вызывают деструкцию хрящевой ткани), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ФНО-альфа, которые стимулируют деструкцию хряща и резорбцию кости, опосредованную остеокластами; воспаление синовиальной оболочки и выработку простагландинов, которые потенцируют воспаление. Наблюдаются отложения фибрина, фиброз и некроз. Гиперпластическая синовиальная ткань (паннус) прорастает в местные структуры и высвобождает медиаторы воспаления, которые разрушают хрящ, субхондральную кость, суставную капсулу и связки. В синовиальной жидкости полиморфно-ядерные лейкоциты составляют в среднем около 60% лейкоцитов.
Подкожные ревматоидные узелки развиваются у 30% пациентов с ревматоидным артритом, хотя их распространенность, по-видимому, снижается (5). Они представляют собой гранулемы, состоящие из центральной некротической части, окруженной слоем палисадообразно расположенных гистиоцитов (тканевых макрофагов); этот комплекс, в свою очередь, окружен лимфоцитами, плазматическими клетками и фибробластами. Узелки могут также развиваться во внутренних органах, например в легких.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Gravallese EM, Firestein GS: Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med 388(6):529-542, 2023. doi:10.1056/NEJMra2103726
2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223
3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2
4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296
5. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Опубликовано онлайн 10 сентября 2023 г. doi:10.1002/acr.25231
Симптомы и признаки ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит обычно дебютирует постепенно, часто начинаясь с общих и суставных симптомов. Общие проявления включают утомляемость во второй половине дня и недомогание, потерю аппетита, общую слабость и в ряде случаев субфебрильную температуру. Суставные симптомы включают боль, припухлость и скованность. Иногда заболевание начинается внезапно, имитируя острый вирусный синдром.
Прогрессирование заболевания и развитие структурных повреждений варьируют. Течение заболевания у отдельных пациентов непредсказуемо.
Характерна симметричность поражения суставов. Обычно скованность отмечается утром после пробуждения и продолжается более 60 минут, но может также наблюдаться и после длительного состояния покоя (так называемый "феномен геля"). Пораженные суставы становятся болезненными и отечными, иногда эритематозными, теплыми на ощупь с ограничением в движении в них. К суставам, которые поражаются в первую очередь, относятся:
Суставы запястья, пястно-фаланговые суставы указательного (2-го) и среднего (3-го) пальцев (поражаются чаще всего)
Проксимальные межфаланговые суставы
Плюснефаланговые суставы
Плечевые суставы
Локтевые суставы
Тазобедренные суставы
Коленные суставы
Голеностопные суставы
Хотя фактически, за исключением дистальных межфаланговых суставов (ДМС), может поражаться любой сустав. Различные формы проявления заболевания включают
Моноартрит колена, запястья, плеча или лодыжки
Наличие полимиалгии, похожей на ревматизм, с преимущественным поражением плечевого и тазобедренного поясов, особенно у пожилых пациентов
Палиндромный ревматизм, характеризующийся рецидивирующими приступами артрита одного или нескольких суставов, длящимися от нескольких часов до нескольких дней
Отек суставов без хронического повреждения суставов
Робустный ревматоидный артрит с пролиферативным и повреждающим синовитом, но с минимальной болью.
Поражение нижних отделов позвоночника не характерно для ревматоидного артрита, но воспаление шейного отдела позвоночника может привести к нестабильности, которая может потребовать неотложной медицинской помощи.
В периферических суставах часто выявляются синовиальное утолщение и отек. Суставы часто удерживаются в состоянии сгибания для минимизации боли, которая возникает в результате растяжения суставной капсулы.
Деформации, особенно сгибательные контрактуры, могут развиться быстро; типична ульнарная девиация пальцев с локтевым смещением сухожилий разгибателей с тыльной поверхности пястно-фаланговых суставов, а также деформации по типу шеи лебедя и пуговичной петли. По причине растяжения суставной капсулы возможно возникновение нестабильности сустава. При синовите лучезапястного сустава и сдавлении срединного нерва развивается синдром запястного канала. Существует вероятность развития подколенной кисты (киста Бейкера), сопровождающейся припухлостью и болезненностью голени, которые могут свидетельствовать о тромбозе глубоких вен.
При длительном активном заболевании распространенным является поражение шейного отдела позвоночника, которое обычно проявляется как боль и скованность, иногда с корешковой болью или признаками миелопатии с гиперрефлексией и затылочной головной болью.
Артрит перстнечерпаловидного сустава может проявляться охриплостью голоса и респираторным стридором.
Для деформации пальцев по типу шеи лебедя характерно переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры Вайнштейна характерно сгибание в проксимальном межфаланговом суставе и перерастяжение в дистальном межфаланговом суставе. При этом на суставах кисти и межфаланговых суставах имеются множественные ревматоидные узелки.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Синовит пястно-фаланговых суставов с локтевым отведением пальцев у пациента с длительным ревматоидным артритом.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Edited by JD Heckman, RC Schenck, and A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Для деформации пальцев по типу шеи лебедя характерно переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры Вайнштейна характерно сгибание в проксимальном межфаланговом суставе и перерастяжение в дистальном межфаланговом суставе. При этом на суставах кисти и межфаланговых суставах имеются множественные ревматоидные узелки.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Синовит пястно-фаланговых суставов с локтевым отведением пальцев у пациента с длительным ревматоидным артритом.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Edited by JD Heckman, RC Schenck, and A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Деформации по типу пуговичной петли и шеи лебедя
Внесуставные проявления
Подкожные ревматоидные узелки – нечастая находка на ранних стадиях заболевания, однако впоследствии они развиваются более чем у 30% больных, обычно в местах, подвергаемых давлению и хроническому раздражению (например, на разгибательной поверхности предплечья, плюснефаланговых суставах, подошвах ног) (1). Парадоксально, но у пациентов, принимающих метотрексат, несмотря на подавление воспаления в суставах, образование ревматоидных узелков может усиливаться (ускоренный нодулез). Висцеральные узелки (например, легочные) обычно бессимптомны и могут возникать при тяжелом ревматоидном артрите. Ревматоидные узелки в легких невозможно отличить от легочных узелков другой этиологии без биопсии.
Другие внесуставные осложнения включают: васкулит, вызывающий язвы нижних конечностей, ишемию пальцев или множественную мононевропатию (множественный мононеврит), плевральный или перикардиальный выпот, облитерирующий бронхиолит, интерстициальное заболевание легких, перикардит, миокардит, лимфаденопатию, синдром Фелти, синдром Шегрена, склеромаляцию, и эписклерит.
Поражение шейного отдела позвоночника, как правило, у пациентов с длительным деструктивным заболеванием, может приводить к подвывиху атланто-аксиального сустава и компрессии спинного мозга; подвывих может усугубляться вследствие вытяжения шейного отдела (например, при эндотрахеальной интубации). Важно отметить, что нестабильность шейного отдела позвоночника обычно протекает бессимптомно.
Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
Пациенты с ревматоидным артритом находятся в группе повышенного риска раннего развития ишемической болезни сердца, метаболических заболеваний костей, таких как остеопения и остеопороз, и различных видов рака (рак легких, лимфопролиферативные заболевания и немеланомный рак кожи), которые могут быть связаны с основными предрасполагающими неконтролируемыми системными воспалительными процессами (2).
Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Справочные материалы по симптоматике
1. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Опубликовано онлайн 10 сентября 2023 г. doi:10.1002/acr.25231
2. Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A: Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev 20(4):102776, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2021.102776
Диагностика ревматоидного артрита
Клинические критерии
Ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП), и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивный белок (СРБ)
Визуализация (рентгенография, УЗИ или МРТ)
Ревматоидный артрит следует подозревать у больных с симметричным полиартритом, особенно при вовлечении лучезапястных, II и III пястно-фаланговых суставов. Критерии классификации служат руководством для диагностики ревматоидного артрита и полезны при определении групп стандартизованного лечения для исследовательских целей. Критерии диагностики включают в себя результаты лабораторных исследований крови на РФ, анти-ЦЦП и СОЭ или СРБ (см. таблицу Классификационные критерии для ревматоидного артрита [Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis]). Однако для постановки диагноза необходимо документальное подтверждение наличия воспалительного процесса в суставе, а сам диагноз не должен основываться только на результатах лабораторных исследований.
Следует исключить другие причины симметричного полиартрита, особенно гепатит С. Чтобы подтвердить прогрессирование заболевания с течением времени (эрозивные изменения, сужение суставного пространства), необходимо провести контрольную рентгенографию пораженных суставов. У пациентов с выраженным люмбальным синдромом следует провести дифференциальную диагностику заболевания.
Критерии классификации для ревматоидного артрита
Признаки | Баллы |
|---|---|
Критерии оценки:
Критерии классификации ревматоидного артрита основаны на балльной шкале. Для категорий A-D баллы суммируются; диагноз РА подтверждается у пациента, набравшего ≥ 6 баллов по 10-балльной шкале.a | |
А. Вовлечение суставаb | |
1 крупный суставc | 0 |
2-10 крупных суставов | 1 |
1-3 мелких суставовd (с или без вовлечения в процесс крупных суставов) | 2 |
4-10 мелких суставов (с или без вовлечения в процесс крупных суставов) | 3 |
> 10 суставовe (по меньшей мере, 1 мелкий сустав) | 5 |
B. Серологическое исследование (для классификации необходим результат хотя бы 1 теста) | |
Отрицательный результат на РФ и анти-ЦЦП | 0 |
Слабоположительныйf результат на РФ или анти-ЦЦП | 2 |
Высокоположительныйg результат на РФ или анти-ЦЦП | 3 |
C. Белки острой фазы (для классификации необходим результат хотя бы 1 теста) | |
Нормальные показатели СРБ и скорости оседания эритроцитов | 0 |
Показатели СРБ или скорости оседания эритроцитов не соответствуют норме | 1 |
D. Продолжительность симптомов (по оценкам пациента) | |
< 6 недель | 0 |
≥ 6 недель | 1 |
aПациенты, набравшие < 6 баллов по шкале, могут проходить тест повторно; критерии для постановки диагноза "ревматоидный артрит" могут проявиться в суммарном выражении с течением времени. | |
b Дистальные межфаланговые суставы, первые запястно-пястные суставы, и первые плюснефаланговые суставы не учитываются при оценивании. | |
cК крупным суставам относятся плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные и голеностопные. | |
dМелкими суставами являются пястно-фаланговые суставы, проксимальные межфаланговые суставы, 2-й – 5-й плюснефаланговые суставы, межфаланговые суставы большого пальца, суставы запястья. | |
eК этим суставам могут относится и другие суставы, отдельно не указанные (например, височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудинно-ключичный). | |
fНизкий положительный показатель указывает на то, что верхний предел нормы превышен в 1-3 раза. | |
gВысокий положительный показатель указывает на то, что верхний предел нормы превышен по меньшей мере в 3 раза. | |
Анти-ЦЦП = антитела к циклическому цитруллиновому пептиду; СРБ = С-реактивный белок; РФ = ревматоидный фактор. | |
Adapted from Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010. | |
РФ, антитела к человеческому гамма-глобулину выявляются приблизительно у 70% пациентов с ревматоидного артрита (1). Однако РФ, часто в низких титрах (уровень может варьироваться в разных лабораториях), встречается и у пациентов с другими заболеваниями, включая
Другие системные ревматические заболевания (например, синдром Шегрена, системная красная волчанка)
Гранулематозные заболевания
Хронические инфекции (например, вирусный гепатит, бактериальный эндокардит, туберкулез)
Рак
РФ в низких титрах также обнаруживается у 3% представителей общей популяции и приблизительно у 20% пожилых людей (2). Очень высокие титры РФ могут быть у пациентов с гепатитом С, иногда у пациентов с другими хроническими инфекциями. Титр РФ, измеренный с помощью латексной агглютинации > 1:80, или положительный тест на АЦЦП подтверждает диагноз ревматоидного артрита в соответствующем клиническом контексте, но следует исключить другие причины.
АЦЦП обладают высокой специфичностью (90%) и чувствительностью (от 77% до 86%) для ревматоидного артрита и, как и РФ, являются неблагоприятным прогностическим признаком. Показатели РФ и анти-ЦЦП не колеблются в зависимости от активности заболевания. Примечательно, что АЦЦП отсутствуют у пациентов с гепатитом С, которые могут иметь положительный титр РФ и отек суставов, связанный с вирусной инфекцией.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
В течение первых месяцев болезни рентгенография показывает только отек мягких тканей. Позднее выявляются периартикулярный остеопороз, сужение суставной щели и краевые эрозии. Часто эрозии развиваются в первый год заболевания, но могут появляться в любое время. Ультрасонография позволяет обнаружить утолщение синовиальной оболочки и костные эрозии. Синовит и теносиновит также можно выявить с помощью УЗИ с использованием энергетической допплерографии. МРТ является наиболее чувствительным методом и позволяет обнаружить воспалительные изменения и эрозии в суставах на более ранних стадиях. Кроме того, признаки поражения субхондральной кости (например, отек костного мозга) в области коленного сустава указывают на прогрессирование заболевания.
При установленном диагнозе ревматоидного артрита дополнительные исследования полезны для выявления осложнений. Необходимо сделать общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. Нормохромная (или слегка гипохромная) нормоцитарная анемия встречается до 60% (3); концентрация гемоглобина обычно > 10 г/дл (100 г/л). Если содержание гемоглобина ≤ 10 г/дл (100 г/л), следует рассмотреть наличие сопутствующего дефицита железа или других причин анемии. Нейтропению выявляют у 1–2% больных, часто в сопровождении спленомегалии (синдром Фелти). Ревматические пробы (например, тромбоцитоз, повышение СОЭ и концентрации СРБ) отражают активность заболевания. Имеет место слабовыраженная поликлональная гипергаммаглобулинемия. У большинства пациентов с активной формой заболевания повышены показатели СОЭ и СРБ.
