Artrite reumatoide é uma doença crônica autoimune sistêmica que envolve principalmente as articulações. A artrite reumatoide produz lesões mediadas por citocinas, quimiocinas e metaloproteases. As articulações periféricas (p. ex., punhos, articulações metacarpofalângicas) encontram-se simetricamente inflamadas, quase sempre resultando na destruição progressiva das estruturas articulares, geralmente acompanhada de sintomas sistêmicos. O diagnóstico requer critérios clínicos, laboratoriais e radiológicos específicos. O tratamento envolve fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs), medidas físicas e, algumas vezes, cirurgia. Os FARMDs ajudam a controlar os sintomas e diminuir a progressão da doença.
A artrite reumatoide afeta cerca de 0,5% da população (1). As mulheres são afetadas 2 a 3 vezes mais que homens (2). O início da doença pode ser em qualquer idade, mais frequentemente entre 35 e 50 anos de idade, mas pode ter inicio durante a infância. Ver Artrite Idiopática Juvenil.
Referências gerais
1. Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, Keen HI, Inderjeeth CA: The prevalence of rheumatoid arthritis: a systematic review of population-based studies. J Rheumatol 48(5):669-676, 2021. doi:10.3899/jrheum.200367
2. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE: Is the incidence of rheumatoid arthritis rising?: results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1576-1582. doi:10.1002/art.27425
Etiologia da artrite reumatoide
Embora a artrite reumatoide envolva reações autoimunes, a causa precisa é desconhecida e muitos fatores podem contribuir. Predisposição genética foi identificada na população branca, localizada como epítopo no lócus HLA-DRB1 da classe II de antígenos com histocompatibilidade (1). Considera-se que fatores ambientais desconhecidos ou não confirmados (p. ex., infecções virais ou tabagismo) desempenhem algum papel em desencadear e manter o processo inflamatório articular.
Os fatores de risco de artrite reumatoide são:
Tabagismo
Obesidade
Hormônios sexuais
Medicamentos (p. ex., inibidores do checkpoint imunológico)
Alterações no microbioma do intestino, boca e pulmão (2)
Doença periodontal (periodontite) (3)
Referências sobre etiologia
1. Dedmon LE: The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 59(10):2661-2670, 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa232
2. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904
3. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552
Fisiopatologia da artrite reumatoide
Anormalidades imunológicas proeminentes incluem complexos imunes produzidos pelas células da membrana sinovial nos vasos sanguíneos inflamados. [Os plasmócitos produzem anticorpos (p. ex., fator reumatoide [FR], anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico [anti-CCP]) que contribuem para esses complexos, mas a artrite erosiva pode ocorrer na ausência deles. Os macrófagos também migram para a sinóvia na fase inicial da doença; o aumento dos macrófagos, derivados das células da membrana, é proeminente ao longo da inflamação do vaso. Os linfócitos que infiltram o tecido sinovial são, primariamente, células T CD4+. Macrófagos e linfócitos produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias [p. ex., fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), várias interleucinas, interferon-gama] na sinóvia. A liberação de mediadores inflamatórios e de várias enzimas contribui para as manifestações sistêmicas e articulares da artrite reumatoide, como a destruição cartilaginosa e óssea (1).
Na artrite reumatoide soropositiva, evidências cumulativas sugerem que os anticorpos anti-CCP aparecem muito antes de quaisquer sinais flogísticos (2). Além disso, os anticorpos anticarbamilados (anti-CarP) (3) preveem mais a progressão radiológica nos pacientes com artrite reumatoide e anti-CCP negativo. A progressão para artrite reumatoide na fase pré-clínica depende da disseminação dos epítopos de autoanticorpos nos quais há respostas imunológicas à liberação de autoantígenos com subsequente aumento da inflamação (4).
Nas articulações cronicamente afetadas, a membrana sinovial, normalmente delicada e fina, se prolifera, se espessa e desenvolve várias pregas vilosas. As células de revestimento da membrana sinovial produzem vários materiais, como a colagenase e a estromelisina, que contribuem para a destruição da cartilagem, e a interleucina-1 (IL-1) e o TNF-alfa, que estimulam a destruição da cartilagem, a absorção óssea mediada pelos osteoclastos, a inflamação sinovial e as prostaglandinas (que potencializam a inflamação). Depósito de fibrina, fibrose e necrose e também estão presentes. O tecido sinovial hiperplásico (pannus) invade as estruturas locais e libera mediadores inflamatórios, que erodem cartilagem, osso subcondral, cápsula articular e ligamentos. Em média, as células polimorfonucleares compõem 60% da contagem de leucócitos no líquido sinovial.
Nódulos reumatoides subcutâneos se desenvolvem em até 30% dos pacientes com artrite reumatoide, embora a prevalência pareça estar diminuindo (5). Eles são granulomas, com área central necrótica, circundados por macrófagos histiocíticos, todos envelopados por linfócitos, plasmócitos e fibroblastos. Os nódulos também podem se desenvolver em órgãos viscerais como os pulmões.
Referências sobre fisiopatologia
1. Gravallese EM, Firestein GS: Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med 388(6):529-542, 2023. doi:10.1056/NEJMra2103726
2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223
3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2
4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296
5. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Publicado on-line em 10 de setembro de 2023. doi:10.1002/acr.25231
Sinais e sintomas da artrite reumatoide
O início da artrite reumatoide geralmente é insidioso, começando com sintomas sistêmicos e articulares. Os sintomas sistêmicos incluem fadiga à tarde e mal-estar, anorexia, fraqueza geral e, ocasionalmente, febre baixa. Os sintomas articulares incluem dor, edema e rigidez. Ocasionalmente, a doença tem início súbito, simulando uma síndrome viral aguda.
A progressão da doença e o desenvolvimento de danos estruturais variam. O curso da doença é imprevisível para cada paciente.
Sintomas articulares são caracteristicamente simétricos. Em geral, a rigidez dura > 60 minutos após se levantar pela manhã, mas pode ocorrer após qualquer inatividade prolongada (chamada gelificação). As articulações envolvidas tornam-se sensíveis e edemaciadas, às vezes com eritema, calor e limitação do movimento. As principais articulações envolvidas incluem:
Punho e articulações metacarpofalângicas do indicador (2º) e dedo médio (3º) (as mais comumente envolvidas)
Articulações interfalângicas proximais
Articulações metatarsofalângicas
Ombros
Cotovelos
Quadris
Joelhos
Tornozelos
Entretanto, praticamente qualquer articulação, exceto as articulações interfalângicas distais (IFDs), podem estar envolvidas. Diferentes padrões de apresentação da doença incluem
Monoartrite no joelho, no punho, no ombro ou no tornozelo
Apresentação semelhante à da polimialgia reumática, predominantemente com envolvimento da cintura escapular e do quadril, sobretudo em pacientes idosos
Reumatismo palindrômico, caracterizado por crises recorrentes de artrite de uma a várias articulações, durando de horas a dias
Edema articular sem lesão articular crônica
Artrite reumatoide por robusta com sinovite proliferativa e lesiva, mas com dor mínima
O envolvimento da parte lombar da coluna não é característico da artrite reumatoide, mas a inflamação da parte cervical pode resultar em instabilidade, que pode se tornar uma emergência.
Nas articulações periféricas, espessamento e edema sinoviais costumam ser detectáveis. As articulações normalmente são mantidas em flexão para minimizar a dor, o que pode resultar em distensão capsular.
