Exames laboratoriais para fígado e da vesícula biliar

A alanina aminotransferase (ALT) e a aspartato aminotransferase (AST) são liberadas pelos hepatócitos lesionados; assim, estas enzimas são boas marcadoras de lesão de hepatócitos. Os valores normais verdadeiros para ALT variam de 29 a 33 UI/L em homens e 19 a 25 UI/L em mulheres, que são mais baixos do que o relatado por muitos laboratórios comerciais.

Níveis marcadamente elevados (> 500 UI/L) indicam necrose ou lesão hepatocelular e geralmente resultam dos seguintes:

• Hepatite viral aguda

• Hepatite induzida por toxina ou fármaco

• Hepatite isquêmica/hipóxica ou infarto hepático

Níveis elevados costumam persistir por dias a semanas, dependendo da etiologia da lesão. O grau de elevação pode não refletir a extensão da lesão hepática. Dosagens seriadas refletem melhor a gravidade e o prognóstico do que uma única dosagem. Uma queda até valores normais indica recuperação, a menos que acompanhada de aumento dos níveis de bilirrubina e tempo de protrombina (TP) ou a razão normalizada internacional (RNI), que pode ser indicativo de insuficiência hepática aguda, também chamada insuficiência hepática fulminante. Na insuficiência hepática aguda, os níveis de enzimas podem normalizar-se porque há menos hepatócitos; assim, essa normalização não indica melhora da função hepática.

Níveis de aminotransferases podem ser muito elevados em:

• Agudização de hepatite autoimune

• Reativação de hepatite B crônica.

• Doença hepática induzida por toxinas e fármacos

• Migração de cálculo biliar

• Síndrome de Budd-Chiari aguda

• Esteatose hepática aguda da gestação

• Doença de Wilson aguda

Elevações moderadas (entre 300 e 500 UI/L) geralmente persistem em doenças hepáticas crônicas (p. ex., hepatite crônica) e nas obstruções biliares, exceto quando a passagem de um cálculo para o ducto hepático comum pode resultar em níveis acentuadamente altos.

Aumentos moderados (< 300 UI/L) são inespecíficos e, frequentemente, estão presentes em doenças como

• Cirrose

• Hepatite viral crônica

• Doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA)

• Hepatopatias colestáticas

• Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma e câncer hepático metastático

• Doença hepática relacionada com o álcool e hepatite alcoólica

• Doença hepática induzida por fármacos

Aminotransferases podem permanecer normais em certas doenças hepáticas, como

• Hemocromatose

• Lesão hepática induzida por fármacos (como lesão hepática induzida por metotrexato ou amiodarona)

• Hepatite B crônica e hepatite C crônica

• DFGNA

• Doenças hepáticas infiltrativas (p. ex., sarcoidose hepática, amiloidose)

• Deficiência de alfa-1-antitripsina

• Colangite biliar primária

• Colangite esclerosante primária

Elevação de ALT é, de certa forma, específica de lesão hepática. Porque AST está presente no coração, no músculo esquelético, nos rins e no pâncreas, a elevação de AST pode refletir rabdomiólise ou lesão destes órgãos. Na maioria das doenças hepáticas, a razão AST/ALT é < 1. Contudo, na doença hepática relacionada com o álcool, a razão é caracteristicamente > 2 porque há deficiência de piridoxal-5'-fosfato nos pacientes com alcoolismo; essa substância é necessária para a síntese da ALT, mas é menos essencial para a síntese da AST. Essa deficiência também explica por que as elevações do ALT e AST são tipicamente baixas (< 300 UI/L) nesses pacientes.

LDH, comumente incluído em análises de rotina, está presente em muitos outros tecidos e é insensível e inespecífico para lesão hepatocelular. O LDH geralmente está elevado na hepatite isquêmica/hipóxica e em cânceres que se infiltram extensivamente no fígado.

Bilirrubina, o pigmento presente na bile, é produzido da decomposição das proteínas heme, a maioria da metade heme da hemoglobina em eritrócitos senescentes. A bilirrubina não conjugada (livre) é insolúvel em água e por isso não pode ser excretada na urina; a maior parte da bilirrubina não conjugada é ligada à albumina no plasma. A bilirrubina é conjugada no fígado com o ácido glucorônico para formar bilirrubina diglucuronide mais solúvel em água. A bilirrubina conjugada é então excretada pelo sistema biliar para o duodeno, no qual é metabolizada em urobilinogênios (alguns dos quais são reabsorvidos e ressecretados na bile), então em urobilinas alaranjadas (a maioria destas sendo eliminadas nas fezes). Esses pigmentos biliares dão às fezes sua cor típica.

