Hiperbilirrubinemia neonatal

Hiperbilirrubinemia pode ser causada por um ou mais dos seguintes processos:

• Produção aumentada

• Redução na captação hepática

• Conjugação diminuída

• Excreção prejudicada

• Fluxo biliar prejudicado (colestase)

• Aumento da circulação êntero-hepática

Há vários meios de classificar e abordar as causas da hiperbilirrubinemia. Como a icterícia transitória é comum entre os recém-nascidos saudáveis (diferentemente dos adultos, nos quais a icterícia sempre tem o significado de disfunção), a hiperbilirrubinemia pode ser classificada em fisiológica ou patológica. Ela também pode ser classificada como hiperbilirrubinemia conjugada, não conjugada ou ambas. Também pode ser classificada pelo tipo de mecanismo ( see table Causas da hiperbilirrubinemia neonatal).

A maioria dos casos envolve uma hiperbilirrubinemia não conjugada. Algumas das causas mais comuns de icterícia neonatal incluem

• Hiperbilirrubinemia fisiológica

• Icterícia por amamentação

• Icterícia por leite materno

• Hiperbilirrubinemia patológica por doença hemolítica

A disfunção hepática (p. ex., causada por alimentação parenteral, provocando colestase, sepse neonatal, hepatite neonatal) pode provocar hiperbilirrubinemia conjugada ou mista.

Hiperbilirrubinemia fisiológica ocorre em quase todos os recém-nascidos. A vida média mais curta da eritrócito neonatal aumenta a produção de bilirrubina; a conjugação deficiente devido à deficiência da UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase) diminui a depuração; e o baixo nível de bactérias intestinais, combinado com o aumento da hidrólise da bilirrubina conjugada, aumenta a circulação êntero-hepática. Os níveis de bilirrubina se elevam para 18 mg/dL (308 micromol/L), até o 3º ou 4o dia de vida (7 dias nos recém-nascidos asiáticos), e diminuem a seguir.

Icterícia da amamentação aparece em um sexto dos lactentes durante a primeira semana de vida. A amamentação aumenta a circulação êntero-hepática da bilirrubina em alguns lactentes que diminuíram a ingestão de leite e que tiveram desidratação ou baixa ingestão calórica. O aumento da circulação êntero-hepática também pode resultar da redução bacteriana intestinal que converte a bilirrubina a metabólitos não reabsorvíveis.

Icterícia pelo leite materno é diferente de icterícia pela amamentação. Aparece após os primeiros 5 a 7 dias de vida, com pico por volta de 2 semanas. Admite-se que seja causada pelo aumento da concentração da beta-glucuronidase no leite materno, causando aumento da desconjugação e reabsorção da bilirrubina.

Hiperbilirrubinemia patológica nos recém-nascidos a termo é diagnosticada se

• Icterícia aparece nas primeiras 24 horas, após a primeira semana de vida, ou demora > 2 semanas

• Bilirrubina total no soro aumenta > 5 mg/dL/dia (> 86 micromol/L/dia)

• Bilirrubina sérica total é > 18 mg/dL (> 308 micromol/L/dia)

• O lactente mostra sinais ou sintomas de doença grave

Algumas das causas patológicas mais comuns são

• Anemia hemolítica imunitária ou não imunitária

• Reabsorção de hematoma

• Sepse

• Hipotireoidismo

História da doença atual deve referir idade, início e duração da icterícia. Sintomas importantes associados incluem letargia e alimentação deficiente (sugerindo possível icterícia nuclear), que podem evoluir para estupor, hipotonia ou convulsões e, finalmente, hipertonia. Padrões de alimentação podem sugerir possível amamentação ou alimentação insuficientes. Portanto, a história deve incluir com o que o lactente está sendo alimentado, a quantidade e a frequência, o aspecto da urina e das fezes (possível amamentação ou alimentação deficientes), se o lactente suga bem o peito ou a mamadeira, se a mãe sente que o leite é suficiente e se a criança engole bem durante as refeições e mostra-se satisfeita após as refeições.

A revisão dos sistemas deve verificar os sintomas referentes às causas, incluindo desconforto respiratório, febre e irritabilidade ou letargia (sepse); hipotonia ou alimentação deficitária (hipotireoidismo, disfunção metabólica) e episódios repetidos de vômitos (obstrução intestinal).

A história clínica deve focar infecções maternas (infecções por toxoplasmose, outros agentes patogênicos, rubeola, citomegalovírus e herpes simples [TORCH]), disfunções que podem provocar o aparecimento de hiperbilirrubinemia precoce (diabetes materna), fator Rh e grupo sanguíneo materno (incompatibilidade sanguínea materno-fetal) e história de parto prolongado ou difícil (hematoma ou trauma por fórceps).

A história familiar deve observar doenças hereditárias conhecidas que podem causar icterícia, incluindo deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) ou outras deficiências enzimáticas de eritrócitos, talassemias, esferocitose e também qualquer história de irmãos que tiveram icterícia.