Утвержденные способы определения активности заболевания включают "Шкалу активности заболевания ревматоидным артритом DAS-28" и "Индекс клинической активности заболевания ревматоидным артритом".
Исследование синовиальной жидкости необходимо при любых острых экссудативных изменениях в суставах с целью исключения других патологий и дифференциальной диагностики ревматоидного артрита от других артритов воспалительной природы (например, септических или микрокристаллических артритов). При ревматоидном артрите в стадии острого воспаления сустава синовиальная жидкость мутная, желтого цвета, стерильная и обычно содержит от 10 000 до 50 000/мкл (10 × 109/л до 50,0 × 109/л) лейкоцитов, среди которых, как правило, преобладают полиморфноядерные нейтрофилы, однако лимфоциты и другие мононуклеарные клетки могут составлять > 50%. Кристаллы отсутствуют.
Дифференциальная диагностика
Многие заболевания могут иметь сходство с ревматоидным артритом:
Хронический кристаллический артрит (особенно БКПД)
Саркоидоз (редко вызывает полиартикулярный артрит)
Инфекционные причины, такие как гепатит С, парвовирус B19, альфа-вирус, болезнь Лайма, и болезнь Уиппла
Некоторые пациенты с кристаллическим артритом, особенно кальций-пирофосфатный артрит, может соответствовать критериям ревматоидного артрита; однако, исследование синовиальной жидкости должно уточнить диагноз. Присутствие кристаллов делает ревматоидный артрит маловероятным, хотя у одного и того же пациента могут сосуществовать болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция и ревматоидный артрит. Как и при ревматоидном артрите поражение суставов и подкожные узелки могут наблюдаться при СКВ, подагре, повышенном содержании холестерина и амилоидозе; в таком случае может понадобиться аспирационная проба или биопсия узелков.
СКВ обычно можно отличить по поражениям открытых участков кожи, выпадению волос, поражениям слизистой оболочки полости рта и носа, отсутствию эрозивных поражений суставов даже при длительном артрите, составу внутрисуставной жидкости, часто содержащей < 2000/мкл (2 × 109/л) лейкоцитов (преимущественно мононуклеарные клетки), наличию антител к двухцепочечной ДНК, заболеванию почек и низкому уровню комплемента в сыворотке крови. В отличие от ревматоидного артрита, деформация по типу «лебединой шеи» и ульнарнарная девиация кисти при СКВ (кисть Жакку) часто не сопровождаются выраженной синовиальной пролиферацией и обычно поддаются восстановлению.
Артрит, сходный с ревматоидным артритом, может встречаться и при других ревматических заболеваниях (например, полиартериите, системной склеродермии, дерматомиозите или полимиозите), либо могут отмечаться признаки нескольких заболеваний, что предполагает развитие смешанного заболевания соединительной ткани.
Суставы могут поражаться при саркоидозе, болезни Уипла, множественном ретикулогистиоцитозе и других системных заболеваниях; в данных случаях наличие специфических клинических признаков и биопсия ткани позволяют провести дифференциальную диагностику. Острая ревматическая лихорадка имеет мигрирующий характер поражения суставов и признаки предшествующей стрептококковой инфекции (посев или изменение титра антистрептолизина О); напротив, ревматоидный артрит, с течением времени, имеет тенденцию вовлекать одни и те же суставы необратимым характером.
Реактивный артрит можно отличить по наличию предшествующих проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы; кроме того, могут наблюдаться: асимметричное поражение преимущественно крупных суставов, диффузный отек (по типу сосиски) пальцев (дактилит), боль в области ахиллова сухожилия и крестцово-подвздошных суставов; конъюнктивит; ирит; безболезненные язвы на внутренней стороне щек; кольцевидный баланит; бленноррагическая кератодермия на подошвах и в других местах.
Псориатический артрит обычно асимметричен и редко ассоциируется с РФ, но клиническая дифференциальная диагностика может быть сложной, особенно при отсутствии поражения кожи и ногтей. В пользу данного диагноза свидетельствует вовлечение в процесс дистальных межфаланговых суставов и развитие тяжелого мутилирующего артрита, как и наличие дактилита. Псориатический артрит может поражать крестцово-подвздошные суставы и нижний отдел позвоночника. Отличие между псориатическим артритом и ревматоидным артритом имеет важное значение, поскольку реакция на некоторые конкретные лекарственные средства будет отличаться.
Анкилозирующий спондилит можно дифференцировать по поражениям суставов различных отделов позвоночника, отсутствию подкожных ревматоидных узелков и отрицательному тесту на РФ. У 90% пациентов не белой расы с анкилозирующим спондилитом присутствует аллель HLA-B27.
Остеоартрит можно дифференцировать по пораженным суставам; отсутствии ревматоидных узелков, системных проявлений или высокого титра РФ или анти-ЦЦП; и по количеству лейкоцитов в синовиальной жидкости < 2000/мкл (2 × 109/л). Остеоартроз кистей рук наиболее часто поражает дистальные межфаланговые суставы, основания больших пальцев и проксимальные межфаланговые суставы. Остеоартрит может развиваться и в пястно-фаланговых суставах, но обычно в меньшей степени, чем в других суставах, и, как правило, щадит шиловидный отросток локтя и запястье. Ревматоидный артрит не поражает дистальные межфаланговые суставы.
Справочные материалы по диагностике
1. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al: Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 146(11):797-808, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008
2. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R: Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013;35(6):727-734. doi:10.1155/2013/726598
3. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116 Suppl 7A:50S-57S. doi:10.1016/j.amjmed.2003.12.012
Немедикаментозное лечение ревматоидного артрита
Модификация образа жизни (например, отказ от курения, сбалансированное питание, качественный сон)
Меры физической защиты (например, шинирование сустава)
Иногда хирургическое вмешательство
Нефармакологическое лечение ревматоидного артрита включает в себя сбалансированное сочетание отдыха и физической нагрузки, соответствующее питание, физические упражнения, а иногда и хирургическое вмешательство. Ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита приводят к лучшим исходам заболевания. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов (ACR) (1) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) (2) для достижения полной ремиссии или минимальной активности заболевания рекомендуется стратегия "лечение до достижения цели".
(См. также Фармакологическая терапия при ревматоидном артрите).
Требования к образу жизни
Важную роль в лечении заболевания играют меры по поддержанию образа жизни, подробные рекомендации по этому поводу были даны ACR (3) и EULAR (4). Эти меры включают регулярные физические упражнения, поддержание здоровой диеты, достижение и поддержание здорового веса, умеренное потребление алкоголя, отказ от курения и изменение условий на рабочем месте, если это необходимо для активного участия в работе. Также следует поощрять качественный сон, поскольку плохой сон может усугубить боль.
