Recursos do assunto
Muitos medicamentos (p. ex., estatinas) frequentemente causam elevações assintomáticas nas enzimas hepáticas [aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina]. Entretanto, lesão hepática clinicamente significativa (p. ex., com icterícia, dor abdominal ou prurido) ou função hepática comprometida — isto é, resultando em síntese proteica deficiente [p. ex., com tempo de protrombina (TP) prolongado ou com hipoalbuminemia] é rara.
A suspensão do tratamento com estatinas em pacientes com doença hepática crônica não é recomendada. O uso de estatinas em pacientes com doença hepática crônica não difere de seu uso em pacientes sem doença hepática de base. Por outro lado, as estatinas podem ter propriedades antifibróticas e podem beneficiar pacientes com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM) e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEADM) (1, 2). As diretrizes práticas da American Association for the Study of Liver Disease (3) afirmam que pacientes com DHEADM têm alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular e que pacientes com DHEADM ou EHADM não têm maior risco de lesão hepática grave por estatinas. Essas diretrizes confirmam que as estatinas podem ser utilizadas para tratar a dislipidemia em pacientes com DHEADM, EHADM e cirrose por EHADM. Estatinas podem ser utilizadas com cautela em doses baixas em pacientes com cirrose descompensada após análise do risco/benefício geral (4).
O termo lesão hepática induzida por medicamentos (LHIM) pode ser utilizado para caracterizar lesão com significado clínico ou, eventualmente, toda e qualquer lesão hepática (inclusive as assintomáticas). A lesão hepática medicamentosa abrange as lesões causadas por ervas medicinais, plantas, suplementos nutricionais bem como medicamentos e drogas ilícitas (5–7).
Referências
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet. 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol. 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology [published correction appears in Gastroenterology. 2012 Aug;143(2):503]. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-1609. doi:10.1053/j.gastro.2012.04.001)
4. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
5. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology. 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
6. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
7 European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261. doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014
Fisiopatologia da lesão hepática relacionada a fármacos
A fisiopatologia da lesão hepática induzida por medicamentos(LHIM) varia dependendo do fármaco (ou outra hepatotoxina) e, em muitos casos, não é totalmente compreendida. Os mecanismos do desenvolvimento de LHID incluem ligação covalente do fármaco a proteínas celulares resultando em lesão imunitária, inibição de vias metabólicas celulares, bloqueio de bombas de transporte, indução de apoptose e interferência na função mitocondrial.
Os fatores de risco de LHIM são mal compreendidos e diferentes fatores de risco parecem estar associados a maior risco de certos medicamentos, mas não necessariamente todos os medicamentos (1). Exemplos são:
Idade ≥ 18 anos: pode causar maior risco com amoxicilina-clavulanato, isoniazida
Obesidade e diabetes: podem causar maior gravidade e incidência de LHIM com alguns fármacos
Doença hepática preexistente: pode causar maior risco de LHIM naqueles em tratamento com metotrexato ou antituberculose
Consumo concomitante de álcool, tabagismo: risco de LHIM não claramente entendido
Polimorfismos genéticos (cada vez mais reconhecido): gene PTPN22, um polimorfismo comum associado ao LHIM com muitos fármacos
Padrões de lesão hepática
LHIM pode ser previsível (quando a lesão ocorre imediatamente após a exposição a determinada droga) ou imprevisível (quando a lesão se desenvolve após período de latência e não tem relação com a dose administrada). LHIM previsível (em geral, intoxicação por paracetamol) é uma causa comum de icterícia grave e insuficiência hepática grave nos Estados Unidos. LHIM imprevisível é uma causa rara de doença hepática grave. LHIM subclínica pode ser muito mais frequente que o relatado.