A hiperbilirrubinemia é resultado de um ou mais dos seguintes:

• Aumento na produção de bilirrubina

• Diminuição da captação ou conjugação hepática

• Diminuição na excreção biliar (ver Icterícia)

A bilirrubina total geralmente é constituída, em sua maior parte, de bilirrubina não conjugada, com valores < 1,2 mg/dL (< 20 micromol/L). A obtenção das frações de bilirrubina permite quantificar a bilirrubina conjugada (isto é, direta, que pode ser medida de forma direta). A obtenção das frações só é necessária em casos de icterícia neonatal ou se a bilirrubina estiver aumentada, mas os outros resultados de testes hepáticos estão normais, sugerindo que a causa não é uma doença do sistema hepatobiliar.

Hiperbilirrubinemia não conjugada (fração de bilirrubina indireta > 85%) reflete um aumento na produção de bilirrubina (p. ex., na hemólise) ou deficiência na captação ou conjugação hepática (p. ex., na síndrome de Gilbert). Tais aumentos na bilirrubina não conjugada geralmente < 5 vezes o normal [< 6 mg/dL (< 100 micromol/L)], a não ser que haja uma lesão hepática concomitante.

Hiperbilirrubinemia conjugada (fração de bilirrubina direta > 50%) resulta da diminuição na formação de bile ou de sua excreção (colestase). Quando associado a outras anormalidades nos testes hepáticos, o aumento dos níveis séricos de bilirrubina indica disfunção hepatocelular e/ou do trato biliar. A bilirrubina sérica é pouco sensível para a detecção de insuficiência hepática e não distingue a colestase da doença hepatocelular. No entanto, o aparecimento de hiperbilirrubinemia grave na colangite biliar primária (anteriormente chamada de cirrose biliar primária), colangite esclerosante primária, na hepatite alcoólica e insuficiência hepática aguda sugere um prognóstico desfavorável.

Bilirrubinúria reflete a presença de bilirrubina conjugada na urina; a bilirrubina se derrama na urina porque os níveis séricos estão marcadamente elevados, indicando doença grave. A bilirrubina não conjugada, sendo insolúvel em água e ligada à albumina, não pode ser excretada pela urina. A bilirrubinúria pode ser detectada à beira do leito com fitas de testes urinários disponíveis comercialmente em pacientes com hepatite viral aguda ou outras doenças hepatobiliares antes mesmo da icterícia se tornar evidente. Mas a precisão diagnóstica desses exames de urina é limitada. Os resultados podem ser falsos-negativos quando a amostra de urina for armazenada por muito tempo, vitamina C tiver sido tomada ou a urina contiver nitratos (p. ex., devido a infecções do trato urinário). Da mesma forma, aumentos no urobilinogênio têm valor limitado, não sendo específicos nem sensíveis.

Aumento nos níveis dessa enzima nos hepatócitos sugere colestase. Entretanto, os resultados não são específicos, uma vez que a fosfatase alcalina consiste de diversas isoenzimas e tem ampla distribuição extra-hepática (p. ex., placenta, intestino delgado, leucócitos, rins e principalmente nos ossos).

Os níveis de fosfatase alcalina elevam-se ≥ 4 vezes acima do normal em 1 ou 2 dias após uma obstrução biliar, independentemente do local da obstrução. Os níveis podem permanecer elevados por vários dias após a resolução da obstrução, uma vez que a meia-vida da fosfatase alcalina é de cerca de 7 dias. Elevações de até 3 vezes o normal ocorrem em diversas doenças do fígado, incluindo

• Doenças hepáticas colestáticas crônicas com hepatite (isto é, hepatite viral, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, lesão hepática induzida por fármacos)

• Cirrose

• Lesões expansivas (p. ex., carcinomas)

• Doenças infiltrativas (amiloidose, sarcoidose, tuberculose, metástases, abscessos)

• Hepatite sifilítica (fosfatase alcalina pode estar desproporcionalmente elevada em comparação com discretas alterações encontradas em outras hepatopatias)

• Rejeição pós-transplante de figado

Elevações isoladas (isto é, quando outros testes hepáticos são normais) geralmente ocorrem em

• Lesões hepáticas focais (p. ex., em abscessos e tumores)