As deformidades fixas, particularmente as contraturas em flexão, podem evoluir rapidamente; o desvio ulnar dos quirodáctilos com deslizamento dos tendões extensores das articulações metacarpofalângicas é típico, assim como as deformidades em pescoço de cisne e deformidades em botoeira. Também pode haver instabilidade articular decorrente do estiramento da cápsula articular. A síndrome do túnel do carpo pode ser resultante de uma sinovite do punho que pressiona o nervo mediano. Cistos poplíteos (Baker) podem se desenvolver, produzindo edema e sensibilidade na panturrilha, sugestiva de trombose venosa profunda.
O envolvimento da parte cervical da coluna é comum na doença ativa de longa duração e geralmente se manifesta como dor e rigidez, às vezes com dor radicular ou características de mielopatia, com hiperreflexia e cefaleia occipital.
A artrite da articulação cricoaritenoidea pode se manifestar como rouquidão vocal e estridor respiratório.
A deformidade em pescoço de cisne é caracterizada por uma extensão na articulação interfalângica proximal e uma flexão na articulação interfalângica distal.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Existem várias deformidades em botoeira dos dedos e polegares neste paciente com artrite reumatoide avançada. Deformidade em botoeira é caracterizada por flexão na articulação interfalângica proximal e hiperextensão da articulação interfalângica distal. Existem também múltiplos nódulos reumatoides ao longo dos dedos e das articulações interfalângicas.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Imagem de paciente com artrite reumatoide de longa data mostra sinovite das articulações metacarpofalângicas com desvio ulnar dos dedos.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Editado por JD Heckman, RC Schenck e A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
A deformidade em pescoço de cisne é caracterizada por uma extensão na articulação interfalângica proximal e uma flexão na articulação interfalângica distal.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Existem várias deformidades em botoeira dos dedos e polegares neste paciente com artrite reumatoide avançada. Deformidade em botoeira é caracterizada por flexão na articulação interfalângica proximal e hiperextensão da articulação interfalângica distal. Existem também múltiplos nódulos reumatoides ao longo dos dedos e das articulações interfalângicas.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Imagem de paciente com artrite reumatoide de longa data mostra sinovite das articulações metacarpofalângicas com desvio ulnar dos dedos.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Editado por JD Heckman, RC Schenck e A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Deformidade em pescoço de cisne e deformidade em botoeira
Manifestações extra-articulares
Os nódulos reumatoides subcutâneos geralmente não são um sinal inicial, mas acabam se desenvolvendo em até 30% dos pacientes, geralmente em locais de pressão e irritação crônicas (p. ex., superfície extensora do antebraço, articulações metacarpofalângicas, solas dos pés) (1). Paradoxalmente, a formação de nódulos reumatoides pode aumentar (nodulose acelerada) em pacientes tomando metotrexato, apesar de suprimir a inflamação articular. Em geral, nódulos viscerais (p. ex., pulmonares) são assintomáticos e podem ocorrer na artrite reumatoide grave. Os nódulos pulmonares da artrite reumatoide não podem ser diferenciados dos nódulos pulmonares de outra etiologia sem biópsia.
Outras complicações extra-articulares são vasculite causando úlceras nas pernas, isquemia digital ou mononeuropatia múltipla (mononeurite múltipla); derrames pleurais ou pericárdicos; bronquiolite obliterante; doença pulmonar intersticial; pericardite, miocardite; linfadenopatia, síndrome de Felty, síndrome de Sjögren; escleromalácia; e episclerite.
O envolvimento da coluna cervical, geralmente em pacientes com doença destrutiva de longa data, pode produzir subluxação atlantoaxial e compressão da coluna; a subluxação pode piorar com a extensão do pescoço (p. ex., durante entubação endotraqueal). Vale observar que a instabilidade da coluna cervical costuma ser assintomática.
Imagem cedida por cortesia de Kinanah Yaseen, MD.
Pacientes com artrite reumatoide têm maior risco de desenvolver doença coronariana, doença óssea metabólica como osteopenia e osteoporose e vários tipos de câncer (doenças pulmonares, linfoproliferativas e cânceres de pele não melanoma); isso pode estar relacionado com processos inflamatórios sistêmicos não controlados subjacentes (2).
Nódulos reumatoides subcutâneos (seta) geralmente se formam sobre os pontos de pressão, como nesse paciente com bursite do olécrano. Os nódulos podem estar dentro do tecido subcutâneo que recobre as bursas ou subperiostealmente à superfície do extensor da ulna.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Esta foto mostra nódulos reumatoides na solo do pé em um paciente com artrite reumatoide. Nódulos reumatoides são frequentemente associados ao líquido circundante em uma "pseudobursa" exacerbada por pressão.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto um nódulo reumatoide sobre a articulação do metacarpo em um paciente com artrite reumatoide.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Nódulos reumatoides subcutâneos (seta) geralmente se formam sobre os pontos de pressão, como nesse paciente com bursite do olécrano. Os nódulos podem estar dentro do tecido subcutâneo que recobre as bursas ou subperiostealmente à superfície do extensor da ulna.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Esta foto mostra nódulos reumatoides na solo do pé em um paciente com artrite reumatoide. Nódulos reumatoides são frequentemente associados ao líquido circundante em uma "pseudobursa" exacerbada por pressão.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto um nódulo reumatoide sobre a articulação do metacarpo em um paciente com artrite reumatoide.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Referência sobre sinais e sintomas
1. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Publicado on-line em 10 de setembro de 2023. doi:10.1002/acr.25231
2. Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A: Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev 20(4):102776, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2021.102776
Diagnóstico da artrite reumatoide
Critérios clínicos
Fator reumatoide (FR) sérico, antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) e velocidade de hemossedimentação (VHS) ou proteína C reativa (CRP)
Exames de imagem (radiografias, ultrassonografia ou RM)
A artrite reumatoide deve ser suspeitada em pacientes com artrite poliarticular e artrite simétrica, particularmente se os punhos e a 2ª e 3ª articulações metacarpofalângicas estiverem envolvidos. Os critérios de classificação servem como um guia para diagnosticar a artrite reumatoide e são úteis para definir populações de tratamento padronizadas para fins de estudo. Os critérios abrangem resultados de exames laboratoriais de fator reumatoide, anti-CCP e VHS ou CRP (ver tabela Critérios de classificação da artrite reumatoide). Contudo, o diagnóstico requer inflamação articular documentada e não deve basear-se apenas em testes laboratoriais.
Outras causas de poliartrite simétrica, particularmente hepatite C, devem ser excluídas. Deve-se considerar a realização de radiografias comparativas das articulações afetadas para ajudar a documentar a progressão da doença (alterações erosivas, estreitamento do espaço articular) ao longo do tempo. Para os pacientes que apresentam sintomas lombares proeminentes, convém investigar diagnósticos alternativos.