Fármacos potencialmente hepatotóxicos
Achados | Fármaco |
|---|---|
Hepatocelular: ALT elevada | Acarbose Paracetamol Alopurinol Amiodarona Fármacos para terapia antirretroviral Bupropiona Fluoxetina Germander Extrato de chá verde Baclofeno Isoniazida Kava Cetoconazol Lisinopril Losartana Metotrexato AINEs Omeprazol Inibidores de PD-1/PD-L1 Paroxetina Pirazinamida Rifampina Risperidona Sertralina Estatinas Tetraciclinas Trazodona Trovafloxacino Valproato |
Colestática: FA elevada e bilirrubina total | Amoxicilina/clavulanato Esteroides anabolizantes Clorpromazina Clopidogrel Contraceptivos orais Eritromicina Estrogênios Irbesartana Mirtazapina Fenotiazinas Terbinafina Antidepressivos tricíclicos |
Mista: FA e ALT elevadas | Amitriptilina Azatioprina Captopril Carbamazepina Clindamicina Cipro-heptadina Enalapril Nitrofurantoína Fenobarbital Fenitoína Sulfonamidas Trazodona Sulfametoxazol/trimetoprima Verapamil |
ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; AINE = anti-inflamatório não esteroide. | |
Bioquimicamente, 3 tipos de lesão hepática podem ser observados (ver tabela Fármacos potencialmente hepatotóxicos):
Hepatocelular: a hepatotoxicidade hepatocelular geralmente se manifesta com mal-estar e dor no hipocôndrio direito, associados à elevação acentuada dos níveis de aminotransferases [alanina aminotransferase (AST), aspartato aminotransferase (ALT) ou ambas], que pode ser seguida por hiperbilirrubinemia nos casos graves. A hiperbilirrubinemia nesse contexto é conhecida como icterícia hepatocelular e, juntamente com o aumento dos níveis de ALT e AST, de acordo com a lei de Hy, está associada a altas taxas de mortalidade (2). Se a lesão hepatocelular é acompanhada de icterícia, comprometimento da função de síntese e encefalopatia, então a chance de regeneração e restabelecimento é baixa e o transplante de fígado deve ser considerado. Esse tipo de lesão pode ocorrer com fármacos do tipo isoniazida e paracetamol.
Colestática: hepatotoxicidade colestática é caracterizada pelo desenvolvimento de prurido e icterícia acompanhados por grande elevação dos níveis das enzimas canaliculares. Em geral, esse tipo de lesão é menos grave que a lesão hepatocelular, mas a recuperação pode ser lenta. Substâncias conhecidas por determinar esse tipo de lesão incluem amoxicilina/clavulanato e clorpromazina. Raramente uma hepatotoxicidade colestática pode evoluir como doença hepática crônica, progredindo então para uma síndrome ductopênica.
Mistas: nestas síndromes clínicas não há predomínio na elevação nem das aminotransferases e nem da fosfatase alcalina. Os sintomas também podem ser misturados. Fármacos como a fenitoína podem causar esse tipo de lesão.
Referências sobre fisiopatologia
1. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology. 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
2. Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014;147(1):109-118.e5. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.050
Diagnóstico da lesão hepática relacionada a fármacos
Identificação de padrões característicos nas alterações laboratoriais
Exclusão de outras causas
A apresentação varia enormemente, desde a ausência de sintomas ou sintomas inespecíficos e gerais (p. ex., mal-estar, náuseas e anorexia) até icterícia, piora da função de síntese do fígado e encefalopatia. O reconhecimento precoce da lesão hepática induzida por medicamentos (LHIM) melhora o prognóstico.
A chave para o diagnóstico de LHIM é a identificação de uma potencial hepatotoxina, um padrão de teste hepático anormalidades características da substância (sua assinatura) e início da lesão temporalmente consistente com o perfil típico da hepatotoxina agressora. A melhora dos exames hepáticos após a suspensão do agente causador é outra característica diagnóstica adicional. Os possíveis agentes causadores podem ser avaliados utilizando o banco de dados LiverTox. Nos Estados Unidos, esse banco de dados de fácil acesso na Internet é financiado pelo National Institutes of Health. Ele inclui informações sobre a probabilidade de que uma substância cause LHIM, o padrão da lesão, o tempo decorrido até a lesão e o período de recuperação presumível. Também inclui links para relatos de casos sobre potenciais agentes causadores.
