La meningite subacuta si sviluppa nel giro di alcuni giorni o di qualche settimana. La meningite cronica dura ≥ 4 settimane. Le cause possono essere miceti, Mycobacterium tuberculosis, rickettsiae, spirocheti, Toxoplasma gondii, HIV, enterovirus e patologie come le malattie reumatiche autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide) e le neoplasie. La sintomatologia è simile a quella di altre forme di meningite ma più lieve. Possono verificarsi paralisi dei nervi cranici e ischemie (a causa di vasculiti). La diagnosi richiede l'analisi di un grande volume di liquido cerebrospinale (normalmente ottenuto mediante ripetute punture lombari), o a volte mediante una puntura ventricolare o cisternale con o senza biopsia, seguita da sequenziamento del DNA di nuova generazione (NGS) nel liquido cerebrospinale (se disponibile). Il trattamento è diretto alla causa.
Risorse sull’argomento
(Vedi anche Panoramica sulla meningite.)
Una meningite cronica può durare > 10 anni. Raramente, la meningite cronica ha un decorso benigno prolungato con risoluzione spontanea.
Le meningiti subacute e croniche possono derivare da un'ampia varietà di microrganismi e condizioni.
Principali cause infettive di meningite subacuta o cronica
Microrganismi | Circostanze |
|---|---|
Batteri | |
Micobatteri: (Mycobacterium tuberculosis, raramente altri micobatteri) | — |
Spirocheti: malattia di Lyme, sifilide, raramente leptospirosi | Per la malattia di Lyme, East Coast, Midwest superiore, California, Oregon |
Brucella spp | Associato col bestiame Insolito negli Stati Uniti o in altri paesi ad alto reddito |
Ehrlichia spp | Morsi da zecca |
Leptospira spp | Associato all'esposizione a urine di ratti, topi e altri animali Insolito nei paesi occidentali |
Funghi | |
Cryptococcus neoformans | Il più comune tra i pazienti immunocompromessi, in particolare quelli con infezione da HIV |
C. gattii | Prevalentemente costa Nord del Pacifico degli Stati Uniti Sembra avere una distribuzione molto ampia |
Coccidioides immitis | Stati Uniti sud-occidentali |
Histoplasma capsulatum | Aree centrali e orientali degli Stati Uniti |
Blastomyces spp | Principalmente negli Stati Uniti centrali ed orientali |
Sporothrix spp (raro) | Non distribuzione geografica, ma infezioni dovute a punture o graffi da spine di rosa |
Parassiti | |
Toxoplasma gondii | Feci di gatto, carne contaminata |
Virus | |
Retrovirus: HIV; virus T-linfotropico umano, tipo 1 | Nei pazienti con noto HIV o noti fattori di rischio |
Enterovirus | Nei pazienti con sindrome da immunodeficienza congenita |
Meningite tubercolare
Mycobacterium tuberculosis sono batteri aerobi che si replicano nelle cellule ospiti; pertanto il controllo di questi batteri dipende soprattutto dall'immunità mediata dalle cellule T. Questi batteri possono infettare il sistema nervoso centrale durante l'infezione primaria o durante una riattivazione dell'infezione. Nei Paesi con risorse elevate, queste meningiti derivano solitamente da una riattivazione dell'infezione. La riattivazione può verificarsi in pazienti trattati con immunosoppressori come gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alpha) (p. es., infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept).
I sintomi meningei generalmente si sviluppano nell'arco di alcuni giorni fino a poche settimane, ma possono svilupparsi molto più rapidamente o gradualmente.
Tipicamente, il M. tuberculosis provoca una meningite della base cranica che può determinare 3 complicanze:
Idrocefalo per ostruzione dei forami di Luschka e Magendie o dell'acquedotto di Silvio
Vasculiti, a volte responsabili di occlusione di arterie o vene e quindi di ictus
Deficit di nervi cranici, in particolare del II, VII e VIII nervo cranico
La diagnosi di meningite tubercolare può essere difficile. Può non esserci alcuna evidenza di tubercolosi sistemica. La presenza di segni di infiammazione delle meningi del basicranio su TC o RM con mezzo di contrasto è indicativa per la diagnosi.
Caratteristicamente, i segni del liquido cerebrospinale comprendono
Pleiocitosi mista con prevalenza di linfociti
Glucosio basso
Proteine elevate
Raramente la prima alterazione sul liquido cerebrospinale è un valore di glucosio estremamente basso.
