É uma anomalia no cromossomo 21 que pode causar deficiência intelectual, microcefalia, baixa estatura e face característica. O diagnóstico é sugerido por anomalias física e anormalidades no desenvolvimento e confirmado por análise citogenética. O tratamento depende das anomalias e manifestações específicas.
(Ver também Visão geral das anomalias cromossômicas.)
A incidência geral nos Estados Unidos é de aproximadamente 1/700 (1) entre os nascidos vivos, e o risco aumenta gradualmente à medida que a idade materna aumenta. Com base em um amplo estudo, aos 20 anos de idade materna, o risco é de 1/1466 nascimentos; aos 35, é 1/343; e aos 40, é 1/85 (2). Entretanto, como a maioria dos nascimentos é de mães mais jovens, a maioria das crianças com síndrome de Down nasce de mães > 35 anos; somente aproximadamente 20% dos lactentes com a síndrome de Down nascem de mães > 35 anos de idade.
Referências
1. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019. doi: 10.1002/bdr2.1589
2. Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002. doi: 10.1136/jms.9.1.2
Etiologia da síndrome de Down
Em aproximadamente 95% dos casos, a síndrome de Down é causada pela não disjunção, resultando em um cromossomo 21 extra (trissomia 21), que normalmente é de origem materna. (1). Essas pessoas têm 47 cromossomos, em vez dos 46 normais.
Aproximadamente 4% dos casos de síndrome de Down são decorrentes de uma translocação (2). Em uma translocação equilibrada, o material genético é trocado por material de outro cromossomo não homólogo e a contagem de cromossomos é mantida em 46.
A translocação mais comum é t(14;21), na qual o cromossomo 21 está ligado ao cromossomo 14; esta é uma translocação desequilibrada, resultando em uma contagem de cromossomos de 45. Em torno de metade das pessoas com a translocação t(14;21), ambos os pais têm cariótipo normal, indicando uma translocação de novo. Na outra metade, um dos pais (quase sempre a mãe), que não tem síndrome de Down, possui apenas 45 cromossomos, um dos quais é t(14;21). Teoricamente, a probabilidade de uma mãe portadora ter um filho com síndrome de Down é 1:3, mas o risco real é menor (aproximadamente 1:10). Se o portador for o pai, o risco é de apenas 1:20.
A outra translocação mais comum é t(21;22). Nesses casos, as mães portadoras apresentam um risco de aproximadamente 1:10 de ter uma criança com síndrome de Down; o risco é menor para pais portadores.
A translocação 21q21q, que ocorre quando o cromossomo 21 extra liga-se a outro cromossomo 21, é muito menos comum. É particularmente importante determinar se um dos pais é um portador da, ou um mosaico para, translocação 21q21q. Todo filho de um portador da translocação terá síndrome de Down ou monossomia do 21. Como a monossomia do 21, em geral, não é compatível com a vida, o risco de ter um filho viável com síndrome de Down é de 100%. Se o pai ou a mãe for mosaico, ele ou ela tem algumas células normais e algumas células de 45 cromossomos com 21q;21q, e assim o risco de síndrome de Down, é acentuadamente maior, embora essas pessoas também possam ter filhos com cromossomos normais.
O mosaicismo na síndrome de Down resulta, presumivelmente, de uma não disjunção (quando o cromossomo falha na separação das células) durante a divisão celular no embrião. Pessoas com síndrome de Down mosaica têm duas linhagens de células, uma com os 46 cromossomas normais e outra com 47 cromossomos, incluindo o cromossomo 21 extra. Quanto à inteligência e risco de complicações médicas, o prognóstico provavelmente depende da proporção de células com trissomia 21 em cada diferente tecido, incluindo o cérebro. Mas, na prática, o risco não pode ser previsto porque não é viável determinar o cariótipo em todas as células no corpo. Algumas pessoas com síndrome de Down mosaica têm sinais clínicos muito sutis e podem ter inteligência normal; mas mesmo pessoas sem mosaicismo detectável podem apresentar achados muito variáveis. Se um dos pais tem na linha germinativa mosaicismo para trissomia 21, existe um risco maior, acima do risco dependente da idade materna, de ter um segundo filho afetado.