Ao analisar os fármacos previamente utilizados, deve-se analisar especificamente os fármacos que podem promover icterícia [p. ex., ceftriaxona, sulfonamidas (esses fármacos não promovem a icterícia, mas causam potencialmente mais danos em caso de níveis mais baixos de bilirrubina porque deslocam a bilirrubina da albumina, aumentando assim a fração de bilirrubina livre) e antimaláricos].

Devem ser revistos o aspecto clínico geral e os sinais vitais.

Observar na pele a extensão da icterícia. Pressão suave da pele pode revelar a presença da icterícia.

O exame físico ajuda a focalizar sinais das disfunções causais.

A inspeção do aspecto geral pode revelar pletora (transfusão materno-fetal), macrossomia (diabetes materna), letargia ou irritabilidade extrema (sepse ou infecção) e quaisquer aspectos dismórficos, como macroglossia (hipotireoidismo), achatamento da raiz nasal ou prega epicantal bilateral (síndrome de Down).

No exame da cabeça e do pescoço, observar a existência de qualquer ferimento e edema do couro cabeludo, sugestivos de cefaloematoma. No exame dos pulmões, observar estalidos, roncos e ruídos aéreos diminuídos (pneumonia). No abdome, distensão, massas (hepatoesplenomegalia) ou dor (obstrução intestinal). No exame neurológico, sinais de hipotonia ou fraqueza (disfunção metabólica, hipotireoidismo, sepse).

Os achados a seguir são particularmente preocupantes:

• Icterícia no primeiro dia de vida

• Bilirrubina total > 18 mg/dL (> 308 micromol/L)

• Taxa de elevação da bilirrubina total > 0,2 mg/dL/hora (> 3,4 micromol/L/hora) ou > 5 mg/dL/dia (> 86 micromol/L/dia)

• Concentração da bilirrubina conjugada > 1 mg/dL (> 17 micromol/L) se hiperbilirrubinemia < 5 mg/dL (< 86 mcmol/L) ou > 20% da hiperbilirrubinemia (sugestivo de colestase neonatal)

• Icterícia após 2 semanas de idade

• Letargia, irritabilidade, desconforto respiratório

A avaliação deve focar a diferenciação da icterícia fisiológica da patológica. Anamnese, exame físico e momento podem ajudar, mas geralmente medem-se os níveis de bilirrubina sérica total e bilirrubina sérica conjugada.

A icterícia que aparece nas primeiras 24 a 48 horas ou que persiste por > 2 semanas tem maior probabilidade de ser patológica. A icterícia que não se torna evidente após 2 ou 3 dias é mais consistente com a fisiológica, pela amamentação ou pelo leite materno. Uma exceção é a hipossecreção de bilirrubina devido a fatores metabólicos (p. ex., síndrome de Crigler-Najjar, hipotireoidismo, fármacos) que demoram 2 a 3 dias para se tornarem evidentes. Em tais casos, a bilirrubina atinge o pico na primeira semana, acumula uma taxa < 5 mg/dL/dia (< 86 micromol/L), e pode permanecer em evidência por um período prolongado. Como atualmente a maioria dos recém-nascidos recebe alta da maternidade em 48 horas, muitos casos de hiperbilirrubinemia são diagnosticados apenas após a alta.

Suspeita-se de hiperbilirrubinemia pela cor do lactente e confirma-se pela medição de bilirrubina sérica. Técnicas não invasivas para medir os níveis de bilirrubina em lactentes, incluindo técnicas transcutâneas e baseadas em fotografia digital, são cada vez mais utilizadas e se correlacionam bem com os níveis séricos de bilirrubina. O risco de hiperbilirrubinemia baseia-se nos níveis da vilirrubina total para a idade.

A concentração de bilirrubina > 10 mg/dL (> 171 micromol/L) no recém-nascido pré-termo ou > 18 mg/dL (> 308 micromol/L) no recém-nascido a termo justifica exames diagnósticos adicionais, incluindo hematócrito, esfregaço de sangue, contagem de reticulócitos, teste de Coombs direto, concentrações de bilirrubinas séricas total e direta, tipagem do grupo sanguíneo e Rh materno e do recém-nascido.

Outros testes, como culturas de sangue, urina e líquido cefalorraquidiano para afastar sepse e medidas dos níveis enzimáticos das eritrócitos para detectar causas incomuns de hemólise, podem estar indicados pela história e pelo exame físico. Esses testes também podem ser indicados a quaisquer recém-nascidos com nível de bilirrubina inicial > 25 mg/dL (> 428 micromol/L).

Esse tratamento vem se mantendo como padrão, utilizando mais comumente luz branca fluorescente. (Luz azul, comprimento de onda de 425 a 475 nm, é mais eficiente para fototerapia intensiva.) Fototerapia é o uso da luz para fotoisomerizar bilirrubina não conjugada, transformando-a em formas mais hidrossolúveis e que possam ser excretadas rapidamente pelo fígado sem glucuronidação. Fornece um tratamento definitivo da hiperbilirrubinemia neonatal e evita icterícia nuclear. (Ver também o relatório técnico da American Academy of Pediatrics sobre o uso da fototerapia para prevenir a hiperbilirrubinemia neonatal grave em neonatos com ≥ 35 semanas de gestação.)