Isolare il microrganismo responsabile è spesso difficile perché
La colorazione acidoresistente del liquido cerebrospinale ha una sensibilità < 20%, anche utilizzando tecniche di immunofluorescenza.
Le colture per micobatteri su liquido cerebrospinale hanno una sensibilità di circa il 70% e richiedono fino a 6 settimane.
La PCR (Polymerase Chain Reaction) su liquido cerebrospinale ha una sensibilità di circa il 50-70%.
Un test di amplificazione automatico degli acidi nucleici rapido chiamato Xpert MTB/RIF è stato raccomandato dall'OMS per la diagnosi di meningite tubercolare. Questo test rileva il DNA di M. tuberculosis e la resistenza alla rifampicina in campioni di liquido cerebrospinale. I test cutanei con i controlli per l'anergia o il test QuantiFERON-TB Gold possono documentare una precedente esposizione all'M. tuberculosis; tuttavia, i risultati possono essere negativi, in particolare nei pazienti anziani o immunodepressi. La RX torace può mostrare evidenza di infezione pregressa o in corso nel 40-50% dei casi, e la TC del torace è positiva fino in due terzi dei casi.
Poiché la meningite tubercolare ha un decorso rapido e grave e poiché gli esami per la diagnosi presentano dei limiti, questa infezione deve essere trattata sulla base del sospetto clinico. Attualmente, l'OMS raccomanda il trattamento con farmaci anti-tubercolari isoniazide, rifampicina, pirazinamide e etambutolo per 2 mesi seguiti da isoniazide e rifampicina per 6-7 mesi. I corticosteroidi (prednisone o desametasone) possono essere aggiunti, se i pazienti si presentano con stupor, coma o deficit neurologici (1).
Meningite da spirocheti
La malattia di Lyme è un'infezione cronica causata da spirochete Borrelia burgdorferi negli Stati Uniti e da B. afzelii e B. garinii in Europa. La malattia di Lyme è trasmessa da zecche Ixodes, di solito le zecche del cervo negli Stati Uniti. Negli Stati Uniti, 12 stati rappresentano il 95% dei casi. Questi stati sono sulla costa medio-atlantica e sulla costa del nord-est, Wisconsin, California, Oregon e Washington. Fino all'8% dei bambini e alcuni adulti che contraggono la malattia di Lyme sviluppano la meningite. La meningite può essere acuta o cronica; solitamente ha un esordio più lento rispetto alla meningite virale acuta.
Elementi per la diagnosi comprendono
Tempo trascorso in zone boschive e viaggi in zone endemiche (anche in Europa)
Anamnesi di eritema migrante o altri sintomi tipici della malattia di Lyme
Paralisi facciale uni o bilaterale (comune nella malattia di Lyme, ma rara nella maggior parte delle meningiti virali)
Papilledema (ben descritto nei bambini con malattia di Lyme, ma raro nelle meningiti virali)
I segni del liquido cerebrospinale generalmente comprendono
Pleiocitosi linfocitica
Proteine moderatamente elevate
Livello di glucosio normale
La diagnosi della malattia di Lyme si basa su test sierologici con saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]), seguiti da conferma con Western-blot. In alcuni laboratori i falsi positivi possono essere eccessivamente elevati.
Il trattamento della meningite di Lyme prevede la somministrazione di cefotaxime o ceftriaxone durante 14 giorni.
I medici devono ricordare che nei pazienti con gravi quadri clinici è possibile avere in concomitanza l'anaplasmosi o la babesiosi.
Meningite sifilitica
La meningite sifilitica è meno frequente; di solito è una manifestazione della sifilide meningovascolare. La meningite può essere acuta o cronica. Essa può essere accompagnata da complicanze come arteriti cerebrovascolari (potenzialmente responsabili di trombosi con ictus ischemici), retiniti, deficit dei nervi cranici (soprattutto del VII paio) o mieliti.
I segni del liquido cerebrospinale possono comprendere
Pleiocitosi (solitamente linfocitaria)
Proteine elevate
Glucosio basso
Queste alterazioni sono più evidenti nei pazienti con infezione da HIV allo stadio tardivo.
La diagnosi di meningite sifilitica si basa su test sierologici ed esame del liquido cerebrospinale, seguiti da un test di assorbimento dell'anticorpo treponemico fluorescente (FTA-ABS) per confermare. L'angio-RM e l'angiografia cerebrale permettono di distinguere con precisione tra malattia parenchimale e le arteriti. Anche i test non-treponemici, RPR e VDRL, possono essere eseguiti sul liquido cerebrospinale. Questi test rilevano la presenza di IgG come evidenza di esposizione a T. pallidum.