• Obstruções parciais e intermitentes de ductos biliares (p. ex., litíase, estenose, colangite esclerosante ou colangiocarcinoma)

• Hepatite sifilítica

• Doenças infiltrativas

• Doenças hepáticas colestáticas crônicas (isto é, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, lesão hepática induzida por fármacos)

• Rejeição pós-transplante de figado

Aumentos isolados também ocorrem na ausência de doenças hepatobiliares, como em:

• Alguns tumores malignos sem envolvimento aparente do fígado (p. ex., carcinoma broncogênico, linfoma de Hodgkin e carcinoma de células renais)

• Após alimentações gordurosas (por causa da enzima produzida no intestino delgado)

• Na gestação (por causa da enzima produzida pela placenta)

• Em crianças em fase de crescimento e adolescentes (pelo crescimento ósseo)

• Na insuficiência renal crônica (por causa de uma enzima produzida pelo intestino e pelos ossos)

Os níveis de gamaglutamiltransferase ou a 5′-nucleotidase, mais específicas do fígado, podem diferenciar as fontes de origem hepática das extra-hepáticas de fosfatase alcalina melhor que o fracionamento da fosfatase alcalina, que é tecnicamente complexo. Do mesmo modo, a elevação isolada da fosfatase alcalina em pessoas idosas assintomáticas geralmente tem origem óssea (p. ex., na doença de Paget) e pode não precisar de investigações adicionais de lesão hepática.

Aumentos nos níveis desta enzima são tão sensíveis quanto a fosfatase alcalina na detecção de colestase e de obstrução biliar, mas são mais específicos, quase sempre indicando uma doença hepatobiliar. Um vez que os níveis da fosfatase alcalina e da 5′-nucleotidase nem sempre estão relacionados, um pode estar normal enquanto o outro está elevado.

Os níveis desta enzima aumentam em doenças hepatobiliares, principalmente na colestase e correlacionam-se fracamente com os níveis de fosfatase alcalina e 5′-nucleotidase. Seus níveis não aumentam em doenças ósseas, durante a infância, ou durante a gestação. Entretanto, álcool e certos medicamentos (p. ex., alguns medicamentos anticonvulsivantes, varfarina), ervas e alimentos podem causar indução enzimática microssômica (citocromo P-450), aumentando bastante a GGT e, portanto, limitando sua especificidade.

O TP pode ser expresso em unidades de tempo (segundos) ou, preferencialmente, como uma razão do TP nesse paciente em relação ao valor de controle do laboratório (RNI, ver Testes). O RNI é o parâmetro laboratorial mais preciso para monitorar pacientes em uso de alguns anticoagulantes. O TP ou a RNI é um exame importante para avaliar a capacidade do fígado de sintetizar fibrinogênio e fatores de coagulação dependentes de vitamina K: fatores II (protrombina), VII, IX e X. As alterações podem acontecer de forma rápida, uma vez que alguns dos fatores de coagulação envolvidos apresentam pequena meia-vida biológica (p. ex., fator VII, com uma meia-vida de apenas 6 horas). Alterações indicam disfunções hepatocelulares graves e são um sinal de gravidade de doenças hepáticas agudas. Em hepatopatias crônicas, TP ou RNI crescentes indica progressão da insuficiência hepática. O TP não se altera em hepatopatias leves e frequentemente se apresenta normal mesmo em pacientes com cirrose compensada.

Um TP prolongado com alteração da RNI pode resultar de discrasias como as coagulopatias de consumo ou deficiências de vitamina K. Má absorção intestinal de gordura, como a que resulta da colestase, pode provocar deficiência de vitamina K. Em casos de colestase crônica, um comprometimento hepatocelular grave pode ser excluído quando uma reposição de vitamina K (10 mg, via subcutânea ou IV) propiciar a correção de ≥ 30% do TP dentro de 24 horas.

Os hepatócitos sintetizam a maioria das proteínas séricas, como as globulinas alfa e beta, a albumina e a maioria dos fatores de coagulação (mas não sintetizam o fator VIII, produzido pelo endotélio vascular ou a gamaglobulina, produzida pelas células B). Os hepatócitos também sintetizam proteínas que ajudam no diagnóstico de doenças específicas:

• Alfa-1 antitripsina (ausente ou diminuída na deficiência de alfa-1 antitripsina)

• Ceruloplasmina (reduzida na doença de Wilson)

• Transferrina (saturada com ferro na hemocromatose)

• Ferritina (bastante aumentada na hemocromatose)

Uma vez que o nível dessas proteínas se eleva em resposta a danos a tecidos (p. ex., inflamações), essas elevações não são específicas para doenças hepáticas. Por outro lado, os níveis séricos dessas proteínas podem diminuir em cirrose.