Critérios de classificação da artrite reumatoide
Achados | Classificação |
|---|---|
Critérios de avaliação:
Critérios de classificação da artrite reumatoide são um algoritmo baseado em uma classificação. Os pontos das categorias A–D são somados; é necessário obter uma classificação ≥ 6 (maior total possível é 10) para fazer o diagnóstico definitivo de artrite reumatoide.a | |
A. Comprometimento articularb | |
1 grande articulaçãoc | 0 |
2 - 10 grandes articulações | 1 |
1 - 3 pequenas articulaçõesd (com ou sem comprometimento das grandes articulações) | 2 |
4 - 10 pequenas articulações (com ou sem comprometimento das grandes articulações) | 3 |
> 10 articulaçõese (pelo menos 1 pequena articulação) | 5 |
B. Sorologia (pelo menos 1 resultado do teste é necessário para a classificação) | |
FR negativo e anti-CCP negativo | 0 |
FR baixo-positivof ou anti-CCP baixo-positivo | 2 |
FR alto-positivog ou anti-CCP alto-positivo | 3 |
C. Reagentes de fase aguda (pelo menos 1 resultado do teste é necessário para a classificação) | |
CRP normal e velocidade de hemossedimentação normal | 0 |
CRP alterada ou velocidade de hemossedimentação alterada | 1 |
D. Duração dos sintomas (com base nas queixas do paciente) | |
< 6 semanas | 0 |
≥ 6 semanas | 1 |
aPacientes com uma classificação abaixo de 6 podem ser reavaliados; eles podem cumprir os critérios de artrite reumatoide cumulativamente ao longo do tempo. | |
b Articulações interfalângicas distais, primeiras articulações carpometacárpica e primeiras articulações metatarsofalângicas são excluídas da avaliação. | |
cGrandes articulações são os ombros, os cotovelos, o quadril, os joelhos e os tornozelos. | |
dPequenas articulações são as articulações metacarpofalângicas, as articulações interfalângicas proximais, articulações metatarsofalângicas 2 a 5, articulações interfalângicas do polegar e punho. | |
eEssas articulações podem incluir outras articulações não especificamente listadas em outros lugares (p. ex., temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular). | |
fBaixo positivo indica níveis entre 1 e 3 vezes o limite normal superior. | |
gAlto positivo indica níveis de pelo menos 3 vezes o limite normal superior. | |
Anti- CCP = antipeptídeo citrulinado cíclico; CRP = proteína C reativa; FR = fator reumatoide. | |
Adapted from Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010. | |
FRs e anticorpos antigamaglobulina humana estão presentes em cerca de 70% dos pacientes com artrite reumatoide (1). Entretanto, o FR, frequentemente em títulos baixos (os níveis podem variar entre diferentes laboratórios), ocorre em pacientes com outras doenças como
Outras doenças reumáticas sistêmicas (p. ex., síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico)
Doenças granulomatosas
Infecções crônicas (p. ex., hepatite viral, endocardite bacteriana, tuberculose)
Cânceres
Baixos valores de FR também podem ocorrer em 3% da população geralmentee em 20% dos idosos (2). Podem ocorrer títulos muito elevados de FR nos pacientes com infecção por hepatite C e, às vezes, em pacientes com outras infecções crônicas. Altos títulos de FR medido pela aglutinação de látex > 1:80 ou um teste anti-CCP positivo embasa o diagnósticos de artrite reumatoide no quadro clínico apropriado, mas deve-se excluir outras causas.
Os anticorpos antipeptídios citrulinados cíclicos (anti-CCP, anticyclic citrullinated peptide) têm alta especificidade (90%) e sensibilidade (cerca de 77 a 86%) para artrite reumatoide e, como FR, predizem um prognóstico pior. Valores de FR e anti-CCP não flutuam com a atividade da doença. Anticorpos anti-CCP estão notavelmente ausentes nos pacientes com hepatite C que podem ser positivos para FR e ter inchaço articular relacionado com a infecção viral.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Imagem cedida por cortesia de Kinanah Yaseen, MD.
Radiografia mostra somente edema nos tecidos moles durante os primeiros meses da doença. Em seguida, osteoporose periarticular, estreitamento e erosões marginais do espaço articular (cartilagem articular) podem tornar-se visíveis. As erosões se desenvolvem com frequência no primeiro ano, mas podem ocorrer em qualquer momento. A ultrassonografia pode detectar espessamento sinovial e erosões ósseas. Sinovite e tenossinovite também podem ser identificadas com ultrassonografia utilizando Doppler de alta potência. A RM é o exame mais sensível e detecta erosões e inflamação articular no início. Além disso, anormalidades do osso subcondral (p. ex., lesões e edema na medula) ao redor do joelho sugerem doença progressiva.
Se for diagnosticada artrite reumatoide, testes adicionais ajudam a detectar complicações e anormalidades inesperadas. O hemograma completo com diferencial deve ser obtido. Anemia normocrômica-normocítica (ou levemente hipocrômica) ocorre em até 60% (3); dos pacientes; a hemoglobina geralmente é > 10 g/dL (100 g/L). Se a hemoglobina for ≤ 10 g/dL (100 g/L), a associação com deficiência de ferro ou outras causas de anemia deve ser considerada. A neutropenia ocorre em 1 a 2% dos casos, frequentemente com esplenomegalia (síndrome de Felty). Os reagentes da fase aguda (p. ex., trombocitose, VHS alta e níveis de proteína C reativa) refletem atividade da doença. Uma leve hipergamaglobulinemia policlonal ocorre com frequência. A VHS e a CRP estão elevadas na maioria dos pacientes com doença ativa.
As dosagens validadas de atividade da doença são a classificação DAS-28 de atividade da doença na artrite reumatoide e o índice de atividade clínica da doença na artrite reumatoide.
O exame do líquido sinovial é necessário em qualquer derrame sinovial ou artrite aguda para descartar outros distúrbios e diferenciar a artrite reumatoide de outras artrites inflamatórias (p. ex., artrite séptica e artrite induzida por cristais). Na artrite reumatoide, durante a vigência da inflamação articular, o líquido sinovial é turvo, amarelado e estéril, e geralmente tem de 10.000 a 50.000/mcL (10 × 109/L a 50 × 109/L); predominam os leucócitos polimorfonucleares típicos, mas > 50% podem ser linfócitos e outras células mononucleares. Os cristais estão ausentes.
Diagnóstico diferencial
Muitos distúrbios podem simular a artrite reumatoide, tais como:
Artrite induzida por cristais crônica (especialmente PFCD)
Sarcoidose (raramente provoca artrite poliarticular)
Causas infecciosas como hepatite C, parvovírus B19, alfavírus, doença de Lyme e doença de Whipple
Alguns pacientes com artrite induzida por cristais, sobretudo artrite por pirofosfato de cálcio, podem atender aos critérios de artrite reumatoide; entretanto, o exame do líquido sinovial deve esclarecer o diagnóstico. A presença de cristais torna a artrite reumatoide improvável, embora a doença por cristais de pirofosfato de cálcio e a artrite reumatoide possam coexistir no mesmo paciente. O envolvimento articular e os nódulos subcutâneos podem ser resultantes de LES, de gota, colesterol e amiloidose, bem como de artrite reumatoide; punção ou biópsia dos nódulos pode ser necessária.
Em geral, o LES pode ser distinguido se houver lesões cutâneas em áreas expostas à luz, perda de cabelo e pelos, lesões em mucosas oral e nasal, ausência de erosões articulares em artrites de longa duração, líquido articular contendo menos de < 2.000 leucócitos/mcL (2,0 × 109/L) (predominantemente células mononucleares), anticorpos antiácido desoxirribonucleico (anti-DNA — antideoxyribonucleic acid) de dupla fita, doença renal e baixos níveis de complemento sérico. Em contraposição à artrite reumatoide, as deformidades em pescoço de cisne e em desvio ulnar do LES (artropatia de Jaccoud) muitas vezes não têm proliferação sinovial acentuada e são geralmente redutíveis.
Artrite semelhante à artrite reumatoide também pode ocorrer em outras doenças reumáticas (p. ex., poliarterite, esclerose sistêmica, dermatomiosite, ou polimiosite), ou pode haver características de mais de uma doença, o que sugere um síndrome de sobreposição.
Sarcoidose, doença de Whipple, retículo-histiocitose multicêntrica e outras doenças sistêmicas podem envolver articulações; outras características clínicas e algumas vezes biópsia tecidual ajudam a diferenciar essas condições. A febre reumática aguda tem padrão de comprometimento articular e evidências de história de infecção por estreptococos (cultura ou alteração dos níveis de antiestreptolisina-O); em contraposição, a artrite reumatoide tende a envolver as articulações de forma aditiva e persistente ao longo do tempo.