Referências sobre etiologia
1. Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms. Down Syndrome Collaborative Group. N Engl J Med 324(13):872-876, 1991. doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2. Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993. National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists. J Med Genet 33(5):387-394, 1996. doi: 10.1136/jmg.33.5.387
Fisiopatologia da síndrome de Down
Como na maioria das situações em que há desequilíbrio cromossômico, a síndrome de Down afeta múltiplos sistemas e provoca defeitos estruturais e funcionais (ver tabela Algumas complicações da síndrome de Down). Nem todos os defeitos estão presentes na mesma pessoa.
Algumas complicações da síndrome de Down*
Sistema | Deficit |
|---|---|
Cardíaco | Cardiopatia congênita, mais frequentemente defeito septal ventricular e defeito do canal atrioventricular Aumento do risco de prolapso da valva mitral e regurgitação aórtica (mais frequente em adultos) |
Sistema nervoso central | Deficiência cognitiva (leve a grave) Retardo motor e de linguagem |
Gastrointestinal | |
Endócrino | |
Olhos, orelhas, nariz e garganta | Doenças oftálmicas (p. ex., catarata congênita, glaucoma, estrabismo, erros de refração) Aumento da incidência de otites médias |
Crescimento | Baixa estatura |
Hematológico | Trombocitopenia Doença mielodisplásica transitória Leucemia megacarioblástica aguda |
Musculoesquelético | Instabilidade atlantoaxial e atlanto-occipital Frouxidão articular |
Respiratória | |
*Nem todas as complicações estão presentes no mesmo paciente, mas a incidência aumenta comparada à população não afetada. | |
A maioria das pessoas afetadas tem algum grau de deficiência cognitiva, variando de grave (QI de 20 a 35) a leve (QI de 50 a 75). Retardos motores e de linguagem grosseiros são também evidentes desde cedo na vida. A altura é frequentemente reduzida e há o risco maior de obesidade.
Aproximadamente 50% dos lactentes afetados apresentam cardiopatias congênitas; defeito do septo ventricular e defeito do canal atrioventricular (defeito do coxim endocárdico) são os defeitos mais comuns (1, 2).
Aproximadamente 6% das pessoas afetadas têm anomalias GI, em particular atresia duodenal, às vezes acompanhada de pâncreas anular. Ainda são comuns as doenças de Hirschsprung e doença celíaca (3).
Muitos têm endocrinopatias, incluindo tireoidopatias (com mais frequência hipotireoidismo) e diabetes.
Hipermobilidade atlanto-occipital e atlantoaxial, assim como anomalias ósseas da espinha cervical, pode causar instabilidade atlanto-occipital e cervical, podendo provocar fraqueza e paralisia.
Aproximadamente 60% das pessoas têm problemas oculares, incluindo catarata congênita, glaucoma, estrabismo e erros de refração.
A maioria tem perda da audição e otites são muito comuns.
O envelhecimento parece acelerado (4). Nas últimas décadas, a mediana da expectativa de vida aumentou para cerca de 60 anos, e algumas pessoas afetadas vivem até os 80 anos (5). As comorbidades que contribuem para a menor expectativa de vida incluem cardiopatias, maior susceptibilidade a infecções e leucemia. Há maior risco de doença de Alzheimer precocemente, e a necropsia do cérebro de adultos com a síndrome revela achados microscópicos típicos (6). Pesquisas indicam que negros portadores da síndrome vivem menos do que os brancos (7, 8). Este fato pode ser o resultado de menor acesso à educação, aos cuidados médicos e a outros serviços de atendimento.
A probabilidade de as mulheres afetadas também terem um feto com a síndrome de Down é de 50%; contudo, parece haver um risco maior de aborto espontâneo. Homens com síndrome de Down são inférteis, com exceção dos portadores de mosaicismo.