I pazienti con meningite sifilitica vengono trattati con penicillina 12-24 milioni di unità EV/die somministrati in dosi frazionate ogni 4 h (p. es., 2-4 milioni di unità ogni 4 h) per 10-14 giorni.
Meningite criptococcica
La meningite criptococcica è la causa più frequente di meningite cronica nell'emisfero occidentale e la più comune infezione opportunistica nei pazienti con AIDS. Cause frequenti di meningite criptococcica negli Stati Uniti sono
Cryptococcus neoformans var. neoformans (ceppi del sierotipo D)
C. neoformans var. grubii (ceppi del sierotipo A)
C. neoformans var. Il grubii è responsabile del 90% dei casi di meningite criptococcica. Il C. neoformans si trova nel terreno, sugli alberi e negli escrementi di piccione o di altri uccelli. La meningite da C. neoformans di solito si sviluppa nei pazienti immunocompromessi, ma occasionalmente si può osservare in pazienti senza apparenti patologie di base.
Un'altra specie di criptococco, il C. gattii, è responsabile di casi di meningite che si sono osservati nelle aree del Pacifico e nello stato di Washington; può causare meningite in soggetti con uno stato immunitario normale.
Il criptococco provoca una meningite del basicranio con idrocefalo e deficit dei nervi cranici; la vasculite è meno comune. I sintomi solitamente iniziano in modo insidioso, a volte con lunghi periodi di riacutizzazione e remissione. La meningite criptococcica può svilupparsi e persistere per mesi o anni.
I segni del liquido cerebrospinale generalmente comprendono
Pleiocitosi linfocitica
Proteine elevate
Glucosio basso
Tuttavia, la risposta cellulare può essere limitata o assente in pazienti con AIDS conclamato o altri gravi stati di immunocompromissione.
La diagnosi della meningite criptococcica si basa sul test per evidenziare l'antigene criptococcico e sulla coltura fungina. Può anche essere utilizzata la preparazione di inchiostro di china (2). Occasionalmente, la diagnosi è estremamente difficile e può richiedere l'esame di più grandi quantità (da 20 a 30 mL) di liquido cerebrospinale per un periodo di tempo. I test per l'antigene criptococcico e la coltura fungina devono essere eseguiti ogni volta.
I pazienti con meningite da C. neoformans, ma che non sono affetti da infezione da HIV avanzata, tradizionalmente sono trattati con la combinazione sinergica di 5-fluorocitosina e amfotericina B. I pazienti con meningite criptococcica e infezione da HIV avanzata sono trattati con amfotericina B e flucitosina (se tollerata) seguite da fluconazolo. La terapia di mantenimento con fluconazolo da 200 mg/die ha dimostrato di essere molto efficace nel prevenire le recidive (3).
Meningite fungina che si sviluppa dopo iniezione epidurale di metilprednisolone
Raramente si sono verificate epidemie di meningite fungina in pazienti sottoposti a iniezioni epidurali di metilprednisolone. In tutti i casi, il farmaco era stato preparato in una farmacia galenica e c'erano state significative violazioni della tecnica sterile durante la preparazione del farmaco.
Il primo focolaio negli Stati Uniti (nel 2002) ha comportato 5 casi di meningite. Nella più recente epidemia (tra la fine del 2012 e il 2013) si sono verificati 753 casi di meningite, ictus, mielite o altre complicanze correlate all'infezione fungina e 61 decessi. Altre epidemie si sono verificate in Sri Lanka (7 casi) e nel Minnesota (1 caso). La maggior parte dei casi è stata provocata da Exophiala dermatitidis nel 2002 e da Exserohilum rostratum nel 2012 e nel 2013; alcuni casi sono stati causati da Aspergillus o Cladosporium spp.
La meningite tende a svilupparsi in modo insidioso, spesso con infezioni del basicranio; possono essere colpiti i vasi sanguigni, con conseguenti vasculite e ictus. La cefalea è il sintomo di esordio più comune, seguita da modificazioni cognitive, nausea o vomito e febbre. I sintomi possono presentarsi in ritardo di ben 6 mesi dopo l'iniezione epidurale. I segni di irritazione meningea sono assenti in circa un terzo dei pazienti.
