Esempi di patologie associate a difetti della neurotrasmissione
Patologia | Fisiopatologia | Trattamento |
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Squilibri neurotrasmettitoriali | ||
Depositi di beta-amiloide extracellulare, grovigli neurofibrillari intracellulari e placche senili, in particolare nel sistema limbico (p. es., ippocampo), nelle aree di associazione della corteccia e nei neuroni che sintetizzano e utilizzano l'acetilcolina (p. es., nel nucleo basale di Meynert e nelle sue vaste proiezioni alla corteccia) | Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) ritardano la degradazione sinaptica dell'acetilcolina, migliorando così, seppur in modo lieve, le funzioni cognitive e la memoria. La memantina, un antagonista del recettore N-metil-d-aspartato, può rallentare la progressione della malattia e aumentare il grado di autonomia. I trattamenti futuri possono coinvolgere farmaci che aumentano i livelli di H2S nel cervello e quindi migliorare la memoria a breve termine o influenzare i livelli di monossido di azoto (NO) nel cervello e quindi migliorare la memoria a lungo termine. | |
Può riflettere una ridotta attività gabaergica, forse dovuta a uno squilibrio degli inibitori endogeni, degli agonisti recettoriali dell'acido gamma-aminobutirrico o di entrambi Può anche comportare squilibri nelle risposte a noradrenalina e 5-idrossitriptamina | Le benzodiazepine aumentano le probabilità di apertura dei canali del cloro modulata dall'acido gamma-aminobutirrico attraverso l'attivazione dei recettori GABA-A. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono i farmaci di prima scelta per il trattamento a lungo termine, dal momento che può svilupparsi tolleranza alle benzodiazepine. | |
Possibile ipertono serotoninergico, che insorge nel 30-50% dei soggetti autistici, senza alcuna evidenza di alterazioni centrali della 5-idrossitriptamina | Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e il risperidone possono essere utili. | |
Danno (p. es., traumi, ipossia, convulsioni prolungate) in grado di stimolare un eccessivo rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (p. es., glutammato) e accumulo intracellulare di calcio, che contribuiscono alla morte neuronale | I calcio-antagonisti, la glicina e gli antagonisti tradizionali dei recettori N-metil-d-aspartato (p. es., destrometorfano, ketamina) possono ridurre l'estensione del danno neuronale nei modelli sperimentali di ischemia, ma non sono risultati efficaci nell'uomo. | |
Alterazioni complesse della trasmissione colinergica, catecolaminergica (noradrenergica, dopaminergica) e serotoninergica (5-idrossitriptamina) Possibile coinvolgimento di altri ormoni e neuropeptidi (p. es., sostanza P, dopamina, acetilcolina, acido gamma-aminobutirrico) | Gli antidepressivi riducono l'attività dei recettori, direttamente o indirettamente, inibendo la ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina) (come nel caso degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) e della noradrenalina o della dopamina mediante il blocco delle monoamino ossidasi. Il blocco di 5-HT2A/2C (un tipo di recettore 5-idrossitriptamina ben rappresentato nell'area prefrontale) può aumentare l'efficacia degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (p. es., trazodone). | |
Crisi caratterizzate da un'improvvisa scarica sincrona ad alta frequenza prodotta da gruppi di neuroni localizzati in specifiche aree cerebrali, forse causata da un'aumentata attività glutammatergica o da una riduzione di quella GABAergica | La fenitoina, la lamotrigina, la carbamazepina, il valproato, il topiramato e alcuni altri anticonvulsivanti (p. es., zonisamide, oxcarbazepina) stabilizzano i canali del sodio voltaggio-dipendenti. L'etosuccimide e il gabapentin diminuiscono alcune correnti del calcio. La fenitoina inoltre riduce l'eccessivo rilascio di neurotrasmettitori. La lamotrigina può ridurre i livelli di glutammato e aspartato. Il fenobarbitale e le benzodiazepine potenziano l'attivazione dell'acido gamma-aminobutirrico attraverso il complesso recettore GABA-A del canale del cloro. La tiagabina blocca la captazione gliale di acido gamma-aminobutirrico. Il valproato aumenta i livelli di acido gamma-aminobutirrico. Il topiramato aumenta l'attività dell'acido gamma-aminobutirrico. | |