Artrite reativa pode ser diferenciada por sintomas gastrointestinais ou geniturinários precedentes; acometimento assimétrico, principalmente de grandes articulações, podendo também ocorrer dactilite (inchaço difuso de um dedo, semelhante a um "dedo em salsicha") e dor na inserção do tendão calcâneo e nas articulações sacroilíacas; conjuntivite; irite; úlceras bucais indolores; balanite circinata; ou ceratoderma blenorrágico nas plantas dos pés e em outros locais.
A artrite psoriática tende a ser assimétrica e não está, geralmente, associada ao FR, mas a diferenciação clínica pode ser difícil na ausência de lesões cutâneas ou ungueais. O envolvimento articular interfalângico distal e a artrite mutilante grave (artrite mutilante) são fortemente sugestivos, assim como a presença de dactilite. A artrite psoriática pode envolver as articulações sacroilíacas e parte lombar da coluna. A distinção entre artrite psoriática e artrite reumatoide é importante porque a resposta a alguns fármacos específicos é diferente.
A espondilite anquilosante pode ser diferenciada pelo envolvimento da coluna e das articulações axiais, ausência de nódulos subcutâneos e teste de FR negativo. O alelo HLA-B27 existe em 90% dos pacientes brancos com espondilite anquilosante.
Osteoartrite pode ser diferenciada pelas articulações envolvidas; a ausência de nódulos reumatoides, manifestações sistêmicas ou altos títulos de FR ou anti-CCP; e por contagem de leucócitos no líquido sinovial < 2.000/mcL (2 × 109/ L). A osteoartrite das mãos geralmente envolve as articulações interfalângicas distais (IFD), as bases dos polegares e as articulações interfalângicas proximais (IFP). A osteoartrite pode envolver as articulações metacarpofalângicas, mas geralmente menos do que as outras articulações, e normalmente poupa a área estiloide ulnar e punho. A artrite reumatoide não afeta as articulações interfalangeanas distais.
Referências sobre diagnóstico
1. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al: Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 146(11):797-808, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008
2. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R: Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013;35(6):727-734. doi:10.1155/2013/726598
3. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116 Suppl 7A:50S-57S. doi:10.1016/j.amjmed.2003.12.012
Tratamento não farmacológico da artrite reumatoide
Medidas de estilo de vida (p. ex., cessação do tabagismo, nutrição equilibrada, qualidade do sono)
Medidas físicas (p. ex., talas nas articulações)
Algumas vezes, cirurgia
O tratamento não farmacológico da artrite reumatoide envolve um equilíbrio entre repouso e exercícios, nutrição adequada, fisioterapia e, algumas vezes, cirurgia. O diagnóstico e o tratamento precoces da artrite reumatoide predizem melhores desfechos. Uma abordagem “treat-to-target” (tratar até atingir o objetivo) para alcançar remissão completa da doença ou atividade mínima da doença foi recomendada pelo American College of Rheumatology (ACR) (1) e European League Against Rheumatism (EULAR) (2).
(Ver também Tratamento farmacológico para artrite reumatoide.)
Medidas de estilo de vida
As medidas de estilo de vida desempenham um papel importante no tratamento da doença, e recomendações detalhadas foram fornecidas pelo ACR (3) e pelo EULAR (4). Essas medidas incluem exercícios regulares, manter uma dieta saudável, alcançar e manter um peso saudável, consumo moderado de álcool, cessação do tabagismo e modificações no local de trabalho, se necessário, para a participação ativa no trabalho. A qualidade do sono também deve ser incentivada, pois o sono ruim pode exacerbar a dor.
Uma dieta nutricional, como a "dieta mediterrânea", que é rica em frutas e vegetais e pobre em alimentos processados, é incentivada. Além dos benefícios cardiovasculares da dieta mediterrânea, dados observacionais limitados sugerem que ela também tem efeitos benéficos na dor em pacientes com artrite reumatoide. Raramente, os pacientes têm exacerbações associadas a alimentos (5); entretanto, nenhum alimento específico mostrou de maneira reproduzível exacerbar ou diminuir os sintomas da artrite reumatoide. O consumo de ácidos graxos ômega-3 (presentes em óleos de peixe) no lugar de ácidos graxos ômega-6 (presentes nas carnes vermelhas) alivia parcialmente os sintomas em alguns pacientes, o que se acredita ocorrer pela diminuição temporária da produção de prostaglandinas inflamatórias e possivelmente pela modificação do microbioma intestinal.
A desinformação alimentar e dietética em pacientes com artrite reumatoide é comum; deve-se direcionar os pacientes para fontes confiáveis de informação.
Medidas físicas
A imobilização das articulações pode aliviar sintomas graves de dor ou neuropatias compressivas. Frio local pode ser aplicado para diminuir a dor e o edema em uma articulação. Sapatos e tênis ortopédicos com bom apoio de arcos e bom salto são frequentemente úteis; os apoios metatarsais colocados de maneira posterior (proximal) às articulações metatarsofalângicas diminuem a dor decorrente da sustentação de peso. Sapatos feitos sob medida podem ser necessários para deformidades graves. Terapia ocupacional e dispositivos de autoajuda permitem que pacientes com artrite reumatoide incapacitante realizem as atividades da vida diária.
Os exercícios devem ser realizados quando tolerados. Durante a inflamação aguda, a amplitude de movimentos passivos ajuda a evitar as contraturas em flexão. O calor local pode ajudar a aliviar a rigidez. Exercícios de amplitude de movimentos feitos na água morna são úteis porque o calor melhora a função muscular, reduzindo a rigidez e espasmo muscular. No entanto, as contraturas podem ser evitadas e a força muscular restaurada com mais sucesso após a inflamação começar a acalmar; os exercícios ativos (incluindo marcha e exercícios específicos para as articulações envolvidas) para restaurar a massa muscular e preservar a amplitude de movimento articular são recomendados. As contraturas em flexão podem requerer exercícios intensivos, uso de órtese ou imobilização (p. ex., talas) até atingir posições mais alongadas. Os banhos de parafina podem aquecer os dedos e facilitar os exercícios com os dedos.
Massagem por terapeutas treinados, tração e tratamento térmico profundo com diatermia ou ultrassonografia podem ser adjuvantes transitoriamente úteis para a terapia farmacológica.
Cirurgia
Pode-se considerar a cirurgia se a terapia farmacológica não for bem-sucedida. A cirurgia deve sempre ser considerada em termos do impacto geral da doença para o paciente e as expectativas deste. Por exemplo, mãos e braços deformados limitam o uso de bengalas durante a reabilitação; joelhos e pés gravemente afetados podem se beneficiar com cirurgia do quadril. Deve-se determinar objetivos razoáveis para cada paciente e considerar a função; endireitamento dos dedos ulnares desviados pode não melhorar a função da mão. A cirurgia é preferencialmente realizada durante períodos de quiescência da doença ou baixa atividade da doença, mas pode precisar ser feita durante a doença ativa.
