Síndrome de Down (trissomia do 21)

Em aproximadamente 95% dos casos, a síndrome de Down é causada pela não disjunção, resultando em um cromossomo 21 extra (trissomia 21), que normalmente é de origem materna. (1). Essas pessoas têm 47 cromossomos, em vez dos 46 normais.

Cariótipo na síndrome de Down

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Caracteriza-se a síndrome de Down por um cromossomo 21 extra (ver seta).

L. WILLATT, EAST ANGLIAN REGIONAL GENETICS SERVICE/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Aproximadamente 4% dos casos de síndrome de Down são decorrentes de uma translocação (2). Em uma translocação equilibrada, o material genético é trocado por material de outro cromossomo não homólogo e a contagem de cromossomos é mantida em 46.

A translocação mais comum é t(14;21), na qual o cromossomo 21 está ligado ao cromossomo 14; esta é uma translocação desequilibrada, resultando em uma contagem de cromossomos de 45. Em torno de metade das pessoas com a translocação t(14;21), ambos os pais têm cariótipo normal, indicando uma translocação de novo. Na outra metade, um dos pais (quase sempre a mãe), que não tem síndrome de Down, possui apenas 45 cromossomos, um dos quais é t(14;21). Teoricamente, a probabilidade de uma mãe portadora ter um filho com síndrome de Down é 1:3, mas o risco real é menor (aproximadamente 1:10). Se o portador for o pai, o risco é de apenas 1:20.

A outra translocação mais comum é t(21;22). Nesses casos, as mães portadoras apresentam um risco de aproximadamente 1:10 de ter uma criança com síndrome de Down; o risco é menor para pais portadores.

A translocação 21q21q, que ocorre quando o cromossomo 21 extra liga-se a outro cromossomo 21, é muito menos comum. É particularmente importante determinar se um dos pais é um portador da, ou um mosaico para, translocação 21q21q. Todo filho de um portador da translocação terá síndrome de Down ou monossomia do 21. Como a monossomia do 21, em geral, não é compatível com a vida, o risco de ter um filho viável com síndrome de Down é de 100%. Se o pai ou a mãe for mosaico, ele ou ela tem algumas células normais e algumas células de 45 cromossomos com 21q;21q, e assim o risco de síndrome de Down, é acentuadamente maior, embora essas pessoas também possam ter filhos com cromossomos normais.

O mosaicismo na síndrome de Down resulta, presumivelmente, de uma não disjunção (quando o cromossomo falha na separação das células) durante a divisão celular no embrião. Pessoas com síndrome de Down mosaica têm duas linhagens de células, uma com os 46 cromossomas normais e outra com 47 cromossomos, incluindo o cromossomo 21 extra. Quanto à inteligência e risco de complicações médicas, o prognóstico provavelmente depende da proporção de células com trissomia 21 em cada diferente tecido, incluindo o cérebro. Mas, na prática, o risco não pode ser previsto porque não é viável determinar o cariótipo em todas as células no corpo. Algumas pessoas com síndrome de Down mosaica têm sinais clínicos muito sutis e podem ter inteligência normal; mas mesmo pessoas sem mosaicismo detectável podem apresentar achados muito variáveis. Se um dos pais tem na linha germinativa mosaicismo para trissomia 21, existe um risco maior, acima do risco dependente da idade materna, de ter um segundo filho afetado.

Como na maioria das situações em que há desequilíbrio cromossômico, a síndrome de Down afeta múltiplos sistemas e provoca defeitos estruturais e funcionais (ver tabela Algumas complicações da síndrome de Down). Nem todos os defeitos estão presentes na mesma pessoa.

A maioria das pessoas afetadas tem algum grau de deficiência cognitiva, variando de grave (QI de 20 a 35) a leve (QI de 50 a 75). Retardos motores e de linguagem grosseiros são também evidentes desde cedo na vida. A altura é frequentemente reduzida e há o risco maior de obesidade.

Aproximadamente 50% dos lactentes afetados apresentam cardiopatias congênitas; defeito do septo ventricular e defeito do canal atrioventricular (defeito do coxim endocárdico) são os defeitos mais comuns (1, 2).

Aproximadamente 6% das pessoas afetadas têm anomalias GI, em particular atresia duodenal, às vezes acompanhada de pâncreas anular. Ainda são comuns as doenças de Hirschsprung e doença celíaca (3).

Muitos têm endocrinopatias, incluindo tireoidopatias (com mais frequência hipotireoidismo) e diabetes.

Hipermobilidade atlanto-occipital e atlantoaxial, assim como anomalias ósseas da espinha cervical, pode causar instabilidade atlanto-occipital e cervical, podendo provocar fraqueza e paralisia.