Malattia di Huntington (corea) | Danno neuronale principalmente a carico di corteccia e striato a causa dell'espansione della poliglutammina (codificata dalla tripletta CAG), prodotta da un gene anomalo sul cromosoma 4 (il gene anomalo produce in maniera esagerata la proteina huntingtina, che può combinarsi con molecole che inducono un'eccessiva stimolazione di cellule attraverso aminoacidi neurotrasmettitori come il glutammato) | Non esiste alcuna terapia specifica, tuttavia i farmaci che bloccano i recettori N-metil-d-aspartato possono contrastare gli effetti tossici di un eccesso di glutammato. I farmaci GABA-mimetici sono inefficaci. |
Aumento dell'attività di noradrenalina e dopamina, ridotti livelli di 5-idrossitriptamina e alterata neurotrasmissione glutammatergica | Il litio è il farmaco di prima scelta. Riduce il rilascio di noradrenalina e aumenta la sintesi di 5-idrossitriptamina. Il valproato e la lamotrigina sono utili, forse attraverso la normalizzazione della trasmissione del glutammato. Il topiramato blocca i canali del Na voltaggio-dipendenti, aumenta l'attività del GABA in alcuni sottotipi del recettore GABA-A, antagonizza il sottotipo AMPA/kainato del recettore del glutammato e inibisce l'enzima anidrasi carbonica, in particolare gli isozimi II e IV. Il gabapentin è ritenuto legarsi alla subunità alfa-/delta (1 e 2) del canale del calcio voltaggio-dipendente nel sistema nervoso centrale. Il carbamazepina e l'oxcarbazepina stabilizzano i canali del sodio voltaggio-dipendenti. | |
Blocco dei recettori D2 della dopamina indotto dai farmaci (p. es., antipsicotici, metilfenidato) o dalla brusca sospensione di un agonista dopaminergico, con conseguenti rigidità muscolare, febbre, alterazione dello stato di coscienza e instabilità autonomica | La terapia con un agonista D2 (p. es., bromocriptina) risolve i disturbi della neurotrasmissione. Altri farmaci sono utilizzati in caso di necessità (p. es., il dantrolene, un bloccante muscolare diretto, viene utilizzato per risolvere gli spasmi muscolari). | |
Danno tissutale che provoca il rilascio di sostanza P e di glutammato nel corno posteriore del midollo spinale e il rilascio di altre macromolecole che mediano segnali dolorosi, come la proteina correlata al gene della calcitonina (che può dilatare i vasi sanguigni cranici e causare dolore emicranico) e la neurochinina A e la bradichinina, che sono localizzate principalmente nelle lamine II e IV del midollo spinale Ulteriore modulazione di questi segnali da parte delle endorfine (nel midollo spinale) e della 5-idrossitriptamina e della noradrenalina (nelle vie discendenti che hanno origine nel cervello) | I FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine selettivamente (attraverso gli inibitori della cicloossigenasi-2 [COX-2], p. es., celecoxib e parecoxib) o non selettivamente (con inibitori della cicloossigenasi-1 e 2 [COX-1 e -2], p. es., ibuprofene, naprossene) e riducono la formazione dell'impulso doloroso. Gli analgesici oppiacei (p. es., morfina) attivano i recettori per le endorfine/encefaline (mu, delta, e kappa) riducendo la trasmissione dell'impulso dolorifico. Nuovi trattamenti che possono bloccare i recettori della proteina correlata al gene della calcitonina possono trattare il dolore nel sistema nervoso. Questi trattamenti alterano la segnalazione della proteina correlata al gene della calcitonina e quindi alleviano il dolore durante l'emicrania; essi possono essere considerati per il trattamento del dolore facciale, delle neuropatie diabetiche e del dolore dopo i trattamenti antitumorali. | |