Рекомендуется питательная диета, например, "средиземноморская", в которой много фруктов и овощей и мало обработанной пищи. Помимо пользы средиземноморской диеты для сердечно-сосудистой системы, ограниченные данные наблюдений позволяют предположить, что она также оказывает благоприятное воздействие на болевой синдром у пациентов с ревматоидным артритом. У некоторых пациентов наблюдаются обострения, связанные с приемом пищи (5); однако не было доказано, что какие-либо конкретные продукты питания усугубляют или уменьшают симптомы ревматоидного артрита. Замещение омега-3-жирных кислот (содержатся в рыбьем жире) в пищевых продуктах на омега-6 жирные кислоты (содержатся в мясе) частично уменьшает симптоматику заболевания у некоторых пациентов. Считается, что эти кислоты действуют путем кратковременного снижения выработки воспалительных простагландинов и, возможно, путем изменения микробиома кишечника.
Пациенты с ревматоидным артритом часто дезинформированы по поводу продуктов питания и диеты, их следует направить к надежным источникам информации.
Лечебная физкультура
Шинирование суставов может облегчить сильную боль или тяжелые симптомы компрессионной нейропатии. Для уменьшения боли и отека в суставе можно использовать холод. Часто бывает полезным ношение ортопедической или спортивной обуви с хорошей пяткой и наличием опоры для свода стопы; плюсневые подушечки, размещаемые за болезненными плюснефаланговыми суставами (проксимально), снижают интенсивность боли при нагрузках на ноги. Специальная обувь может понадобиться при развитии выраженных деформаций стоп. Трудовая терапия и вспомогательные устройства позволяют многим пациентам, ослабленным ревматоидным артритом, выполнять повседневные действия.
Физические упражнения должны выполняться по мере переносимости. При остром воспалении выполнение упражнений на диапазон движений помогает предотвратить развитие сгибательных контрактур. Для уменьшения скованности суставов могут применяться тепловые процедуры. Выполнение упражнений в теплой воде способствует улучшению функции мышц, уменьшая скованность и мышечный спазм. После стихания воспаления следует приступать к активным физическим упражнениям, проведение которых предотвращает развитие контрактур и способствует сохранению мышечной силы. Рекомендуются активные упражнения (включающие прогулки и специальные упражнения для пораженных суставов) способствуют сохранению мышечной массы и объема движений в суставах. Сгибательные контрактуры могут потребовать интенсивной лечебной физкультуры, использования специальных корригирующих лонгет или иммобилизации в разогнутом положении. Парафиновые ванны облегчают выполнение упражнений для кистей и стоп.
В качестве временного дополнения к фармакологической терапии можно назначать массаж, проводимый обученными специалистами, вытяжение и глубокое воздействие теплом в сочетании с диатермией или ультразвуковым исследованием.
Хирургическое лечение
При безуспешной лекарственной терапии может рассматриваться вариант хирургического вмешательства. Вопрос о необходимости хирургического лечения должен рассматриваться с учетом общей картины заболевания и ожиданий пациента. Например, при деформациях кистей и верхних конечностей, ограничивающих возможность использования костылей при реабилитации; при выраженных поражениях коленных суставов и стоп, ограничивающих эффективность оперативных вмешательств на тазобедренных суставах. Для каждого пациента должны быть определены индивидуальные показания с учетом функциональных характеристик; выпрямление пальцев при локтевом отведении кисти может не помочь нормализовать функции руки. Хирургическое вмешательство предпочтительно проводить в периоды ремиссии или низкой активности заболевания, но не исключено, что оно может потребоваться и в период активного течения болезни.
Эндопротезирование суставов показано при значительном нарушении их функции; конечные исходы замены тазобедренного и коленного сустава в целом благоприятные (6, 7). Пациенты, перенесшие протезирование данных суставов, должны ограничить значительные нагрузки (например, участие в профессиональных соревнованиях). Резекция плюснефаланговых суставов, находящихся в состоянии подвывиха, может существенно облегчить ходьбу. Артродез суставов большого пальца кисти обеспечивает стабильную функцию пальцевого захвата. Фиксация шейного отдела позвоночника может потребоваться при значительном подвывихе С1-2 с тяжелыми болями и угрозе компрессии спинного мозга. Артроскопическая или открытая синовэктомия на время ослабляет воспаление в суставе. Для ограничения риска возникновения инфекции следует рассмотреть вопрос о временной отмене некоторых иммуносупрессивных препаратов (касается не только метотрексата) на время проведения артропластики (8). Даже низкие дозы преднизолона (< 7,5 мг в день) могут увеличить риск инфекции.
Справочные материалы по нефармакологическому лечению
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. England BR, Smith BJ, Baker NA, et al: 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 75(8):1299-1311, 2023. doi:10.1002/art.42507
4. Gwinnutt JM, Wieczorek M, Balanescu A, et al: 2021 EULAR recommendations regarding lifestyle behaviours and work participation to prevent progression of rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis 82(1):48-56, 2023. doi:10.1136/annrheumdis-2021-222020
5. Tedeschi SK, Frits M, Cui J, et al: Diet and Rheumatoid Arthritis Symptoms: Survey Results From a Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(12):1920-1925. doi:10.1002/acr.23225
6. Zhang Y, Chu SS, Liu K, Huang Q, Wang Y: Outcomes in patients with rheumatoid versus osteoarthritis for total hip arthroplasty: a meta-analysis and systematic review. Semin Arthritis Rheum 56:152061, 2022. doi:10.1016/j.semarthrit.2022.152061
7. Burn E, Edwards CJ, Murray DW, et al: The effect of rheumatoid arthritis on patient-reported outcomes following knee and hip replacement: evidence from routinely collected data. Rheumatology (Oxford) 58(6):1016-1024, 2019. doi:10.1093/rheumatology/key409
8. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al: 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 69(8):1538-1551, 2017. doi:10.1002/art.40149
Фармакологическая терапия при ревматоидном артрите
Целью терапии является уменьшение воспаления чтобы предупредить развитие эрозий, прогрессирование деформаций и потерю функции суставов. Для достижения полной ремиссии заболевания или минимальной активности заболевания был предложен подход "лечение до достижения цели" (1, 2). Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) показали свою эффективность и рекомендуются для всех пациентов. В целом БМАРП можно разделить на 3 типа:
Обычные синтетические БМАРП (например, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид)
Биологические БМАРП (например, ингибиторы фактора некроза опухоли [ФНО], интерлейкин [ИЛ]-6, абатацепт)
Таргетные синтетические БМАРП (например, тофацитиниб, упадацитиниб)
Оптимальный режим лечения для любого конкретного пациента неизвестен. Выбор препаратов часто зависит от различных факторов, включая активность заболевания, сопутствующие заболевания, стоимость и эффективность предыдущей терапии. Во многих случаях используются комбинации БМАРП (например, метотрексат плюс ингибитор ФНО; метотрексат плюс абатацепт). Обычно, биологические препараты не используются в комбинации друг с другом из-за увеличения частоты развития инфекций. Примером начальной терапии является следующее
Назначение метотрексата 10–15 мг перорально один раз/неделю (с фолиевой кислотой 1 мг перорально 1 раз/день).