Em razão de não haver exame laboratorial diagnóstico, outras causas de doença hepática, especialmente virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas, devem ser excluídas (1). LHIM clinicamente significativa é comumente definida como pelo menos 1 dos seguintes (2):
Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 5 × limite superior do normal (LSN) ou fosfatase alcalina > 2 × LSN em 2 ocasiões com intervalo de pelo menos 24 horas
Bilirrubina total > 2,5 mg/dL com aminotransferase elevada ou fosfatase alcalina
Razão normalizada internacional (RNI) > 1,5 com aminotransferase elevada ou fosfatase alcalina
A reintrodução de medicamentos, por qualquer motivo, deve ser evitada. Nos Estados Unidos, casos suspeitos de LHIM devem ser relatados ao programa de monitoramento de reações adversas a fármacos da Food and Drug Administration (FDA) (MedWatch), bem como ao DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), uma organização de pesquisa patrocinada pelo National Institutes of Health (NIH) para melhorar a compreensão das causas e desfechos da LHIM. Informações sobre a elegibilidade do estudo podem ser encontradas no web site do DILIN
Dicas e conselhos
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Referências sobre diagnóstico
1. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
2. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023;77(3):1036-1065. doi:10.1002/hep.32689
Tratamento da lesão hepática relacionada a fármacos
Síndrome de abstinência precoce do fármaco
Enfatiza-se que a retirada precoce do agente agressor resulta, geralmente, em recuperação. Em casos graves, a consulta a um especialista deve ser indicada, em particular se o paciente apresentar icterícia hepatocelular e comprometimento da função de síntese, já que o transplante de fígado poderá ser a opção terapêutica a ser considerada. Antídotos para lesão hepática induzida por medicamentos (LHIM) estão disponíveis apenas para algumas hepatotoxinas; esses antídotos incluem N-acetilcisteína para a toxicidade por paracetamol e a silimarina ou penicilina para toxicidade por Amanita phalloides. Às vezes, corticoides podem ajudar na LHIM com síndrome DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos) ou em lesões autoimunes, como na toxicidade por minociclina ou pelo inibidor do checkpoint imunológico PD-1/PD-L1.
Prevenção de lesão hepática relacionada a fármacos
Esforços para evitar lesão hepática induzida por medicamentos (LHIM) começam nas fases iniciais e em todo o processo do desenvolvimento de um fármaco, embora a aparente segurança em pequenos grupos de estudo não garanta a segurança de um fármaco após sua liberação no mercado e sua utilização em larga escala. Vigilância pós-comercialização, agora cada vez mais obrigatória pela FDA (Food and Drug Administration), pode apontar fármacos potencialmente hepatotóxicas. O LiverTox database pode ser muito útil.
O monitoramento rotineiro das enzimas hepáticas não demonstrou redução da incidência de DILI. O uso da farmacogenômica pode permitir ajustar o uso de fármacos e prevenir potenciais toxicidades em pacientes suscetíveis.
Pontos-chave
Fármacos têm muito mais probabilidade de causar uma anomalia assintomática na função hepática do que danos ou disfunções hepáticas clinicamente evidentes.
Fatores de risco de lesão hepática induzida por medicamentos (LHIM) podem incluir idade ≥ 18 anos, obesidade, consumo concomitante de álcool e certos polimorfismos genéticos.
A LHIF pode ser previsível, relacionada a doses ou imprevisível e não relacionada a doses.
A LHIM pode ser hepatocelular, colestática (geralmente menos grave do que hepatocelular) ou mista.
Para confirmar o diagnóstico, excluir outras causas da doença hepática, especialmente doenças virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas.
Não reexpor os pacientes a fármacos suspeitos de causar LHIM.