Aproximadamente 60% das pessoas têm problemas oculares, incluindo catarata congênita, glaucoma, estrabismo e erros de refração.

A maioria tem perda da audição e otites são muito comuns.

O envelhecimento parece acelerado (4). Nas últimas décadas, a mediana da expectativa de vida aumentou para cerca de 60 anos, e algumas pessoas afetadas vivem até os 80 anos (5). As comorbidades que contribuem para a menor expectativa de vida incluem cardiopatias, maior susceptibilidade a infecções e leucemia. Há maior risco de doença de Alzheimer precocemente, e a necropsia do cérebro de adultos com a síndrome revela achados microscópicos típicos (6). Pesquisas indicam que negros portadores da síndrome vivem menos do que os brancos (7, 8). Este fato pode ser o resultado de menor acesso à educação, aos cuidados médicos e a outros serviços de atendimento.

A probabilidade de as mulheres afetadas também terem um feto com a síndrome de Down é de 50%; contudo, parece haver um risco maior de aborto espontâneo. Homens com síndrome de Down são inférteis, com exceção dos portadores de mosaicismo.

• Biópsia da vilosidade coriônica e/ou amniocentese pré-natais com análise do cariótipo

• Cariótipo pós-natal (se a cariotipagem pré-natal não foi feita)

(Ver também Tecnologias de sequenciamento de última geração.)

Pode-se suspeitar do diagnóstico de síndrome de Down no pré-natal com base em

• Anomalias físicas detectadas pela ultrassonografia fetal

• Triagem sérica materna

• Rastreamento pré-natal não invasivo (RPNI)

Anormalidades ultrassonográficas fetais incluem aumento da translucência nucal, defeito do canal atrioventricular e atresia duodenal, mas estes não estão presentes em todos os fetos com trissomia do 21.

Testes séricos maternos podem mostrar níveis anormais da proteína A plasmática no final do primeiro trimestre e de alfafetoproteína, beta-hCG (gonadotropina coriônica humana), estriol não conjugado e inibina no início do segundo trimestre (15 a 16 semanas de gravidez).

Mais recentemente, triagem pré-natal não invasiva (TPNI), em que se testa o DNA fetal obtido da circulação materna, tornou-se uma opção de rastreamento de trissomia 21 porque tem boa sensibilidade e especificidade.

Se houver suspeita de síndrome de Down com base na ultrassonografia ou testes de rastreamento do soro materno, exames de confirmação fetal ou pós-natal são recomendados. Os métodos de confirmação fetais incluem biópsia da vilosidade coriônica e/ou amniocentese com testes por análise do cariótipo. A cariotipagem é o teste de escolha para descartar uma translocação associada de modo que os pais possam receber aconselhamento genético apropriado em relação ao risco de recorrência. Oferece-se a opção do teste confirmatório pré-natal a todas as pacientes com resultado anormal, indeterminado ou incerto de TPNI. As decisões de tratamento, incluindo a interrupção da gestação, não devem ser tomadas com base apenas no TPNI.

Em ambientes ricos em recursos, rastreamentos e testes diagnósticos do soro materno para síndrome de Down estão geralmente disponíveis para todas as mulheres que se apresentarem para o pré-natal antes da 20ª semana de gestação, independentemente da idade materna.

The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, Committee of Genetics e o boletim sobre práticas de 2020 da Society for Maternal–Fetal Medicine sobre rastreamento de anomalias cromossômicas aconselham que análises de DNA fetal livre de células seja oferecido a todas as gestantes, independentemente da idade ou fatores de risco adicionais.

Na ausência de diagnóstico pré-natal, o diagnóstico neonatal da síndrome de Down baseia-se em anormalidades físicas e é confirmado por exame citogenético, sendo o cariótipo o método preferencial.

• Rastreamento de complicações e doenças associadas

• Tratamento de manifestações específicas

• Aconselhamento genético

A anomalia genética subjacente não pode ser curada. O tratamento depende de manifestações específicas e a vigilância de complicações ou doenças associadas é bastante uniforme para todas as crianças (ver Condições médicas concomitantes).

Algumas anomalias cardíacas ou gastrointestinais congênitas são reparadas cirurgicamente. Outras doenças (p. ex., hipotireoidismo, doença celíaca, leucemia) são tratadas conforme apropriado.

O cuidado de crianças com síndrome de Down e suas famílias também deve incluir aconselhamento genético para a família, suporte familiar e social, e programa educacional apropriado para o nível do funcionamento intelectual (veja Deficiência intelectual).

Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.

1. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)

2. American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)