В случае хорошей переносимости, но неэффективности препарата, еженедельная доза метотрексата повышается через интервалы в 3–5 недель до максимального значения в 25 мг перорально или в виде инъекций (биодоступность снижается, если препарат назначается однократно перорально в дозе более 15 мг).
При недостаточном ответе на лечение, обычно добавляют биологический препарат. Альтернативный вариант - тройная терапия метотрексатом, гидроксихлорохином и сульфасалазином - является экономически эффективным вариантом, но при этом затруднена долгосрочная переносимость.
Вместо метотрексата может быть использован лефлуномид, или его можно добавить к метотрексату при тщательном контроле результатов исследования уровней трансаминаз печени и общего анализа крови.
Если предполагается беременность, то следует избегать применения метотрексата и лефлуномида (а также некоторых других лекарственных средств).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) могут быть использованы для обезболивания, но они не предотвращают развития эрозий или прогрессирование заболевания и могут немного увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому их использование должно быть ограничено. Для контролирования тяжелых полиартикулярных симптомов могут быть добавлены низкодозированные системные кортикостероиды (преднизон < 7,5 мг 1 раз/день), как правило, с последующей заменой на БМАРП. Внутрисуставные кортикостероиды могут контролировать тяжелые моноартикулярные или даже олигоартикулярные симптомы, но при длительном применении они могут оказывать неблагоприятное метаболическое и структурное воздействие на хрящ. Исследования указывают на инфекционные и метаболические побочные эффекты при длительном приеме кортикостероидов даже в низких дозах, таким образом, приоритетом лечения является ограничение их использования (3).
Традиционные синтетические БМАРП
(Подробнее о побочных эффектах других препаратов, используемых для лечения ревматоидного артрита, см. в таблице Лекарственные препараты для лечения ревматоидного артрита).
Стандартные синтетические (небиологические) БМАРП замедляют прогрессирование ревматоидного артрита и показаны почти всем пациентам с этим заболеванием. Они отличаются друг от друга по химическому составу и фармакологическим свойствам. Для развития эффекта большинство препаратов требуется принимать от нескольких недель до нескольких месяцев. Многие классичиские синтетические БМАРП уменьшают патологические изменения по результатам визуализации, предположительно за счет снижения активности заболевания (4). Пациентов следует уведомить о рисках, связанных с применением этих препаратов, и тщательно наблюдать на предмет токсического воздействия препаратов.
Лекарственные препараты для лечения ревматоидного артрита
Медикаментозное лечение | Побочные действия |
|---|---|
Стандартные синтетические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) | |
Гидроксихлорохин | Дерматит, может быть фоточувствительным В редких случаях - миопатия или кардиомиопатия Помутнение роговицы (как правило, обратимое) Редко – необратимая дегенерация сетчатки |
Лефлуномид | Кожные реакции Нарушение функции печени Алопеция Диарея Периферическую нейропатию Тератогенность |
Метотрексат | Фиброз печени (связанный с дозой, часто обратимый) Тошнота Недомогание Подавление функции костного мозга Стоматит Изредка пневмонит Тератогенность, абортивный эффект |
Сульфасалазин* | Подавление функции костного мозга Желудочная симптоматика Нейтропения (обычно в начале лечения) Гемолиз Гепатит Обратимая олигоспермия |
Глюкокортикоиды, внутрисуставные инъекции | |
Метилпреднизолона ацетат Триамцинолона ацетонид Триамцинолона гексацетонид | Редко инфекция в месте инъекции Локальная гипопигментация или атрофия кожи |
Кортикостероиды, системно | |
Преднизон Преднизолон | При длительном применении:
|
Генно-инженерные биологические препараты | |
Абатацепт | Легочная токсичность Предрасположенность к инфекции Головная боль Инфекция верхних дыхательных путей Боль в горле Тошнота |
Ритуксимаб | Во время введения:
После введения:
|
Ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) ‡ | |
Тоцилизумаб Сарилумаб | Потенциальный риск инфекций (особенно оппортунистических) Нейтропения Тромбоцитопения Желудочно-кишечная перфорация Анафилаксия Повышение уровня трансаминазы Дислипидемия (особенно повышение уровня липопротеинов низкой плотности [ЛПНП]) |
Ингибитор рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1)‡ | |
Анакинра | Реакции в месте инъекции Риск инфицирования Нейтропения |
Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа‡ | |
Адалимумаб Цертолизумаб пегол Этанерцепт Голимумаб Инфликсимаб | Потенциальный риск реактивации латентной инфекции (в частности, туберкулеза, гепатита В и грибковых инфекций) Немеланомный рак кожи Антинуклеарные антитела с/без клинически выраженной системной красной волчанки (СКВ) Демиелинизирующие неврологические заболевания Усиление сердечной недостаточности |
Ингибиторы янус-киназы (JAK) | |
Барицитиниб Тофацитиниб Упадацитиниб | Риск инфекции, в частности, реактивации вируса ветряной оспы Немеланомный рак кожи Гиперхолестеринемия Венозная тромбоэмболия Серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые события Рак легкого |
*Сульфасалазин обычно назначается в виде таблеток с оболочкой растворяющейся в кишечнике. † Во время повышения дозировки азатиоприна контролируется общий развёрнутый анализ крови и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови. ‡ Эти препараты относятся к биологическим болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратам (БМАРП). § Эти препараты являются целевыми синтетическими БМАРП. | |
При использовании стандартных синтетических БМАРП следует учитывать следующие принципы:
Комбинация БМАРП может быть более эффективна, чем один препарат. Например, сочетание гидроксихлорохина, сульфасалазина и метотрексата более эффективно, чем монотерапия метотрексатом или назначение только двух из этих препаратов (5).
Комбинирование БМАРП с биологическим БМАРП, таким как метотрексат в сочетании с ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО) или кортикостероидом, доза которого быстро снижается, может быть более эффективным, чем использование одного БМАРП в отдельности.
Метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, обладающий иммунодепрессивным эффектом в высоких дозах. В более низких дозах, применяемых при ревматоидном артрите, он оказывает противовоспалительное действие. Клиническая польза обычно наблюдается в течение 6 недель, но может продлиться до 3 месяцев и более. Метотрексат следует применять с осторожностью, если вообще применять, у пациентов с печеночной дисфункцией или почечной недостаточностью. Следует избегать частого употребления алкоголя. Дополнительный прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг перорально 1 раз/день снижает вероятность развития побочных эффектов. Каждые 8-12 недель следует выполнять общий анализ крови (ОАК), определение активности аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), а также концентрации альбумина и креатинина. При использовании на ранних стадиях ревматоидного артрита эффективность может быть сопоставима с эффективностью биологических препаратов. После отмены метотрексата может наблюдаться тяжелый рецидив артрита. Ревматоидные узлы могут увеличиваться на фоне терапии метотрексатом. У пациентов с ревматоидным артритом со стабильным паренхиматозным заболеванием легких прием метотрексата можно продолжать при тщательном мониторинге их респираторного статуса, если использование метотрексата обеспечивает контроль воспаления суставов.
Гидроксихлорохин также может контролировать симптоматику легкой формы ревматоидного артрита. До лечения и затем каждые 6–12 месяцев во время лечения следует проводить исследование полей зрения и фундоскопию. Прием гидроксихлорохина следует прекратить, если через 9 месяцев не наступит улучшение состояния суставов.
Сульфасалазин может облегчить симптоматику заболевания и замедлить развитие поражения суставов. Препарат обычно назначается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Клинический эффект достигается в течение 3 месяцев. Использование таблеток с кишечно-растворимой оболочкой и уменьшение дозы могут способствовать улучшению переносимости. Поскольку существует вероятность раннего возникновения нейтропении, общий анализ крови должен выполняться через 1–2 недели после начала лечения, а затем каждые 12 недель. Мониторинг активности ACT и АЛТ необходимо проводить каждые 6 месяцев, а также после любого повышения дозы. Сульфасалазин может вызвать обратимую олигоспермию у мужчин.
Лефлуномид подавляет активность фермента, участвующего в метаболизме пиримидина. По эффективности он сопоставим с метотрексатом, но реже вызывает подавление костного мозга, нарушение функции печени и пневмонит. Алопеция и диарея являются довольно распространенными симптомами в начале терапии, но по мере продолжения лечения могут исчезать.
Биологические БМАРП
Ингибиторы фактора некроза опухолей (например, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол, инфликсимаб и их биоаналоги) уменьшают количество новых и прогрессирование уже имеющихся эрозий. У многих пациентов отмечается выраженное улучшение, иногда после первой инъекции. Воспалительная активность часто резко уменьшается. Эти препараты часто добавляют к терапии метотрексатом для усиления его эффекта и, возможно, для предотвращения образования нейтрализующих лекарственные препараты антител.
Данные по безопасности свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ФНО может быть продолжено в течение первого и второго триместров беременности, при этом большинство профессиональных обществ рекомендуют прекратить лечение в третьем триместре беременности. Однако благодаря своей пегилированной формуле цертолизумаб является ингибитором ФНО, который не проникает через плаценту и может применяться на протяжении всей беременности (6). Прием ингибиторов ФНО обычно следует прекратить перед серьезной операцией, чтобы снизить риск периоперационной инфекции (7). Ингибиторы ФНО могут провоцировать сердечную недостаточность и, таким образом, противопоказаны пациентам с 3-й и 4-й стадиями сердечной недостаточности. Существует минимальный риск развития лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом, которых лечат ингибиторами ФНО. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов от 2015 года в определенных условиях вместо ингибиторов ФНО у пациентов с лимфомами в анамнезе рекомендовалось применение БМАРП, ритуксимаба или абатацепта (8). Доказательства относительно солидных опухолей у ингибиторов ФНО неоднозначны. К другим возможным побочным эффектам ингибиторов ФНО относятся реакция в месте инъекции, острая и отсроченная инфузионная реакция, демиелинизирующее заболевание, гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз, цитопении (особенно нейтропения), кожный васкулит, псориаз и изредка васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Большую озабоченность вызывает реактивация микобактериальных или грибковых инфекций.
Коммерчески доступными являются биоподобные формы нескольких ингибиторов ФНО (и других биологических агентов), в разработке также находятся дополнительные агенты. Биологические аналоги очень похожи на эталонный продукт с точки зрения эффективности и токсичности, но могут незначительно отличаться по своей молекулярной структуре. (См. также Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: информация о биоэквивалентном препарате и Европейское агентство по лекарственным средствам: биоаналоги.)
Тоцилизумаб является ингибитором интерлейкина (ИЛ-6) и проявляет клиническую эффективность у пациентов с неполным ответом на другие биологические препараты. Он может быть использован в качестве монотерапии, но также может применяться в комбинации с метотрексатом или другим традиционным синтетическим БМАРП.
Сарилумаб — это ингибитор ИЛ-6. Он доступен для взрослых с умеренным или выражено активным течением ревматоидного артрита, с неадекватным ответом или непереносимостью одного или нескольких БПВП.
Абатацепт, растворимый гибрид цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) и фрагмента иммуноглобулина, показан для пациентов с ревматоидным артритом с неадекватным ответом на другие БМАРП. Абатацепт условно рекомендован как более преимущественный по сравнению с другими биологическими БМАРП у пациентов с ревматоидным артритом и нетуберкулезным микобактериальным заболеванием легких.
Ритуксимаб представляет собой антитела к CD20, снижающие число В–клеток. Он может быть использован у пациентов, рефрактерных к другим видам лечения. Ответ часто бывает отсроченным, но может сохраняться 6 месяцев. Курс можно повторить через 6 месяцев. Часто встречаются легкие инфузионные реакции, поэтому может потребоваться одновременное введение анальгина, кортикостероидов, дифенгидрамина или их комбинации. Терапию ритуксимабом редко связывают с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (как и другие иммуносупрессивные агенты), слизисто-кожными реакциями, поздней лейкопенией и реактивацией гепатита В с некрозом печени. У пациентов, принимающих ритуксимаб, может наблюдаться притупленный иммунный ответ на вакцину против COVID-19 и более плохие результаты лечения в случае инфицирования SARS-CoV-2. Таким образом, ритуксимаб в настоящее время в основном применяется у пациентов, которые не реагируют на другие биологические БМАРП (включая комбинированные ингибиторы ФНО и метотрексат), а также у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.
Терапию ритуксимабом можно постепенно прекратить, если у пациента низкая активность заболевания или ремиссия сохраняется в течение по крайней мере 6 месяцев.
Анакинра — рекомбинантный антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 активно вовлекается в патогенез ревматоидного артрита. Побочные эффекты включают развитие инфекции и лейкопении. Он используется редко из-за недостаточной эффективности по сравнению с другими биологическими препаратами и потому что его нужно вводить ежедневно.
Несмотря на то, что между агентами есть некоторые различия, наиболее серьезной проблемой при применении биопрепаратов и целевых синтетических БПВП является инфекция, особенно при реактивированном туберкулезе. Пациенты должны быть обследованы на туберкулез с помощью очищенного производного белка (PPD) или анализа на высвобождение интерферона-гамма. Перед лечением БМАРП необходимо также провести серологическое тестирование на гепатиты В и С. Могут развиваться такие серьезные состояния, как сепсис, инвазивные грибковые инфекции и инфекции, вызванные другими условно-патогенными микроорганизмами. Пациенты должны быть полностью проинформированы о вакцинации до начала лечения биологическим агентом.