Inibizione del sistema dopaminergico dovuta al blocco dei recettori dopaminergici da parte di farmaci antipsicotici | I farmaci anticolinergici riducono l'attività colinergica e ristabiliscono l'equilibrio tra il sistema colinergico e quello dopaminergico. | |
Perdita dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra e di altre aree, con ridotti livelli di dopamina e metencefalina e alterazione dell'equilibrio dopamina/acetilcolina con conseguente iperattività dell'acetilcolina striatale | La L-dopa raggiunge lo spazio sinaptico, viene captata dall'assone attraverso i neuroni presinaptici della sostanza nera ed è decarbossilata a dopamina, che viene poi escreta nello spazio per attivare i recettori dendritici della dopamina. L'amantadina aumenta il rilascio presinaptico di dopamina; gli agonisti (della dopamina) stimolano i recettori della dopamina, sebbene la bromocriptina, il pramipexolo e il ropinirolo si leghino solo ai sottotipi D2, D3, e D4 di recettori della dopamina. I farmaci anticolinergici riducono l'attività del sistema colinergico, ripristinando il bilancio tra dopamina e acetilcolina. Gli inibitori delle monoamino ossidasi di tipo B prevengono la ricaptazione della dopamina, aumentandone i livelli. La selegilina, un inibitore delle monoamino ossidasi di tipo B, impedisce la degradazione della dopamina e pertanto prolunga la risposta alla levodopa, consentendo di ridurre il dosaggio di carbidopa/levodopa. Anche gli inibitori delle catecolo O-metiltransferasi impediscono la degradazione della dopamina. | |
Aumentata liberazione presinaptica, sintesi di dopamina, aumentata sensibilità o densità dei recettori dopaminergici postsinaptici, o una combinazione di tutti questi fattori | I farmaci antipsicotici bloccano i recettori per la dopamina e riducono l'iperattività dopaminergica a livelli normali. L'aloperidolo blocca preferenzialmente i recettori D2 e D3 (alta affinità) e D4 (bassa affinità) nelle aree mesocorticali. La clozapina ha un'elevata affinità di legame con i recettori D4 e 5-HT2, suggerendo un coinvolgimento del sistema serotoninergico (5-idrossitriptamina) nella patogenesi della schizofrenia e nella sua risposta alla terapia. La clozapina comporta un rischio significativo di leucopenia. Anche l'olanzapina e il risperidone, in maniera analoga all'aloperidolo, hanno un'elevata affinità per i recettori 5-HT2 D2. | |
Ipersensibilità dei recettori dopaminergici dovuta a blocco cronico da parte di farmaci antipsicotici | La riduzione delle dosi di antipsicotici può ridurre l'ipersensibilità dei recettori dopaminergici; tuttavia, in alcuni casi, le modifiche possono essere irreversibili. | |
Neurotrasmettitori normali che vengono bloccati o distrutti dal sistema immunitario | ||
Dipende dall'inattivazione dei recettori per l'acetilcolina e dalle modificazioni istochimiche postsinaptiche a livello della placca neuromuscolare dovute a reazioni autoimmuni | I farmaci anticolinesterasici inibiscono l'acetilcolinesterasi, aumentano i livelli di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare e stimolano i recettori residui, aumentando l'attivazione muscolare. | |
Ridotta captazione neuronale di neurotrasmettitori | ||
Degenerazione dell'i e II motoneurone, forse causata in parte dalla neurotossicità del glutammato | Il riluzolo, che inibisce la trasmissione glutammatergica, aumenta lievemente la sopravvivenza. | |
Neurotrasmettitori normali ma con difetti dei canali ionici | ||
Atassie episodiche | Difetto dei canali del potassio voltaggio-dipendenti, che causano miochimie distali e alterata coordinazione | Il trattamento con acetazolamide è efficace in alcuni tipi di atassia episodica. |