Referências sobre fisiopatologia
1. Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years. Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012. doi: 10.1136/adc.2010.210534
2. de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study. Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023. doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3. Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome. Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4. Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell 14(3):491-495, 2015. doi: 10.1111/acel.12325
5. Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population. Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013. doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6. Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018. doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7. Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013. doi: 10.1542/peds.2012-1616
8. Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
Sinais e sintomas da síndrome de Down
Aparência geral
Os neonatos afetados tendem a ser calmos, raramente choram e demonstram hipotonia muscular. A maioria tem perfil facial achatado (sobretudo ponte nasal achatada), mas alguns não têm características físicas incomuns óbvias no nascimento e então desenvolvem aspectos faciais característicos mais notáveis. Occipício achatado, microcefalia e pescoço curto com pele redundante na nuca são comuns.
As características físicas típicas das pessoas com síndrome de Down incluem o seguinte:
Os olhos têm um ângulo ascendente na borda lateral, dobras epicânticas nos cantos internos geralmente estão presentes, e manchas de Brushfield (manchas branco-acinzentadas semelhantes aos grãos de sal em volta da periferia da íris) podem ser visíveis.
A boca costuma ficar aberta; e a língua, saliente e enrugada, pode não ter a fissura central.
As orelhas costumam ser pequenas e arredondadas.
As mãos são frequentemente curtas e largas e muitas vezes têm uma única prega palmar transversal, e os dedos costumam ser curtos, com clinodactilia (curvatura) do 5º dedo, quase sempre com apenas 2 falanges.
Os pés podem ter um amplo espaço entre o 1º e o 2º pododáctilos (pododáctilos da sandália), com um sulco plantar que frequentemente estende-se dorsalmente.
Esta foto mostra uma criança com síndrome de Down com uma ponte nasal achatada, olhos virados para cima e pregas epicânticas nos cantos internos dos olhos.
© Springer Science+Business Media
Esta foto mostra pregas nucais redundantes em um lactente com síndrome de Down.
© Springer Science+Business Media
Esta foto mostra manchas brancas na íris de um paciente com síndrome de Down.
© Springer Science+Business Media
RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra um jovem com muitas características físicas típicas da síndrome de Down, como baixa estatura, calvície frontal, cabelos finos, pregas epicânticas, pescoço espesso e obesidade troncular leve.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto mostra uma criança com síndrome de Down com uma ponte nasal achatada, olhos virados para cima e pregas epicânticas nos cantos internos dos olhos.
© Springer Science+Business Media
Esta foto mostra pregas nucais redundantes em um lactente com síndrome de Down.
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Esta foto mostra manchas brancas na íris de um paciente com síndrome de Down.
© Springer Science+Business Media
RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra um jovem com muitas características físicas típicas da síndrome de Down, como baixa estatura, calvície frontal, cabelos finos, pregas epicânticas, pescoço espesso e obesidade troncular leve.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Crescimento e desenvolvimento
À medida que as crianças afetadas crescem, o deficit de desenvolvimento mental e físico torna-se aparente. A estatura costuma ser baixa. O QI médio é de cerca de 50, mas isso varia amplamente. Muitas vezes na infância aparece um comportamento sugestivo de deficit de atenção/hiperatividade e a incidência de comportamento autista é maior (em especial nas crianças com deficit intelectual profundo).
Há maior risco de depressão em crianças e adultos com síndrome de Down.
Manifestações cardíacas
Os sintomas de cardiopatia são determinados por tipo e extensão da anomalia cardíaca.
Lactentes com defeitos cardíacos congênitos, dos quais os mais comuns são defeitos septais ventriculares e defeitos do canal atrioventricular, podem ser assintomáticos ou apresentar sinais de insuficiência cardíaca (p. ex., respiração difícil, frequência respiratória alta, dificuldade para se alimentar, sudorese e dificuldade para ganhar peso).