Таргетные синтетические БМАРП
Ингибиторы янус-киназы (JAK) – это целевые синтетические агенты (другое название – низкомолекулярные агенты), которые нарушают связь между клетками, координирующими воспаление, путем ингибирования фермента JAK. Ингибиторы JAK вводятся перорально и включают следующее (см. также таблицу Лекарственные препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита):
Тофацитиниб применяется вместе с метотрексатом или без него у пациентов, у которых отсутствует реакция на монотерапию метотрексатом или другими биологическими агентами.
Упадацитиниб, назначается взрослым с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость при приеме метотрексата
Барицитиниб, показан взрослым с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный ответ на один или несколько ингибиторов ФНО.
Применение JAK-ингибиторов связано с повышенной частотой развития опоясывающего лишая, поэтому перед использованием этих препаратов настоятельно рекомендуется вакцинация против опоясывающего лишая. Пациенты также должны быть обследованы на наличие сердечно-сосудистых факторов риска, учитывая потенциальный повышенный риск развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE; например, инфаркт миокарда, инсульт, венозная тромбоэмболия, легочная эмболия) на фоне приема ингибиторов JAK. Проспективное рандомизированное открытое исследование, сравнивающее тофацитиниб (в дозах 5 и 10 мг) с ингибиторами ФНО установило, что после медианного наблюдения в течение 4 лет с тофацитинибом наблюдался более высокий риск развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и рака, чем с ингибиторами ФНО, особенно у пациентов старше 50 лет и с по крайней мере 1 фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (9). Хотя исследование было ограничено тофацитинибом, эти опасения по поводу безопасности относятся ко всем ингибиторам ЯК до получения дополнительных данных.
Другие иммунодепрессанты
Другие иммуносупрессивные препараты, в том числе азатиоприн или циклоспорин (иммуномодулирующие препараты), обладают меньшей эффективностью и используются редко из-за повышенного риска токсичности. Таким образом, они используются только для пациентов, у которых лечение более традиционными БПВП оказалось неэффективным.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Аспирин более не используется при ревматоидном артрите потому что эффективные его дозы часто токсичны. Не следует комбинировать различные НПВП (см. таблицу Лечение ревматоидного артрита с помощью НПВП), хотя пациенты могут одновременно принимать аспирин в дозе ≤ 325 мг/день и менее в качестве антиагрегантной терапии. Поскольку максимальный эффект НПВП может развиваться в течение 2 недель, дозу препарата не следует повышать до истечения данного срока. Дозы препаратов, позволяющих гибкое дозирование, можно повышать до достижения максимального клинического эффекта или максимальной рекомендуемой дозы. Все НПВП воздействуют на симптомы ревматоидного артрита и подавляют воспаление, но не влияют на течение заболевания, поэтому их используют только в качестве дополнительной терапии.
НПВП подавляют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижают вследствие этого синтез простагландинов. Некоторые простагландины, синтезируемые при участии ЦОГ-1, оказывают влияние на многие системы организма (т.е., защищают слизистую оболочку желудка и ингибируют адгезию тромбоцитов). Синтез других простагландинов, индуцируемых при воспалении, контролируется ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, называемые также коксибами (например, целекоксиб), как представляется, имеют эффективность, сравнимую с неселективными НПВП, и с меньшей вероятностью вызывают интоксикацию желудочно-кишечного тракта, однако нередко их применение приводит к почечной интоксикации. Применение целекоксиба по 200 мг перорально 1 раз/день в отношении безопасности сердечно-сосудистой системы сопоставимо с применением неселективных НПВП. Остается невыясненным, предполагает ли применение полной дозы целекоксиба (по 200 мг перорально 2 раза в день) сердечно-сосудистые риски, сравнимые с применением неселективных НПВП.
Пациентами с имеющейся в анамнезе язвенной болезнью или диспепсией обычно следует избегать приема НПВС; таким пациентам и другим лицам с повышенным риском развития язвы желудка (например, лицам пожилого возраста) при использовании НПВС следует назначать кислотоподавляющую терапию (например, ингибиторы протонной помпы). Другими возможными побочными эффектами НПВС являются головная боль, спутанность сознания и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, увеличение артериального давления, отеки и нарушение функции тромбоцитов, но целекоксиб не имеет значительной антиагрегантной функции. НПВП могут увеличивать сердечно-сосудистый риск (см. Лечение боли/Неопиоидные анальгетики). Уровень креатинина может обратимо повышаться из-за ингибированных почечных простагландинов и снижения почечного кровотока; редко возникает интерстициальный нефрит. У пациентов с крапивницей, ринитом или бронхиальной астмой вследствие приема аспирина, аналогичная симптоматика может развиться при приеме других НПВП, однако целекоксиб может не является причиной такой симптоматики.
НПВП следует использовать в минимально возможной дозе, что необходимо для смягчения их негативных последствий.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП | Обычная доза (внутрь) | Максимальная рекомендованная суточная доза |
|---|---|---|
Неселективные НПВП | ||
Диклофенак | 75 мг 2 раза в день или 50 мг 3 раза в день 100 мг 1 раз/день (с замедленным высвобождением) | 150 мг |
Этодолак | 300-500 мг 2 раза в день | 1200 мг |
Фенопрофен | 300-600 мг 4 раза в день | 3200 мг |
Флурбипрофен | 100 мг 2–3 раза в день | 300 мг |
Ибупрофен. Ацетаминофен, как правило, предпочтительнее, т.к. | 400-800 мг 4 раза в день | 3200 мг |
Индометацин | 25 мг 3-4 раза в день 75 мг 2 раза в день с длительным высвобождением | 200 мг |
Кетопрофен | 50–75 мг 4 раза в день 200 мг 1 раз/день (с замедленным высвобождением) | 300 мг |
Меклофенамат (в РФ не зарегистрирован) | 50 мг 3 или 4 раза в день | 400 мг |
Мелоксикам* | 7,5 мг 1 раз/день | 15 мг |
Набуметон (в РФ не зарегистрирован) | 1000–2000 мг/день за один или несколько приемов (500–1000 мг 2 раза в день) | 2000 мг |
Напроксен | 250-500 мг 2 раза в день | 1500 мг |
Оксапрозин | 1200 мг 1 раз/день | 1800 мг |
Пироксикам | 20 мг 1 раз/день | 20 мг |
Сулиндак (в РФ не зарегистрирован) | 150-200 мг 2 раза в день | 400 мг |
Толметин | 400 мг 3 раза в день | 1800 мг |
НПЗП селективные к циклооксигеназе-2 (ЦОГ-2) | ||
Целекоксиб | 200 мг 1 или 2 раза в день | 400 мг |
* Специфика действия ЦОГ-2 неясна. | ||
Кортикостероиды
Системные кортикостероиды быстрее уменьшают воспаление и другие симптомы, чем другие препараты, используемые при ревматоидном артрите. Однако они не предотвращают разрушение суставов, и их клиническая польза со временем часто снижается. Более того, при отмене глюкокортикоидов часто наблюдается обострение заболевания. Из-за их долгосрочных побочных эффектов кортикостероиды обычно назначаются только в течение коротких периодов времени для поддержания функции до тех пор, пока БМАРП не подействует.