I segni tipici del liquido cerebrospinale comprendono
Pleiocitosi neutrofilica
Proteine elevate
Spesso glucosio basso
L'esame più sensibile per la meningite da Exserohilum è la PCR (Polymerase Chain Reaction) del liquor, disponibile tramite i Centers for Disease Control and Prevention; in alcuni casi la diagnosi può essere fatta su esami colturali.
La meningite da Aspergillus può essere sospettata se vi sono livelli elevati di galattomannano nel liquor; la diagnosi si fonda sull'esame colturale.
La meningite da Exophiala o Exserohilum spp è rara, e un trattamento definitivo non è noto. Tuttavia, è raccomandato di avviare il voriconazolo 6 mg/kg/die EV. Il dosaggio deve essere regolato in base ai livelli ematici del farmaco. Gli enzimi epatici e il sodio devono essere controllati periodicamente durante le prime 2-3 settimane dall'inizio del trattamento.
La prognosi è riservata e un trattamento appropriato non garantisce la sopravvivenza.
Altre meningiti fungine
Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix e Candida spp possono causare meningiti croniche simili a quella causata dal C. neoformans. I Coccidioides spp sono diffusi nel sud-ovest americano (prevalentemente a sud dello Utah, New Mexico, Arizona e California). Histoplasma e Blastomyces spp sono prevalentemente presenti negli Stati Uniti centrali e orientali. I deficit dei nervi cranici sono frequenti. Pertanto, se i pazienti che presentano sintomi di meningite subacuta risiedono o viaggiano in queste aree, i medici devono pensare a queste cause fungine.
I segni del liquido cerebrospinale generalmente comprendono
Pleiocitosi linfocitica
Proteine elevate
Glucosio basso
Anche la Candida spp può causare una pleiocitosi dei polimorfonucleati.
La meningite coccidioidea tende a essere resistente al trattamento e può richiedere un trattamento con fluconazolo per tutta la vita. Anche voriconazolo e amfotericina B possono essere utilizzati. Il trattamento delle altre meningiti fungine prevede generalmente l'utilizzo di amfotericina B.
Meningite cronica in pazienti con infezione da HIV
La meningite è comune tra i pazienti infetti da HIV. La maggior parte delle anomalie del liquido cerebrospinale deriva dall'HIV, che invade il sistema nervoso centrale nelle fasi precoci dell'infezione. L'esordio della meningite e la comparsa di segni meningei spesso coincidono con la sieroconversione. La meningite può quindi regredire o può avere una fase di stasi o ancora avere un decorso fluttuante.
Tuttavia molti altri microrganismi possono essere responsabili di meningiti croniche nei pazienti con infezione da HIV. Tra questi C. neoformans (il più comune), M. tuberculosis, Treponema pallidum, Coccidioides immitis, nelle zone endemiche. Il linfoma del sistema nervoso centrale può anche causare sintomi e segni simili a quelli della meningite nei pazienti con infezione da HIV.
Indipendentemente dalla causa si possono sviluppare lesioni parenchimali.
Meningite carcinomatosa
Nei pazienti con cancro, le cellule tumorali possono diffondersi alle meningi. La diffusione si verifica in genere in pazienti con cancro del polmone o della mammella e melanoma, ma può verificarsi in molti altri tumori. La meningite carcinomatosa è di solito una complicanza tardiva del cancro e deve essere presa in considerazione se un paziente con il cancro ha un cambiamento di stato mentale, idrocefalo o segni clinici riferibili a radici nervose craniche o spinali.
Un simile coinvolgimento leptomeningeo può verificarsi anche in pazienti con leucemie o linfomi, compreso il linfoma primario del sistema nervoso centrale.
Le alterazioni del liquido cerebrospinale possono essere aspecifiche (pleiocitosi, glucosio basso, proteine elevate); il rilevamento di cellule maligne può richiedere più punture lombari. La RM con gadolinio viene utilizzata per rilevare depositi metastatici sulle radici nervose o su altre strutture.
Il trattamento è diretto contro il tumore sottostante, ma la prognosi è infausta; il cancro di solito recidiva entro 6 mesi.
Altre cause di meningite cronica
Raramente altri microrganismi infettivi e alcune patologie non infettive (vedi tabella Alcune cause non infettive di meningite) sono causa di meningiti croniche. Le cause non infettive comprendono
Malattie reumatiche autoimmuni, tra cui lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide e sindrome di Sjögren
Meningite cronica idiopatica
Occasionalmente, una meningite cronica, solitamente linfocitica, persiste per mesi o addirittura anni, ma non vengono identificati microrganismi; e non porta alla morte. In alcuni pazienti la meningite può infine risolversi spontaneamente. Solitamente la somministrazione di antifungini o steroidi non si è rivelata utile.
