Смешанное заболевание соединительной ткани является редким специфическим синдромом, характеризуется совпадающими клиническими признаками системной красной волчанки, системного склероза и полимиозита при очень высоких титрах циркулирующих антинуклеарных антител к рибонуклеопротеиновому антигену. Характерно развитие отека кистей, синдрома Рейно, полиартралгии, воспалительной миопатии, снижения моторики пищевода и интерстициального заболевания легких. Диагностика основывается на анализе клинической картины заболевания и выявлении антител к рибонуклеопротеину при отсутствии антител, характерных для других системных ревматических заболеваний. Лечение зависит от тяжести заболевания и поражения органов и обычно включает назначение кортикостероидов, которые комбинируют с иммуносупрессорами.
Ресурсы по теме
Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) встречается повсеместно у представителей всех рас с пиком заболеваемости в подростковом возрасте. О ней сообщают чаще у женщин, чем у мужчин (1).
Причина СЗСТ неизвестна. У многих пациентов заболевание трансформируется в классическую системную склеродермию или системную красную волчанку (СКВ). Таким образом, среди некоторых экспертов отсутствует консенсус в отношении того, что СЗСТ следует рассматривать как отдельное заболевание.
Общие справочные материалы
1. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1047-1051. doi:10.1136/ard.2010.143792
Симптомы и признаки СЗСТ
Синдром Рейно (феномен Рейно) может развиваться на несколько лет раньше других проявлений болезни. Часто первые проявления СЗСТ могут напоминать начало СКВ, системного склероза, полимиозита и даже ревматоидного артрита. Многие пациенты изначально имеют недифференцированные заболевания соединительной ткани. Проявления болезни могут прогрессировать и распространяться, и клиническая картина со временем изменяется (1).
В начале заболевания диффузный отек кистей является типичным, но не универсальным симптомом. Кожные проявления включают ознобление, дискоидные поражения и так называемую сыпь на лице в форме бабочки, сходную с таковой при СКВ. Могут развиваться кожные изменения по типу диффузного системного склероза, ишемический некроз и изъязвления кончиков пальцев.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Почти все пациенты жалуются на полиартралгии, 75% имеют явные признаки артрита. Обычно артрит не приводит к развитию деформаций, однако могут встречаться эрозии и деформации, как при ревматоидном артрите (например, по типу пуговичной петли и шеи лебедя).
Часто наблюдается слабость проксимальных мышц, обычно у пациентов с повышенным уровнем ферментов мышечной ткани (например, креатинкиназы).
При СЗСТ также отмечается нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, похожее на системный склероз.
Поражение почек (чаще мембранозная нефропатия) встречается примерно у 25% пациентов и, как правило, характеризуется легким течением; тяжелое течение со смертельным исходом является нетипичным для СЗСТ.
До 75% пациентов с СЗСТ имеют поражение легких. Плевральные выпоты и интерстициальное заболевание легких являются наиболее распространенными проявлениями болезни; основной причиной смерти является легочная гипертензия, встречается в 13% случаев (2).
Перикардит является общим признаком. Тяжелый миокардит, приводящий к сердечной недостаточности, редкий, но может встречаться.
Может также развиваться синдром Шегрена.
Справочные материалы по симптоматике
1. Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: an overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1):61-72. doi:10.1016/j.berh.2012.01.009
2. Wigley FM, Lima JA, Mayes M, McLain D, Chapin JL, Ward-Able C. The prevalence of undiagnosed pulmonary arterial hypertension in subjects with connective tissue disease at the secondary health care level of community-based rheumatologists (the UNCOVER study). Arthritis Rheum. 2005;52(7):2125-2132. doi:10.1002/art.21131
Диагностика СЗСТ
Тестирование на антинуклеарные антитела (ANA) и антитела к экстрагируемым ядерным антигенам, включая антитела к рибонуклеопротеину U1, Смита и анти-двухцепочечной ДНК
Органная патология определяется в соответствии с клиническими признаками
Хотя клиническая картина МКТД неоднородна, ее следует заподозрить при наличии совпадающих признаков у пациентов, страдающих системной красной волчанкой (СКВ), системным склерозом или полимиозитом. У очень небольшой части пациентов через несколько лет после первоначального диагноза СЗСТ может развиться четко определенное заболевание, такое как системный склероз, СКВ или воспалительная миопатия (1).
Вначале проводят тесты на антинуклеарные антитела (АНА) и антитела к антигену U1 рибонуклеопротеина (РНП). Практически у всех пациентов наблюдаются высокие титры антител к ядерным антигенам (ANA) при косвенном иммунофлуоресцентном тестировании; ANA образует пятнистый рисунок. Антитела к U1 рибонуклеопротину присутствуют, обычно в очень высоком титре. Антитела к рибонуклеазоустойчивому компоненту Смита (Sm) экстрагируемого ядерного антигена (анти-Sm антитела) и к двухцепочечной ДНК (отрицательные при MCTD по определению) определяются для исключения SLE. Наличие анти-RNP антител недостаточно для постановки диагноза СЗСТ, в симптоматике также должны присутствовать типичные клинические проявления.