Indica-se artroplastia com prótese articular se a lesão limitar gravemente a função; os resultados da substituição total do quadril e do joelho são geralmente favoráveis (6, 7). Próteses de quadril e joelhos podem limitar atividades vigorosas (p. ex., competições esportivas). A excisão das articulações metatarsofalângicas subluxadas e dolorosas pode auxiliar enormemente na marcha. As fusões do polegar podem fornecer estabilidade para a função de pinça. A artrodese cervical pode ser necessária em uma subluxação significativa de C1-C2 com dor grave ou potencial para compressão da medula espinal. Artroscopia ou sinovectomia podem aliviar a inflamação articular, mas somente temporariamente, a não ser que a atividade da doença possa ser controlada. Deve-se considerar a suspensão de alguns imunossupressores (não necessariamente metotrexato) no momento da artroplastia para limitar o risco de infecção (8). Mesmo baixas doses de prednisona (< 7,5 mg por dia) podem aumentar o risco de infecção.
Referências sobre tratamento não farmacológico
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. England BR, Smith BJ, Baker NA, et al: 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 75(8):1299-1311, 2023. doi:10.1002/art.42507
4. Gwinnutt JM, Wieczorek M, Balanescu A, et al: 2021 EULAR recommendations regarding lifestyle behaviours and work participation to prevent progression of rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis 82(1):48-56, 2023. doi:10.1136/annrheumdis-2021-222020
5. Tedeschi SK, Frits M, Cui J, et al: Diet and Rheumatoid Arthritis Symptoms: Survey Results From a Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(12):1920-1925. doi:10.1002/acr.23225
6. Zhang Y, Chu SS, Liu K, Huang Q, Wang Y: Outcomes in patients with rheumatoid versus osteoarthritis for total hip arthroplasty: a meta-analysis and systematic review. Semin Arthritis Rheum 56:152061, 2022. doi:10.1016/j.semarthrit.2022.152061
7. Burn E, Edwards CJ, Murray DW, et al: The effect of rheumatoid arthritis on patient-reported outcomes following knee and hip replacement: evidence from routinely collected data. Rheumatology (Oxford) 58(6):1016-1024, 2019. doi:10.1093/rheumatology/key409
8. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al: 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 69(8):1538-1551, 2017. doi:10.1002/art.40149
Tratamento farmacológico para artrite reumatoide
O objetivo é reduzir a inflamação para prevenir erosões, deformidade progressiva e perda da função articular. Sugeriu-se uma estratégia “treat-to-target” (tratar até atingir o objetivo) para alcançar a remissão completa ou atividade mínima da doença (1, 2). Demonstrou-se que fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs) melhoram os resultados e são indicados para todos os pacientes. FARMDs podem ser amplamente caracterizados em 3 tipos:
FARMDs sintéticos convencionais (p. ex., metotrexato, sulfassalazina, leflunomida)
FARMDs biológicos (p. ex., inibidores do fator de necrose tumoral [TNF], interleucina [IL]-6, abatacepte)
FARMDs sintéticos direcionados (p. ex., tofacitinibe, upadacitinibe)
O regime medicamentoso ideal para qualquer paciente específico é desconhecido. A escolha dos agentes geralmente depende de vários fatores, incluindo atividade da doença, comorbidades, custo e resposta a terapias anteriores. Em muitos casos, utilizam-se combinações de FARMDs (p. ex., metotrexato mais um inibidor de TNF; metotrexato mais abatacepte). Em geral, não se administram-se agentes biológicos combinados devido ao aumento da frequência de infecção. O seguinte é um exemplo da terapia inicial:
Administrar metotrexato 10-15 mg por via oral 1 vez por semana (com ácido fólico 1 mg por via oral uma vez ao dia).
Se tolerada e não adequada, a dose semanal de metotrexato é aumentada depois de intervalos de 3 a 5 semanas até no máximo 25 mg por via oral ou por injeção (a biodisponibilidade oral diminui acima de 15 mg se administrados em uma dose única).
Se a resposta não for adequada, costuma-se adicionar um agente biológico. Alternativamente, a terapia tripla com metotrexato, hidroxicloroquina e sulfassalazina é uma opção eficaz em termos de custo, mas a tolerabilidade a longo prazo é um desafio.
Pode-se utilizar leflunomida em vez de metotrexato ou acrescentá-la ao metotrexato com monitoramento rigoroso dos níveis séricos de transaminase e do hemograma completo.
Deve-se evitar metotrexato e leflunomida (e alguns outros medicamentos) em caso de possível gestação.
Fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem ser utilizados para analgesia, mas não previnem erosões ou progressão da doença e podem aumentar ligeiramente o risco cardiovascular; portanto, seu uso deve ser limitado. Baixa dose de corticoides sistêmicos (prednisona < 7,5 mg uma vez ao dia) pode ser acrescentada para controlar sintomas poliarticulares graves, geralmente com o objetivo de substituir um FARMD. Corticoides intra-articulares podem controlar sintomas monarticulares graves ou mesmo oligoarticulares, mas com o uso crônico podem ter efeitos adversos metabólicos e da cartilagem estrutural. Estudos indicam efeitos adversos metabólicos e infecciosos, mesmo com o uso crônico de baixas doses de corticoide; portanto, a limitação do uso é uma prioridade do tratamento (3).
FARMDs sintéticos convencionais
(Para informações sobre efeitos adversos de outros medicamentos utilizados para tratar artrite reumatoide, ver tabela Medicamentos utilizados para tratar artrite reumatoide.)
As FARMDs convencionais sintéticas (não biológicas) desaceleram a progressão da artrite reumatoide e são indicadas para quase todos os pacientes com artrite reumatoide. Elas diferem entre si química e farmacologicamente. Muitas levam semanas ou meses para fazer efeito. Muitas FARMDs sintéticas convencionais resultam em evidências de redução do dano nos estudos por imagens, supostamente refletindo diminuição da atividade da doença (4). Os pacientes devem ser plenamente advertidos quanto aos riscos dos medicamentos modificadores da doença e monitorados atentamente quanto a evidências de toxicidade.
Medicamentos utilizados para tratar artrite reumatoide
Medicamento | Efeitos adversos |
|---|---|
Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs) convencionais | |
Hidroxicloroquina | Dermatite, pode ser fotossensível Raramente, miopatia ou cardiomiopatia Opacidade da córnea (geralmente reversível) Raramente, degeneração irreversível da retina |
Leflunomida | Reações cutâneas Disfunção hepática Alopecia Diarreia Neuropatia periférica Teratogenicidade |
Metotrexato | Fibrose hepática (relacionada com a dose, frequentemente reversível) Náuseas Mal-estar Supressão da medula óssea Estomatite Raramente, pneumonite Teratogenicidade, efeito abortivo |
Sulfassalazina* | Supressão da medula óssea Sintomas gástricos Neutropenia (em geral, no início do tratamento) Hemólise Hepatite Oligospermia reversível |
Corticoides, infiltrações intra-articulares | |
Acetato de metilprednisolona Acetonido de triancinolona Hexacetonido de triancinolona | Raramente infecção no local da injeção Hipopigmentação cutânea localizada ou atrofia |
Corticoides, sistêmicos | |
Prednisona Prednisolona | Com uso prolongado:
|
Agentes biológicos | |
Abatacepte | Toxicidade pulmonar Suscetibilidade à infecção Cefaleia Infecção das vias respiratórias superiores Dor de garganta Náuseas |
Rituximabe | Durante a administração:
Após a administração:
|
Inibidores da interleucina-6 (IL-6)‡ | |
Tocilizumabe Sarilumab | Risco potencial de infecção (particularmente organismos oportunistas) Neutropenia Trombocitopenia Perfuração gastrointestinal Anafilaxia Elevação das aminotransferases Dislipidemia (particularmente lipoproteínas de baixa densidade [LDL]) |
Inibidor do receptor de interleucina-1 (IL-1)‡ | |
Anacinra | Reações no local da infiltração Risco de infecção Neutropenia |
Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF)‡ | |
Adalimumabe Certolizumabe pegol Etanercepte Golimumabe Infliximabe | Risco potencial de reativação de infecção latente (particularmente tuberculose, hepatite B e infecções fúngicas) Neoplasias de pele não melanomas Anticorpos antinucleares com ou sem lúpus eritematoso sistêmico (SLE) clínico Distúrbios neurológicos desmielinizantes Piora da insuficiência cardíaca |
Inibidores da Janus quinase (JAK) | |
Baricitinibe Tofacitinibe Upadacitinib | Risco de infecção, particularmente reativação do vírus da varicela zóster Neoplasias de pele não melanomas Hipercolesterolemia Tromboembolia venosa Eventos cardiovasculares adversos maiores Câncer de pulmão |
*Em geral, a sulfassalazina é dada na forma de comprimidos revestidos. † Durante o aumento da dose de azatioprina, monitoram-se hemograma completo, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT). ‡ Esses medicamentos são medicamentos antirreumáticos modificadores da doença biológica (FARMDs). § Esses medicamentos têm como alvo as FARMDs sintéticas. | |
Ao utilizar FARMDs sintéticos convencionais, os seguintes princípios devem ser considerados:
Combinações de FARMDs podem ser mais efetivas que um único agente. Por exemplo, hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato associados são mais efetivos que metotrexato isoladamente ou outros dois associados (5).