Riferimenti
1. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4: treatment: drug-susceptible tuberculosis treatment.
2. Tai S, Liang C, Tao J, Zhou J. Cryptococcal invasion: a comprehensive case of adrenal and systemic infection amid immunosuppression. BMC Infect Dis. 2024;24(1):1119. Published 2024 Oct 8. doi:10.1186/s12879-024-09737-8
3. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al: Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: An updated analysis. Lancet Infect Dis 7(8):873-881, 2017. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30243-8
Diagnosi della meningite subacuta e cronica
Esame del liquido cerebrospinale
I reperti clinici in pazienti con meningite subacuta o cronica sono spesso non specifici. Tuttavia un'accurata ricerca di un'infezione o di una patologia sistemica può suggerire la causa della meningite. Inoltre a volte i fattori di rischio (p. es., immunocompromissione, infezione da HIV o fattori di rischio per essa, recente soggiorno in aree endemiche) e occasionali deficit neurologici specifici (p. es., particolari deficit dei nervi cranici) possono suggerire cause specifiche di infezione, come per esempio la meningite da C. neoformans nei pazienti affetti da HIV o infezioni da C. immitis nei pazienti che vivono nel sud-ovest degli Stati Uniti.
Una tipica alterazione del liquido cerebrospinale è la pleiocitosi linfocitaria. In molte delle infezioni che causano la meningite cronica, il liquido cerebrospinale contiene solo alcuni microrganismi, rendendo difficile l'identificazione della causa. Pertanto la diagnosi della meningite subacuta o cronica basata sull'esame del liquido cerebrospinale può richiedere più campionamenti di grandi quantità di liquor nel tempo, soprattutto per le colture.
L'analisi del liquido cerebrospinale comunemente prevede
Coltura batterica aerobica e anaerobica
Coltura di micobatteri e funghi
Test per l'antigene criptococcico
Test antigenici o sierologici per agenti eziologici sospettati
Colorazioni particolari (p. es., colorazione acidoresistente, inchiostro di china)
Citologia
Se disponibile, il sequenziamento di nuova generazione (metagenomica) può essere utilizzato per sequenziare rapidamente ampi tratti di acidi nucleici e quindi identificare patogeni altrimenti non rilevabili nel liquido cerebrospinale.
Se i medici sospettano la meningite tubercolare, possono utilizzare un test automatizzato chiamato Xpert MTB/RIF, che è stato raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità per la diagnosi di meningite tubercolare. Questo test può rilevare il DNA di Mycobacterium tuberculosis in campioni di liquido cerebrospinale. I test cutanei con i controlli per l'anergia o il test QuantiFERON-TB Gold possono documentare una precedente esposizione all'M. tuberculosis; tuttavia, i risultati possono essere negativi, in particolare nei pazienti anziani o immunodepressi. La RX torace può mostrare evidenza di infezione pregressa o in corso, e la TC del torace è positiva fino in due terzi dei casi.
Se i segni nel liquido cerebrospinale non forniscono una diagnosi e la meningite è causa di morbilità o ha un andamento progressivo, sono indicati esami più invasivi (p. es., puntura cisternale o ventricolare, biopsia). Talvolta è possibile isolare microrganismi dal liquido cerebrospinale prelevato nei ventricoli o cisterne, mentre è negativo il liquor prelevato a livello lombare.
La RM o la TC possono identificare aree focali di infiammazione per la biopsia; la biopsia meningea fatta alla cieca ha una bassa probabilità di essere diagnostica.
Trattamento della meningite subacuta e cronica
Trattamento della causa
Il trattamento della meningite subacuta o cronica è diretto verso la causa (per le meningiti da micobatteri, spirochete e miceti, vedi sopra; per le altre cause, vedi altrove nel Manuale).
Punti chiave
Prendere in considerazione i fattori di rischio (p. es., soggiorno in aree endemiche, infezione da HIV o fattori di rischio per esso, immunocompromissione, malattie reumatiche autoimmuni) per aiutare a identificare le possibili cause.
Ricercare accuratamente un'infezione o una patologia sistemica che possano aiutare a porre una diagnosi.
Possono essere necessari molti campioni per l'analisi liquorale perché il liquido cerebrospinale può contenere pochi microrganismi responsabili; a volte per arrivare alla diagnosi si deve arrivare alla puntura cisternale o ventricolare e/o alla biopsia.
Il trattamento è diretto alla causa.