Часто выявляется ревматоидный фактор (РФ), титры которого должны быть высокими. Часто повышается скорость оседания эритроцитов и уровни С-реактивного белка.
Легочная гипертензия должна быть оценена с помощью исследования функции легких и эхокардиографии, как у пациентов с системным склерозом. План дальнейших исследований зависит от имеющихся симптомов поражения органов и систем, включая наличие признаков миозита, поражения почек или легких.
Креатинкиназа, МРТ, электромиограмма или биопсия мышц могут помочь подтвердить наличие миозита как части СЗСТ.
Справочные материалы по диагностике
1. Reiseter S, Gunnarsson R, Corander J, et al. Disease evolution in mixed connective tissue disease: results from a long-term nationwide prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):284. Published 2017 Dec 21. doi:10.1186/s13075-017-1494-7
Лечение СЗСТ
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или противомалярийные препараты (например, гидроксихлорохин, хлорохин) при легкой форме заболевания
Кортикостероиды и другие иммуносупрессанты (например, метотрексат, азатиоприн, мофетила микофенолат) при умеренных и тяжелых заболеваниях
Блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) и иногда ингибиторы фосфодиэстеразы (например, тадалафил) для синдрома Рейно
Общее ведение и начальная фармакологическая терапия экстраполируются из подходов, используемых для других системных ревматических заболеваний, и основываются на доминирующем клиническом фенотипе (т.е. как при СКВ, системном склерозе или миозите) (1).
Симптомы пациентов с заболеванием легкой степени часто контролируются НПВП, антималярийными препаратами (например, гидроксихлорохином, хлорохином), в некоторых случаях – низкими дозами кортикостероидов.
Большинство пациентов со средней или тяжелой формой заболевания реагируют на кортикостероиды, особенно при раннем их назначении; тем не менее, использование кортикостероидов должно быть сведено к минимуму при выявлении признаков системного склероза, чтобы избежать склеродермического почечного криза. Большинство пациентов со средней или тяжелой формой заболевания также реагируют другие иммунодепрессанты (например, метотрексат, азатиоприн, мофетила микофенолат).
Тяжелое поражение органов и систем требует назначения глюкокортикоидов в высоких дозах (преднизона в дозе 1 мг/кг 1 раз в день перорально) или иммунодепрессантов. При появлении доминирующих признаков миозита или системной склеродермии проводят соответствующее лечение для этих заболеваний.
Пациентов с синдромом Рейно следует лечить блокаторами кальциевых каналов (например, нифедипин) и ингибиторами фосфодиэстеразы (например, тадалафил) на основании их симптомов и переносимости согласно уровня артериального давления.
Все больные должны наблюдаться для выявления признаков атеросклероза. При длительной терапии кортикостероидами пациентам следует проводить профилактику остеопороза. Если используется комбинированная иммуносупрессивная терапия, пациенты должны получать профилактику оппортунистических инфекций, таких как инфекция, вызванная Pneumocystis jirovecii (см. профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii), и вакцинацию вакцинами против распространенных инфекций (например, стрептококковой пневмонии, гриппа, COVID-19).
Некоторые специалисты рекомендуют проведение периодического скрининга на легочную гипертензию с исследованием функции легких и/или эхокардиографии каждые 1-2 года в зависимости от симптомов.
Справочные материалы по лечению
1. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111. doi:10.1016/j.berh.2016.03.002
Прогноз при СЗСТ
В целом десятилетняя выживаемость составляет около 96% (1), однако прогноз во многом зависит от преобладающей симптоматики. Он хуже для больных с признаками системной склеродермии и полимиозита. Пациенты имеют повышенный риск атеросклероза.
Основными причинами смерти являются легочная гипертензия, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, перфорация толстой кишки, диссеминированные инфекции, кровоизлияние в головной мозг.
У некоторых пациентов в течение многих лет сохраняется стойкая ремиссия без лечения.
Справочные материалы по прогнозу
1. Hajas A, Szodoray P, Nakken B, et al. Clinical course, prognosis, and causes of death in mixed connective tissue disease. J Rheumatol. 2013;40(7):1134-1142. doi:10.3899/jrheum.121272
Основные положения
Смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD) включает в себя признаки системной красной волчанки (SLE), системного склероза и/или полимиозита.
ANA и антитела к U1 RNP присутствуют, а анти-Sm и анти-ДНК антитела отсутствуют, но одного присутствия анти-RNP антител недостаточно для постановки диагноза.
Следует ожидать легочную гипертензию.
Для лечения заболевания используют НПВС или противомалярийные препараты, при более тяжелых формах – кортикостероиды и другие иммуносупрессанты.