A albumina sérica normalmente está reduzida em hepatopatias crônicas, em razão do aumento do volume de distribuição desta proteína (p. ex., ascite), da deficiência de síntese hepática, ou de ambos. Níveis < 3 g/dL (< 30 g/L) sugerem síntese diminuída, causada por um dos seguintes:

• Cirrose avançada (a causa mais comum)

• Doença hepática alcoólica

• Inflamações crônicas

• Desnutrição proteica

A hipoalbuminemia também pode ser resultado do aumento da perda de albumina pelo rim (isto é, síndrome nefrótica), pelo intestino (p. ex., nas gastroenteropatias perdedoras de proteínas) e pela pele (p. ex., nas queimaduras ou dermatites esfoliativas).

Uma vez que a albumina tem uma meia-vida de cerca de 20 dias, níveis séricos levam geralmente semanas para se alterar, embora as alterações possam ser rápidas na doença crítica.

Compostos nitrogenados que entram no colo (p. ex., proteínas ingeridas, ureia secretada) são degradados pelas bactérias lá residentes liberando amônia. A amônia é então absorvida e transportada via veia porta para o fígado. O fígado normal prontamente clareia a amônia do sangue portal e a converte em glutamina, que é metabolizada pelos rins em ureia para ser excretada. Em pacientes com derivações portossistêmicas e doença hepática crônica, o fígado doente não elimina a amônia, que então entra na circulação sistêmica, possivelmente contribuindo para encefalopatia portossistêmica (hepática). Amoniemia elevada ocorre na encefalopatia hepática, mas os níveis podem estar falsamente baixos ou elevados. Em doenças hepáticas avançadas, podem elevar os níveis de amônia:

• Dietas ricas em proteínas

• Sangramento gastrointestinal

• Hipopotassemia

• Alcalose metabólica

• Certos fármacos (p. ex., álcool, barbitúricos, diuréticos, opioides, valproato)

• Quimioterapia em altas doses

• Nutrição parenteral

• Insuficiência renal

• Fadiga ou exaustão muscular extrema

• Intoxicação por salicilato

• Choque

• Ureterossigmoidostomia

• Infecções do trato urinário por microrganismo produtor de urease (como o Proteus mirabilis)

A intensidade da elevação nos níveis de amônia não se correlaciona bem com a gravidade da encefalopatia hepática na doença hepática crônica, portanto, esse nível tem utilidade limitada no monitoramento da terapia.

Na insuficiência hepática aguda, níveis arteriais elevados de amônia ocorrem em razão de uma disfunção hepatocítica aguda grave e/ou necrose, em oposição à derivação portossistêmica, e pode ser um indicador de prognóstico desfavorável.

Na doença hepática crônica, as imunoglobulinas séricas geralmente se elevam. Entretanto, as elevações são inespecíficas e podem não ser clinicamente úteis. Seus níveis se elevam de maneira discreta nas hepatites agudas, moderadamente em hepatites crônicas ativas e de forma mais intensa nas hepatites autoimunes. O padrão de elevação das imunoglobulinas (Ig) oferece pouca ajuda, embora diferentes imunoglobulinas estejam frequentemente muito altas em vários distúrbios:

• IgM na colangite biliar primária (anteriormente chamada de cirrose biliar primária)

• IgA, na hepatite alcoólica

• IgG na hepatite autoimune e hepatite viral

Esse grupo heterogêneo de anticorpos é positivo, geralmente em titulações altas, em > 95% dos pacientes com colangite biliar primária. Também se encontram elevados de forma menos intensa, ocasionalmente, em casos de:

• Hepatites autoimunes

• Hepatopatias induzidas por fármacos

• Outras doenças autoimunes (como em doenças do tecido conjuntivo, miastenia gravis, tireoidites autoimunes, doença de Addison e anemia hemolítica autoimune)

Anticorpos antimitocondriais também podem auxiliar no diagnóstico etiológico de colestases, uma vez que não costumam se elevar em casos de obstrução biliar extra-hepática ou na colangite esclerosante primária.