A combinação de um FARMD com um FARMD biológico, como metotrexato mais um inibidor do fator de necrose tumoral (TNF) ou um corticoide rapidamente reduzido, pode ser mais eficaz do que utilizar apenas um FARMD apenas.
O metotrexato é um antagonista do folato com efeitos imunossupressores em doses altas. É anti-inflamatório nas doses mais baixas utilizadas na artrite reumatoide. O benefício clínico geralmente é observado em 6 semanas, mas pode levar até 3 meses ou mais. O metotrexato deve ser utilizado com cautela, se necessário, em pacientes com disfunção hepática ou comprometimento renal. O consumo frequente de álcool deve ser evitado. Folato suplementar, geralmente administrado como ácido fólico 1 mg por via oral, uma vez ao dia, pode reduzir a probabilidade de efeitos adversos. Deve-se realizar hemograma completo e mensurar os níveis séricos de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), albumina e creatinina aproximadamente a cada 8-12 semanas. Quando utilizada no início do curso da artrite reumatoide, a eficácia pode ser comparável aos agentes biológicos. Recidivas graves de artrite podem ocorrer após a descontinuação do uso do metotrexato. Paradoxalmente, os nódulos reumatoides podem aumentar com o uso do metotrexato. Em pacientes com artrite reumatoide e doença pulmonar parenquimatosa estável, se o metotrexato estiver controlando a inflamação articular, pode-se manter o fármaco com monitoramento rigoroso do status respiratório.
A hidroxicloroquina também pode controlar os sintomas da artrite reumatoide leve. Exames de fundo de olho e campo visual devem ser realizados a cada 12 meses durante o tratamento. A hidroxicloroquina deve ser interrompida se não ocorrer melhora articular após 9 meses.
A sulfassalazina pode melhorar os sintomas e retardar a progressão da lesão articular. Em geral são dados comprimidos revestidos. Os benefícios devem ocorrer em 3 meses. O comprimido revestido ou a redução da dose pode aumentar a tolerabilidade. Como a neutropenia pode ocorrer precocemente, hemogramas devem ser obtidos após 1 a 2 semanas e, depois, a cada 12 semanas durante a terapia. AST e ALT devem ser obtidas com intervalos de 6 meses e sempre que a dose for aumentada. Em pacientes do sexo masculino, a sulfassalazina pode causar oligospermia reversível.
A leflunomida interfere em uma enzima do metabolismo de pirimidinas. Ela é quase tão eficaz quanto o metotrexato, mas tem menos probabilidade de causar supressão medular, função hepática anormal e pneumonite. Alopecia e diarreia são bastante comuns no início da terapia, mas podem desaparecer com a sua continuação.
FARMDs biológicos
Inibidores do fator de necrose tumoral (p. ex., adalimumabe, golimumabe, certolizumabe pegol, infliximabe e seus biossimilares) podem reduzir a progressão da erosão e a quantidade de novas erosões. Embora nem todos os pacientes respondam, muitos têm uma sensação de bem-estar, algumas vezes com a primeira infiltração. A inflamação é, com frequência, radicalmente reduzida. Esses agentes costumam ser acrescentados à terapia com metotrexato para aumentar o efeito e possivelmente prevenir a fabricação de anticorpos neutralizadores de fármacos.
Dados de segurança sugerem que o tratamento com inibidores de TNF pode ser continuado durante o primeiro e o segundo trimestre de gestação, com a maioria das sociedades profissionais recomendando a interrupção no terceiro trimestre. Contudo, devido à sua formulação peguilada, o certolizumabe é um inibidor de TNF que não atravessa a placenta e pode ser mantido durante toda a gestação (6). Os inibidores de TNF geralmente devem ser interrompidos antes de uma grande cirurgia para diminuir o risco de infecção pré-operatória (7). Inibidores de TNF podem predispor à insuficiência cardíaca e, portanto, são relativamente contraindicados na insuficiência cardíaca estágio 3 e 4. Há risco mínimo de linfoma em pacientes com artrite reumatoide tratados com inibidores de TNF. As diretrizes de 2015 do ACR recomendam condicionalmente o uso de FARMDs, rituximabe ou abatacepte em vez de inibidores do TNF em pacientes com história de linfoma (8). As evidências com relação a tumores sólidos nos inibidores de TNF são variáveis. Outros possíveis eventos adversos dos inibidores de TNF são reação no local da injeção, reação aguda e tardia à infusão, doença desmielinizante, doenças granulomatosas como sarcoidose, citopenias (especialmente neutropenia), vasculite cutânea, psoríase e, raramente, vasculite, associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos. Uma grande preocupação é a reativação de infecções por micobactérias ou fungos.
Formas biossimilares de vários inibidores de TNF (e outros agentes biológicos) estão disponíveis comercialmente, e mais agentes estão em desenvolvimento. Biossimilares são muito semelhantes ao produto de referência em termos de eficácia e toxicidade, mas podem diferir ligeiramente em sua estrutura molecular. (Ver também U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar Product Information e European Medicines Agency: Biosimilars.)
O tocilizumabe é um inibidor da interleucina (IL-6) e tem eficácia clínica para os pacientes que tiveram resposta incompleta a outros agentes biológicos. Pode ser utilizada como monoterapia, mas também pode ser administrada em combinação com metotrexato ou outro FARMD sintético convencional.
Sarilumab é um inibidor da IL-6. Está disponível para adultos com artrite reumatoide moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada ou não toleram um ou mais FARMDs.
O abatacepte, uma imunoglobulina de fusão solúvel contra o CTLA-4 (antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos), é indicado para pacientes com artrite reumatoide que apresentam resposta inadequada a outros FARMDs. O abatacepte é condicionalmente preferido a outros FARMDs biológicos em pacientes com artrite reumatoide e doença pulmonar micobacteriana não tuberculosa.
O rituximabe é um anticorpo anti-CD 20 que depleta as células B. Pode ser utilizado em pacientes refratários a outros tratamentos. Frequentemente a resposta é demorada, mas pode durar 6 meses. O curso pode ser repetido depois de 6 meses. Reações de infusão leves são comuns e analgesia, corticoides, difenidramina, ou uma combinação destes, podem ser administrados concomitantemente. A terapia com rituximabe raramente está associada à leucoencefalopatia multifocal progressiva (assim como outros agentes imunossupressores), reações mucocutâneas, leucopenia tardia e reativação da hepatite B com necrose hepática. Pacientes em uso de rituximabe podem ter resposta imune embotada à vacina contra covid-19 e têm desfechos piores se infectados por SARS-CoV-2. Portanto, o rituximabe atualmente é, em geral, reservado para pacientes que não responderam a outros FARMDs biológicos (incluindo um inibidor combinado de TNF e metotrexato) e para aqueles com doenças linfoproliferativas.