Глюкокортикоиды могут быть использованы при выраженных суставных или системных проявлениях ревматоидного артрита (например, васкулите, плеврите или перикардите). Относительными противопоказаниями к назначению глюкокортикоидов являются пептические язвы, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нелеченые инфекции и глаукома. Перед назначением глюкокортикоидов должен быть оценен риск развития туберкулеза.
Внутрисуставные инъекции депо-форм глюкокортикоидов могут временно контролировать боль и отечность в особенно болезненных суставах. Триамцинолона гексацетонид может подавлять воспаление в течение самого длительного промежутка времени. Также эффективны триамцинолона ацетонид и метилпреднизолона ацетат. Не следует вводить инъекции глюкокортикоидов в суставы чаще 3–4 раз в год, поскольку это может привести к усилению деструктивных процессов в суставе. Инъекционные эфиры глюкокортикоидов выпускаются в виде кристаллических суспензий, поэтому у менее 2% пациентов временно усиливается местное воспаление в первые несколько часов после инъекции. Хотя инфекция встречается редко, в одном исследовании было показано, что ее частота составляла приблизительно 1 на 2000 процедур (10); вероятность инфекции следует рассмотреть при возникновении боли через > 24 часа после инъекции.
Справочные материалы по лекарственным препаратам для лечения ревматоидного артрита
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al: Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis 68(7):1119-1124, 2009. doi:10.1136/ard.2008.092163
4. Moreland LW, O'Dell JR, Paulus HE, et al: A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-2835. doi:10.1002/art.34498
5. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334(20):1287-1291, 1996. doi:10.1056/NEJM199605163342002
6. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130
7. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893
8. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 68(1):1-26, 2016. doi:10.1002/art.39480
9. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927
10. Petersen SK, Hansen I, Andreasen RA: Low frequency of septic arthritis after arthrocentesis and intra-articular glucocorticoid injection. Scand J Rheumatol. 2019;48(5):393-397. doi:10.1080/03009742.2019.1584329
Прогноз при ревматоидном артрите
Ревматоидный артрит снижает ожидаемую продолжительность жизни; тем не менее это влияние на смертность со временем снижается и, по-видимому, оно незначительно. В одном крупном исследовании заболеваемости было обнаружено, что избыточная смертность составляла всего примерно 4 месяца, что стало заметно только через 20 лет после постановки диагноза (1). Основной причиной смерти были респираторные заболевания (например, интерстициальные заболевания легких, пневмония). Другие основные причины повышенной смертности среди пациентов с ревматоидным артритом включают сердечно-сосудистые заболевания и новообразования (2). У всех пациентов с ревматоидным артритом следует контролировать активность болезни для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. (См. также Рекомендации "Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR)" по управлению рисками возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов с ревматоидным артритом и другими формами воспалительных заболеваний суставов [recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with RA and other forms of inflammatory joint disorders]).
Хотя большинство пациентов испытывают улучшение при лечении, некоторые данные свидетельствуют, что менее чем у половины пациентов наблюдается стойкая ремиссия (3). Приблизительно у 10% больных отмечается тяжелая инвалидизация, несмотря на проводимое адекватное лечение (4). Прогноз хуже у представителей европеоидной расы и женщин, при развитии подкожных узелков, начале заболевания в зрелом возрасте, наличии поражения 20 и более суставов, раннем появлении эрозий, у курильщиков, а также при высоких значениях скорости оседания эритроцитов, ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) (5).
Справочные материалы по прогнозам
1. Black RJ, Lester S, Tieu J, et al. Mortality estimates and excess mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2023;62(11):3576-3583. doi:10.1093/rheumatology/kead106
2. Kerola AM, Kazemi A, Rollefstad S, et al: All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a nationwide registry study. Rheumatology (Oxford). 2022;61(12):4656-4666. doi:10.1093/rheumatology/keac210
3. Scott IC, Ibrahim F, Panayi G, et al: The frequency of remission and low disease activity in patients with rheumatoid arthritis, and their ability to identify people with low disability and normal quality of life. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):20-26. doi:10.1016/j.semarthrit.2018.12.006
4. Lacaille D, Sheps S, Spinelli JJ, Chalmers A, Esdaile JM. Identification of modifiable work-related factors that influence the risk of work disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;51(5):843-852. doi:10.1002/art.20690
5. Albrecht K, Zink A: Poor prognostic factors guiding treatment decisions in rheumatoid arthritis patients: a review of data from randomized clinical trials and cohort studies. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):68. Опубликовано 23 марта 2017 г. doi:10.1186/s13075-017-1266-4
Основные положения
Ревматоидный артрит является системным воспалительным заболеванием.
Наиболее характерным проявлением заболевания является симметричный полиартрит с вовлечением периферических суставов, таких как запястья и пястно-фаланговые и плюснефаланговые суставы, часто в сопровождении с системными симптомами.
Внесуставные симптомы включают ревматоидные узелки, в том числе и в легких; васкулиты, вызывающие язвы нижних конечностей или множественную мононейропатию; плевральный или перикардиальный выпот; инфильтраты или фиброз легких; перикардит; миокардит; лимфаденопатию; синдром Фелти; синдромом Шегрена; склеромаляцию и эписклерит.
Рентгенограммы и современные методы визуализации информативны, но ранняя диагностика прежде всего основана на выявлении специфических клинических данных и выявлении аномальных результатов лабораторных тестов, включая аутоантитела (сывороточный ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду) и реагенты острой клеточной фазы (скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок). Диагноз требует документального подтверждения воспаления суставов и не должен основываться только на результатах лабораторных исследований.
Лечить практически всех пациентов следует активно на ранних стадиях, в первую очередь, с помощью препаратов, изменяющих активность заболевания.
Лекарственные средства, которые модифицируют активность заболевания, включают традиционные БМАРП (в частности, метотрексат), биологические препараты, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), и таргетные синтетические БМАРП, такие как тофацитиниб.
Ревматоидный артрит вызывает небольшое снижение продолжительности жизни (в основном из-за респираторных заболеваний, ишемической болезни сердца или новообразований) и становится причиной тяжелой инвалидности у 10% пациентов. Частоту коронарных событий могут снизить контроль воспаления и внимание к традиционным факторам риска.