Sopros podem não estar presentes; contudo, pode haver vários sopros diferentes.
Manifestações gastrointestinais
Lactentes com doença de Hirschsprung geralmente atrasam a eliminação do mecônio. Lactentes gravemente afetados podem ter sinais de obstrução intestinal (p. ex., vômitos biliosos, evacuação difícil, distensão abdominal).
Atresia ou estenose duodenal pode manifestar-se com vômitos biliosos ou sem nenhum sintoma, dependendo da extensão da estenose. Pode-se detectar esses defeitos por ultrassonografia pré-natal (sinal de bolha dupla).
Diagnóstico da síndrome de Down
Biópsia da vilosidade coriônica e/ou amniocentese pré-natais com análise do cariótipo
Cariótipo pós-natal (se a cariotipagem pré-natal não foi feita)
(Ver também Tecnologias de sequenciamento de última geração.)
Pode-se suspeitar do diagnóstico de síndrome de Down no pré-natal com base em
Anomalias físicas detectadas pela ultrassonografia fetal
Triagem sérica materna
Rastreamento pré-natal não invasivo (RPNI)
Anormalidades ultrassonográficas fetais incluem aumento da translucência nucal, defeito do canal atrioventricular e atresia duodenal, mas estes não estão presentes em todos os fetos com trissomia do 21.
Testes séricos maternos podem mostrar níveis anormais da proteína A plasmática no final do primeiro trimestre e de alfafetoproteína, beta-hCG (gonadotropina coriônica humana), estriol não conjugado e inibina no início do segundo trimestre (15 a 16 semanas de gravidez).
Mais recentemente, triagem pré-natal não invasiva (TPNI), em que se testa o DNA fetal obtido da circulação materna, tornou-se uma opção de rastreamento de trissomia 21 porque tem boa sensibilidade e especificidade.
Se houver suspeita de síndrome de Down com base na ultrassonografia ou testes de rastreamento do soro materno, exames de confirmação fetal ou pós-natal são recomendados. Os métodos de confirmação fetais incluem biópsia da vilosidade coriônica e/ou amniocentese com testes por análise do cariótipo. A cariotipagem é o teste de escolha para descartar uma translocação associada de modo que os pais possam receber aconselhamento genético apropriado em relação ao risco de recorrência. Oferece-se a opção do teste confirmatório pré-natal a todas as pacientes com resultado anormal, indeterminado ou incerto de TPNI. As decisões de tratamento, incluindo a interrupção da gestação, não devem ser tomadas com base apenas no TPNI.
Em ambientes ricos em recursos, rastreamentos e testes diagnósticos do soro materno para síndrome de Down estão geralmente disponíveis para todas as mulheres que se apresentarem para o pré-natal antes da 20ª semana de gestação, independentemente da idade materna.
The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, Committee of Genetics e o boletim sobre práticas de 2020 da Society for Maternal–Fetal Medicine sobre rastreamento de anomalias cromossômicas aconselham que análises de DNA fetal livre de células seja oferecido a todas as gestantes, independentemente da idade ou fatores de risco adicionais.
Na ausência de diagnóstico pré-natal, o diagnóstico neonatal da síndrome de Down baseia-se em anormalidades físicas e é confirmado por exame citogenético, sendo o cariótipo o método preferencial.