Pode-se interromper gradualmente o tratamento com rituximabe se o paciente apresentar baixa atividade da doença ou estiver em remissão por pelo menos 6 meses.
O anacinra é um antagonista recombinante do receptor da interleucina-1 (IL-1). A IL-1 está muito envolvida na patogênese da artrite reumatoide. Os efeitos adversos incluem infecção e leucopenia. Raramente é utilizada porque não tem eficácia em comparação com outros agentes biológicos e porque é uma injeção diária.
Embora haja algumas diferenças entre os agentes, a preocupação mais séria com fármacos biológicos e FARMDs sintéticos direcionados é infecção, particularmente na tuberculose reativada. Deve-se rastrear os pacientes à procura de tuberculose utilizando testes de derivado proteico purificado (DPP) ou ensaio de liberação de interferon-gama. Testes sorológicos pré-tratamento para hepatite B e C também devem ser realizados antes do tratamento com FARMDs. Outras infecções graves podem ocorrer, como sepse, micoses profundas e infecções causadas por outros organismos oportunistas. As vacinações dos pacientes devem ser atualizadas antes do tratamento com um agente biológico.
FARMDs sintéticos direcionados
Os inibidores da Janus quinase (JAK) são agentes sintéticos direcionados, também chamados de agentes de pequenas moléculas, que interferem na comunicação entre as células que coordenam a inflamação inibindo a enzima JAK. Os inibidores da JAK são administrados por via oral e incluem os seguintes (ver também tabela Medicamentos utilizados para tratar artrite reumatoide):
Tofacitinibe, administrado com ou sem metotrexato concomitante para os pacientes que não respondem ao metotrexato isoladamente ou a outros agentes biológicos.
Upadacitinibe, administrado a adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que tiveram resposta inadequada ou intolerância a metotrexato.
Baricitinibe, indicado para adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que tiveram resposta inadequada a um ou mais inibidores de TNF.
Os inibidores da JAK aumentam a incidência de herpes zoster, portanto, recomenda-se fortemente a vacinação contra o vírus antes do uso desses medicamentos. Os pacientes também devem ser avaliados quanto a fatores de risco cardiovascular, dado o potencial aumento do risco de eventos cardíacos adversos maiores (ECAMs; p. ex., infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, tromboembolia venosa, embolia pulmonar) com inibidores da JAK. Um estudo prospectivo, randomizado e aberto comparando tofacitinibe (doses de 5 e 10 mg) com inibidores de TNF descobriram que, após um acompanhamento médio de 4 anos, havia maior risco de ECAMs e câncer com tofacitinibe do que com inibidores de TNF, especialmente em pacientes com mais de 50 anos e com pelo menos 1 fator de risco de doença cardiovascular (9). Embora o estudo tenha se limitado a tofacitinibe, essas preocupações de segurança foram aplicadas a todos os inibidores da JAK até que mais dados estejam disponíveis.
Outros agentes imunossupressores
Outros agentes imunossupressores, incluindo azatioprina ou ciclosporina (um medicamento imunomodulador), têm menos eficácia e raramente são utilizados devido ao maior risco de toxicidade. Assim, são utilizados apenas para pacientes em que o tratamento com FARMDs mais tradicionais falhou.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
O ácido acetilsalicílico não é mais utilizado para a artrite reumatoide porque as doses eficazes costumam ser tóxicas. Somente um AINE deve ser dado por período (ver tabela Tratamento da artrite reumatoide com anti-inflamatórios não esteroides [AINEs]), embora os pacientes também possam tomar ácido acetilsalicílico≤ 325 mg/dia para efeito cardioprotetor antiplaquetário. Como a resposta máxima para os AINEs pode demorar até 2 semanas, as doses devem ser aumentadas na mesma frequência. As doses dos fármacos com dosagens flexíveis podem ser aumentadas até que a resposta seja atingida com dosagem mínima ou máxima. Todos os AINEs tratam os sintomas da artrite reumatoide e diminuem a inflamação, mas não alteram o curso da doença e, portanto, eles só devem ser utilizados de maneira adjuvante.
AINEs inibem enzimas ciclo-oxigenases (COX) e diminuem produção de prostaglandinas. Algumas prostaglandinas sob controle da COX-1 têm efeitos importantes em muitas partes do corpo (isto é, proteção da mucosa gástrica e inibição da adesão plaquetária). Outras prostaglandinas são induzidas pela inflamação e são produzidas pela COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2, também chamados de coxibes (p. ex., celecoxibe), parecem ter eficácia semelhante à dos AINEs não seletivos e têm uma probabilidade ligeiramente menor de causar toxicidade gastrointestinal; mas não têm menos probabilidade de causar nefrotoxicidade. Celecoxibe 200 mg por via oral uma vez ao dia tem um perfil de segurança cardiovascular comparável ao dos AINEs não seletivos. Ainda não está claro se a dose total de celecoxibe (200 mg por via oral 2 vezes ao dia) tem riscos cardiovasculares comparáveis aos dos AINEs não seletivos.
AINEs geralmente devem ser evitados em pacientes com úlcera péptica prévia ou dispepsia; terapia supressora de ácido gástrico (p. ex., inibidores da bomba de prótons) deve ser administrada a esses pacientes e a outros pacientes com maior risco de ulceração gástrica (p. ex., idosos) se um AINE for utilizado. Outros possíveis efeitos adversos de todos os AINEs são cefaleia, confusão e outros sintomas de sistema nervoso central aumento da pressão arterial, edema e diminuição da função plaquetária; porém, o celecoxibe não tem efeito antiplaquetário significativo. AINEs podem aumentar o risco cardiovascular (ver Tratamento da dor/analgésicos não opioides). Os níveis de creatinina podem aumentar de modo irreversível por causa da inibição das prostaglandinas renais e redução do fluxo sanguíneo renal; raramente, pode ocorrer nefrite intersticial. Pacientes com urticária, rinite ou asma causadas por ácido acetilsalicílico podem ter o mesmo problema com esses outros AINEs, mas o celecoxibe pode não causar esses problemas.