Para lactentes nascidos ≥ 35 semanas de gestação, a fototerapia é uma opção quando a bilirrubina não conjugada for > 12 mg/dL (> 205,2 micromol/L) e pode ser indicada quando a bilirrubina não conjugada for > 15 mg/dL (257 micromol/L) em 25 a 48 horas, 18 mg/dL (308 micromol/L) em 49 a 72 horas e 20 mg/dL (342 micromol/L) em > 72 horas ( see figure Risco de hiperbilirrubinemia em neonatos). A fototerapia não é indicada na hiperbilirrubinemia conjugada.

Para lactentes nascidos em < 35 semanas de gestação, os níveis limiares de bilirrubina para o tratamento são mais baixos porque prematuros têm maior risco de neurotoxidade. Quanto mais prematuro, mais baixo é o limiar ( see table Limiares sugeridos* para iniciar fototerapia ou exsanguinotransfusão em lactentes < 35 semanas de gestação).

Durante a fototerapia, a icterícia visível pode desaparecer, ainda que a bilirrubina sérica permaneça elevada, a cor da pele não pode ser utilizada para avaliar a gravidade da icterícia. A coleta do sangue para bilirrubina deve ser feita protegida da luz, porque a bilirrubina no interior do tubo de coleta pode ser rapidamente foto-oxidada.

Esse tratamento pode remover a bilirrubina da circulação rapidamente e é indicado para hiperbilirrubinemia grave, que mais frequentemente ocorre com hemólise por processo imunitáro. Com um catéter inserido, ou outro acesso disponível, na veia umbilical, são retiradas e repostas pequenas quantidades de sangue, para remover eritrócitos parcialmente hemolisados e envoltos por anticorpos, bem como imunoglobulinas circulantes. O sangue é reposto com eritrócitos não revestidos de doadores que não têm o antígeno da membrana de eritrócitos que estão ligados aos anticorpos circulantes. Isto é, utiliza-se o tipo sanguíneo O se o recém-nascido está sensibilizado aos antígenos AB e usa-se sangue Rh-negativo se o recém-nascido está sensibilizado ao antígeno Rh. Como os eritrócitos de doadores adultos têm mais locais de antígenos ABO do que as células fetais, a transfusão de tipo específico intensificará a hemólise. Apenas hiperbilirrubinemia não conjugada pode causar icterícia nuclear, portanto, se a bilirrubina conjugada está elevada, o nível da não conjugada, em vez de bilirrubina total, será utilizado para determinar a necessidade de exsanguinotransfusão.

Para recém-nascidos a termo, as indicações específicas são bilirrubina sérica ≥ 20 mg/dL (≥ 342 micromol/L) nas 24 a 48 horas ou ≥ 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) em > 48 horas e impossibilidade da fototerapia após 4 a 6 horas de seu início baixar 1 a 2 mg/dL (17 a 34 mcmol/L) ou, ainda, aos primeiros sinais clínicos de icterícia nuclear, independentemente dos níveis de bilirrubina. Se os níveis de bilirrubina sérica forem > 25 mg/dL (≥ 428 micromol/L) no momento em que o recém-nascido é inicialmente examinado, deve-se preparar a exsanguinotransfusão para o caso de a fototerapia intensiva não conseguir baixar os níveis de bilirrubina.

Sugeriram-se limiares para recém-nascidos com < 35 semanas de gestação (ver tabela Limiares sugeridos* para iniciar fototerapia ou exsanguinotransfusão em lactentes com 35 semanas de gestação). Anteriormente, alguns médicos utilizavam critérios com base unicamente no peso do paciente, mas esses critérios foram substituídos pelas diretrizes mais específicas descritas acima.

Mais frequentemente, 160 mL/kg (duas vezes o volume de sangue total do lactente) de concentrado de eritrócitos são trocados em 2 a 4 horas; uma alternativa é fornecer 2 alíquotas sucessivas de 80 mL/kg a cada 1 ou 2 horas. Para efetuar uma troca, um volume de sangue é tirado e imediatamente reposto pelo sangue transfundido. O volume de cada um pode variar dependendo do tamanho do lactente, mas os volumes normalmente são próximos de 20 mL para o lactente a termo médio. Esse procedimento é repetido até que o volume total desejado seja trocado. Para prematuros criticamente enfermos, são utilizadas alíquotas de 5 a 10 mL para evitar uma troca de volume grande e súbita. O objetivo é reduzir por volta de 50% da bilirrubina, lembrando-se de que a hiperbilirrubinemia pode retornar a 60% do nível pré-transfusional em 1 ou 2 horas. É também habitual baixar os níveis-alvo para até 1 a 2 mg/dL (17 a 34 micromol/L) em condições de risco da icterícia nuclear (p. ex., jejum, sepse, acidose). Pode ser necessário repetir a exsanguinotransfusão se os níveis de bilirrubina continuarem elevados. Finalmente, esse procedimento também apresenta riscos e complicações, e o sucesso da fototerapia tem reduzido a frequência das exsanguinotransfusões.