Condições médicas concomitantes
Certas triagens de rotina específicas à idade dos lactentes e crianças afetadas ajudam a identificar as doenças associadas à síndrome de Down (1):
Ecocardiografia: no pré-natal ou nascimento
Triagem da tireoide (níveis do hormônio tireoestimulante [TSH]): no nascimento, 6 meses, 12 meses e então anualmente
Hemograma completo (HC) com diferencial, além de uma combinação de ferritina e proteína C reativa (PCR) ou uma combinação de ferro sérico e capacidade total de ligação de ferro (CTLF): com 1 ano e depois anualmente
Avaliações da audição: ao nascimento, a cada 6 meses até o estabelecimento da audição normal (aproximadamente aos 4 anos de idade), e então anualmente (com maior frequência se indicado)
Avaliação oftálmica: aos 6 meses, depois anualmente até os 5 anos; então a cada 2 anos até os 13 anos e cada 3 anos até os 21 anos de idade (ou mais frequentemente como indicado)
Crescimento: peso, altura e circunferência da cabela plotadas em cada consulta utilizando as curvas de crescimento da síndrome de Down
Estudo do sono para apneia obstrutiva do sono: realizada aos 4 anos de idade
O rastreamento de rotina à procura de instabilidade atlantoaxial e doença celíaca não é recomendado; crianças devem ser submetidas a esses exames se houver suspeita clínica. Recomenda-se que pacientes com história de cervicalgia, radiculalgia, fraqueza ou quaisquer outros sintomas neurológicos que sugerem mielopatia sejam submetidos a radiografias da coluna cervical na posição neutra; se nenhuma anormalidade suspeita for observada, elas devem ter submetidas a radiografias nas posições de flexão e extensão.
As diretrizes de cuidados de saúde para adultos com síndrome de Down publicadas por um painel de especialistas incluem recomendações para o rastreamento das seguintes doenças associadas (com a idade recomendada para iniciar o rastreamento) (2):
Diabetes: hemoglobina A1C ou glicemia de jejum a cada 2 a 3 anos a partir dos 30 anos ou aos 21 anos para aqueles com obesidade comórbida
Hipotireoidismo: hormônio tireoestimulante (TSH) a cada 1 a 2 anos a partir dos 21 anos
Demência por Alzheimer: avaliação anual a partir dos 40 anos
Referências sobre diagnóstico
1. Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022. doi: 10.1542/peds.2022-057010
2. Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.17024
Tratamento da síndrome de Down
Rastreamento de complicações e doenças associadas
Tratamento de manifestações específicas
Aconselhamento genético
A anomalia genética subjacente não pode ser curada. O tratamento depende de manifestações específicas e a vigilância de complicações ou doenças associadas é bastante uniforme para todas as crianças (ver Condições médicas concomitantes).
Algumas anomalias cardíacas ou gastrointestinais congênitas são reparadas cirurgicamente. Outras doenças (p. ex., hipotireoidismo, doença celíaca, leucemia) são tratadas conforme apropriado.
O cuidado de crianças com síndrome de Down e suas famílias também deve incluir aconselhamento genético para a família, suporte familiar e social, e programa educacional apropriado para o nível do funcionamento intelectual (veja Deficiência intelectual).
Pontos-chave
A síndrome de Down envolve um cromossomo 21 extra, seja um cromossomo separado ou uma translocação em outro cromossomo.
Ultrassonografia pré-natal pode fornecer o diagnóstico com base nas características físicas (p. ex., maior translucência nucal, defeito cardíaco, atresia duodenal) ou baseado na análise de D NA fetal livre de células do sangue materno ou triagem de múltiplos marcadores maternos dos níveis plasmáticos anormais no final do primeiro trimestre, da proteína A, da alfafetoproteína, da beta-hCG e do estriol não conjugado, e inibina no início do segundo trimestre.
A análise do cariótipo é o exame confirmatório de escolha e pode ser feito no pré-natal por biópsia da vilosidade coriônica no primeiro trimestre ou amniocentese no segundo trimestre de gestação, ou no pós-natal por amostra de sangue.
A expectativa de vida é diminuída principalmente por causa da cardiopatia e, em menor grau, pela maior suscetibilidade a infecções, leucemia mielocítica aguda e doença de Alzheimer de início precoce; contudo, aumentou acentuadamente nas últimas décadas, e alguma pessoas afetadas vivem até os 80 anos.
Fazer triagem de rotina específica para a idade a fim de detectar condições clínicas associadas (p. ex., anomalias cardíacas, hipotireoidismo).
Tratar as manifestações específicas, e fornecer suporte social e educacional e aconselhamento genético.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