Outros anticorpos podem auxiliar no diagnóstico de:

• Hepatite autoimune: incluem anticorpos de músculo liso contra actina, anticorpos antinucleares (ANA), fornecendo uma fluorescência homogênea (difusa), e anticorpos antimicrossomais tipo 1 antifígado/rim (anti-LKM1).

• Colangite biliar primária: o anticorpo antimitocondrial é fundamental para o diagnóstico.

• Colangite esclerosante primária: anticorpo anticitoplasma de neutrófilos perinuclear (p- ANCA, perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody) pode elevar o índice de suspeição.

• Colangiopatia IgG4: a imunoglobulina G4 está frequentemente elevada.

Elevações isoladas de qualquer um desses anticorpos não têm valor diagnóstico e não indicam a presença de qualquer processo patológico.

A alfafetoproteína (AFP), uma glicoproteína sintetizada de forma normal no saco vitelino durante a vida embrionária e pelo fígado de fetos, encontra-se elevada em neonatos e em gestantes. A AFP decresce de forma rápida durante o primeiro ano de vida, atingindo valores adultos (normalmente, < 10 ou 20 ng/mL ou < 10 a 20 mg/L dependendo do laboratório) na idade de 1 ano. Um aumento nos níveis de AFP, mesmo que discreto, deve despertar a atenção para o diagnóstico de carcinoma hepatocelular. O nível de AFP geralmente se correlaciona com tamanho do tumor, grau de diferenciação e presença de metástases. Como pequenos tumores podem apresentar baixos níveis de AFP, o aumento contínuo dos seus niveis sugerem a existência de carcinoma hepatocelular, especialmente se os tumores tiverem > 3 cm de diâmetro. AFP também tem valor prognóstico.

Elevações leves da AFP também ocorrem na hepatite aguda e crônica, provavelmente refletindo a regeneração do fígado; a AFP pode ocasionalmente aumentar para 500 ng/mL na insuficiência hepática aguda (fulminante). Algumas outras poucas situações (p. ex., teratocarcinoma embriogênico, o hepatoblastoma, algumas metástases hepáticas provenientes do trato digestório, alguns colangiocarcinomas) causam níveis de AFP bastante elevados, mas são circunstâncias incomuns e que, geralmente, podem ser diferenciadas em bases clínicas e histológicas.

Sensibilidade e especificidade além de pico de AFP variam entre as populações, refletindo diferenças em fatores como prevalência das hepatites e etnia. Em áreas com prevalência relativamente baixa de hepatites (p. ex., Estados Unidos, Europa Ocidental). Valores de corte de AFP de 20 ng/mL a 100 ng/mL (20 mcg/L a 100 mcg/L) têm sensibilidade de 61% e especificidade de 86% (1). Entretanto, nem todo carcinoma hepatocelular produz AFP. Assim, AFP não é um teste de rastreamento ideal, mas é útil na detecção de carcinoma hepatocelular e pode ser utilizado para monitorar a resposta ao tratamento. Níveis acima do normal (> 20 ng/mL [20 mcg/L]), especialmente quando em ascensão, sugerem fortemente a presença de carcinoma hepatocelular. Em cirróticos com diagnóstico de massa hepática e valor elevado de AFP (p. ex., > 200 ng/mL [200 mcg/L]), o valor preditivo positivo do diagnóstico é elevado. Em geral, o uso combinado de ultrassonografia e AFP fornece o rastreamento adequado.

O grau de fibrose hepática pode ser avaliado por meio de múltiplos exames de sangue não invasivos. Isso compreende exames baseados em resultados laboratoriais comuns, incluindo AST, ALT e plaquetas, como APRI, FIB4 e doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA) de fibrose e classificações próprias, como FibroTest^TM (conhecido como FibroSure^® nos Estados Unidos), que incorpora múltiplos parâmetros. Esses painéis sanguíneos podem diferenciar entre pacientes sem fibrose e aqueles com fibrose avançada, mas são incapazes de diferenciar os estágios da fibrose. Esses exames de sangue costumam ser utilizados em combinação com elastografia por ultrassom ou elastografia transiente controlada por vibração para avaliar a fibrose hepática, particularmente em pacientes com hepatite C crônica e doença do fígado gorduroso não alcoólica.

1. 1. Zhang J, Chen G, Zhang P, et al: The threshold of alpha-fetoprotein (AFP) for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysisPLoS One 15(2):e0228857, 2020. doi: 10.1371/journal.pone.0228857