Paralisi periodica iperkaliemica | Riduzione dell'inattivazione del canale del sodio | Gli attacchi gravi possono essere interrotti dal calcio gluconato, dal glucosio e dall'insulina. |
Paralisi periodica ipokaliemica | Difetto dei canali del calcio voltaggio-dipendenti | Le crisi acute possono essere arrestate mediante sali di potassio. L'acetazolamide è efficace per la prevenzione. |
Anticorpi che riducono il rilascio presinaptico di acetilcolina | I corticosteroidi, la 3,4-diaminopiridina (DAP), la guanidina, le immunoglobuline EV (IVIG/IgEV), e la plasmaferesi possono essere utili. | |
Paramiotonia congenita | Alterazione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, che determina una miotonia indotta dal freddo e astenia episodica | La mexiletina (un bloccante del canale del sodio) e l'acetazolamide (un inibitore dell'anidrasi carbonica) possono essere utili. |
Encefalite di Rasmussen | Produzione postvirale di anticorpi contro i recettori del glutammato, che colpisce i canali glutammato-dipendenti Forma più peculiare di epilessia parziale continua | I corticosteroidi e i farmaci antivirali sono generalmente inefficaci. L'emisferectomia funzionale (p. es., taglio del corpo calloso) può permettere di controllare le crisi qualora non avvenga una remissione spontanea. |
Iperekplexia, sindrome del bambino rigido | Mutazione nel gene per la subunità alfa-1 del canale glicina-dipendente Caratterizzata da rigidità, mioclono notturno e un riflesso di soprassalto esagerato, con iperreflessia e cadute | Il clonazepam o altri anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, fenobarbitale, diazepam, valproato) possono produrre un miglioramento. |
Avvelenamento | ||
Inibizione del rilascio di acetilcolina dai motoneuroni causata dalla tossina del Clostridium botulinum | Non esiste alcuna terapia farmacologica. Piccole quantità di tossina sono usate per trattare alcune distonie, la spasticità, il dolore neuropatico e l'emicrania cronica o esteticamente per ridurre le rughe cutanee. | |
Amanita muscaria: contiene l'acido ibotenico (che ha effetti simili a quelli del glutammato) e un metabolita simile al muscimolo (che ha effetti simili a quelli dell'acido gamma-aminobutirrico) Inocybe e Clitocybe spp: stimolazione dei recettori muscarinici da parte della muscarina e di composti correlati | Il trattamento è di supporto in quanto nessun farmaco è in grado di far regredire gli effetti sulla neurotrasmissione. L'atropina aiuta a far regredire le manifestazioni muscariniche. | |
Inibizione irreversibile dell'acetilcolinesterasi e marcato aumento dei livelli di acetilcolina nello spazio sinaptico | La pralidossima rimuove la tossina dall'acetilcolinesterasi e aiuta a far terminare le manifestazioni nicotiniche e muscariniche. L'atropina aiuta rapidamente a eliminare gli effetti muscarinici. | |
Veleno di serpente di Bungarus multicinctus (bungarus fasciatus di Taiwan) | Blocca i recettori dell'acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare mediante la tossina alfa-Bungarus | L'antitossina sembra essere efficace ed è disponibile. |
*La sindrome di Eaton-Lambert è una sindrome paraneoplastica anticorpi-mediata che insorge in genere nel carcinoma polmonare a piccole cellule. Può essere presente prima che il tumore si manifesti. | ||
CGRP = calcitonin gene-related peptide; CRF = corticotropin (ACTH)-releasing factor; GABA = acido gamma-aminobutirrico; H2S = acido solfidrico; 5-HT = serotonina; IVIG/IgEV = Immunoglobuline EV; MAO = monoamino ossidasi; MAO-B = IMAO tipo B; NMDA = N-metile-d-spartato; NO = ossido nitrico; FANS = farmaco antinfiammatorio non steroideo; PIP2 = fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato; ISRS= inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. | ||