Deve-se utilizar AINEs na menor dose possível para mitigar seus efeitos adversos.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
AINE | Dosagem usual | Dose máxima recomendada por dia (mg) |
|---|---|---|
AINEs não seletivo | ||
Diclofenaco | 75 mg 2 vezes ao dia ou 50 mg 3 vezes ao dia 100 mg, uma vez ao dia, liberação lenta | 150 mg |
Etodolaco | 300–500 mg 2 vezes ao dia | 1.200 mg |
Fenoprofeno | 300–600 mg 4 vezes ao dia | 3.200 mg |
Flurbiprofeno | 100 mg 2 ou 3 vezes ao dia | 300 mg |
Ibuprofeno | 400–800 mg 4 vezes ao dia | 3.200 mg |
Indometacina | 25 mg 3 ou 4 vezes ao dia 75 mg 2 vezes ao dia liberação lenta | 200 mg |
Cetoprofeno | 50–75 mg 4 vezes ao dia 200 mg uma vez ao dia liberação lenta | 300 mg |
Meclofenamato | 50 mg 3 ou 4 vezes ao dia | 400 mg |
Meloxicam* | 7,5 mg, 1 vez/dia | 15 mg |
Nabumetona | 1000–2000 mg/dia, em 1 dose ou em doses fracionadas (500 mg–1000 mg 2 vezes ao dia) | 2000 mg |
Naproxeno | 250–500 mg 2 vezes ao dia | 1.500 mg |
Oxaprozina | 1.200 mg, uma vez/dia | 1.800 mg |
Piroxicam | 20 mg, uma vez ao dia | 20 mg |
Sulindaco | 150–200 mg 2 vezes ao dia | 400 mg |
Tolmetina | 400 mg por via oral 3 vezes ao dia | 1.800 mg |
AINEs seletivos para ciclo-oxigenase-2 (COX-2) | ||
Celecoxibe | 200 mg, 1 ou 2 vezes ao dia | 400 mg |
* A especificidade da COX-2 não é clara. | ||
Corticoides
Corticoides sistêmicos diminuem a inflamação e outros sintomas mais rapidamente do que outros medicamentos utilizados para artrite reumatoide. Entretanto, eles não previnem a destruição articular e seus benefícios clínicos frequentemente diminuem com o tempo. Além disso, graves efeitos rebotes se seguem com a suspensão do uso dos corticoides na doença ativa. Por causa de seus efeitos adversos a longo prazo, os corticoides costumam ser administrados apenas por curtos períodos de tempo para manter a função até que o FARMD tenha efeito.
Os corticoides podem ser utilizados para tratar várias manifestações articulares graves ou sistêmicas da artrite reumatoide (p. ex., vasculite, pleurisia, pericardite). As contraindicações incluem úlcera péptica, hipertensão, infecções não tratadas, diabetes mellitus e glaucoma. O risco de tuberculose deve ser considerado antes que a terapia com corticoide comece.
As infiltrações intra-articulares com corticoides podem temporariamente ajudar a controlar a dor e o edema em articulações particularmente dolorosas. A hexacetonida de triancinolona pode suprimir a inflamação por um período mais longo. A acetonida de triancinolona e o acetato de metilprednisolona também são efetivos. Qualquer articulação isolada não deve ser infiltrada com corticoide mais que 3 a 4 vezes ao ano, pois infiltrações frequentes podem acelerar a destruição articular. Como os esteres de corticoide injetáveis são cristalinos, a inflamação local aumenta transitoriamente em poucas horas em < 2% das infiltrações dos pacientes que recebem infiltrações. Embora a infecção seja rara, um estudo relatou uma taxa de aproximadamente 1 em cada 2.000 procedimentos (10), deve-se considerar a infecção se ocorrer dor > 24 horas após a injeção.
Referências sobre medicamentos para artrite reumatoide
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al: Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis 68(7):1119-1124, 2009. doi:10.1136/ard.2008.092163
4. Moreland LW, O'Dell JR, Paulus HE, et al: A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-2835. doi:10.1002/art.34498
5. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334(20):1287-1291, 1996. doi:10.1056/NEJM199605163342002
6. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130
7. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893
8. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 68(1):1-26, 2016. doi:10.1002/art.39480
9. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927
10. Petersen SK, Hansen I, Andreasen RA: Low frequency of septic arthritis after arthrocentesis and intra-articular glucocorticoid injection. Scand J Rheumatol. 2019;48(5):393-397. doi:10.1080/03009742.2019.1584329
Prognóstico para artrite reumatoide
A artrite reumatoide diminui a expectativa de vida; entretanto, esse efeito sobre a mortalidade tem diminuído ao longo do tempo e parece ser pequeno. Um grande estudo de coorte descobriu um excesso de mortalidade de apenas aproximadamente 4 meses, o que não era aparente até 20 anos após o diagnóstico (1). Condições respiratórias (p. ex., doença pulmonar intersticial, pneumonia) foram as principais causas de morte. Outras causas principais de mortalidade excessiva entre os pacientes com artrite reumatoide incluem doença cardiovascular e neoplasias (2). Deve-se controlar a atividade da doença para diminuir o risco de doença cardiovascular em todos os pacientes com artrite reumatoide. (Ver também as recomendações da European League Against Rheumatism's (EULAR) para o controle do risco de doenças cardiovasculares em pacientes com artrite reumatoide e outras formas de distúrbios inflamatórios das articulações.)
Embora a maioria dos pacientes tenha melhora com o tratamento, alguns dados sugerem que menos da metade dos pacientes experimentam remissões sustentadas (3). Pelo menos 10% dos pacientes ficam gravemente incapacitados apesar de todo tratamento (4). Brancos e mulheres têm prognóstico pior, da mesma forma que os pacientes com nódulos subcutâneos, idade avançada no início da doença, inflamação em ≥ 20 articulações, erosões prematuras, continuação do tabagismo, velocidade de hemossedimentação alta e altos níveis de fator reumatoide ou anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) (5).
Referências sobre prognóstico
1. Black RJ, Lester S, Tieu J, et al. Mortality estimates and excess mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2023;62(11):3576-3583. doi:10.1093/rheumatology/kead106
2. Kerola AM, Kazemi A, Rollefstad S, et al: All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a nationwide registry study. Rheumatology (Oxford). 2022;61(12):4656-4666. doi:10.1093/rheumatology/keac210
3. Scott IC, Ibrahim F, Panayi G, et al: The frequency of remission and low disease activity in patients with rheumatoid arthritis, and their ability to identify people with low disability and normal quality of life. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):20-26. doi:10.1016/j.semarthrit.2018.12.006
4. Lacaille D, Sheps S, Spinelli JJ, Chalmers A, Esdaile JM. Identification of modifiable work-related factors that influence the risk of work disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;51(5):843-852. doi:10.1002/art.20690
5. Albrecht K, Zink A: Poor prognostic factors guiding treatment decisions in rheumatoid arthritis patients: a review of data from randomized clinical trials and cohort studies. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):68. Publicado em 23 de março de 2017. doi:10.1186/s13075-017-1266-4
Pontos-chave
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica.
Sua manifestação mais característica é uma poliartrite simétrica comprometendo as articulações periféricas, como pulsos e articulações metacarpofalângicas e metatarsofalângicas, muitas vezes com sintomas constitucionais.
Resultados extra-articulares podem incluir nódulos reumatoides, vasculite, a qual causa úlceras no membro inferior ou mononeurite múltipla, derrames pleurais ou pericárdicos, nódulos pulmonares, infiltrado ou fibrose pulmonar, pericardite, miocardite, linfadenopatia, síndrome de Felty e de Sjögren, escleromalácia e episclerite.
Radiografias e exames de imagem avançados são úteis, mas o diagnóstico precoce consiste principalmente em reconhecer achados clínicos específicos e demonstrar resultados anormais de exames laboratoriais, incluindo autoanticorpos (fator reumatoide sérico e antipeptídeo citrulinado cíclico) e reagentes de fase celular aguda (velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa). O diagnóstico exige inflamação articular documentada e não deve se basear apenas em testes laboratoriais.
Tratar quase todos os pacientes de forma agressiva precocemente, sobretudo com medicamentos que modificam a atividade da doença.
Os medicamentos que modificam a atividade da doença incluem FARMDs convencionais (particularmente metotrexato), agentes biológicos como inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) e FARMDs sintéticos direcionados como o tofacitinibe.
A artrite reumatoide causa uma pequena diminuição na expectativa de vida (principalmente devido a doenças respiratórias, doença coronariana ou neoplasias) e causa incapacidade grave em 10% dos pacientes. O controle da inflamação e a atenção aos fatores de risco tradicionais podem reduzir a incidência de eventos coronarianos.
