La sindrome carcinoide è un complesso di sintomi e segni che si sviluppa in alcune persone con tumori neuroendocrini endocrinologicamente attivi ed è caratterizzata da vampate cutanee, crampi addominali e diarrea. Dopo diversi anni, si può sviluppare una valvulopatia cardiaca destra. La sindrome è dovuta a sostanze vasoattive (tra le quali serotonina, bradichinina, istamina, prostaglandine, ormoni polipeptidici) secrete dal tumore, che è tipicamente un tumore neuroendocrino metastatico intestinale. La diagnosi è clinica e mediante dimostrazione di un aumento dei livelli urinari dell'acido 5-idrossiindolacetico, il metabolita della serotonina. Il trattamento dei sintomi è con analoghi della somatostatina (p. es., octreotide, lanreotide), ma la resezione chirurgica o il debulking dopo localizzazione del tumore mediante scintigrafia o laparotomia possono aiutare ad alleviare i sintomi. La chemioterapia può essere utilizzata in pazienti selezionati con metastasi.
(Vedi anche Panoramica sui tumori neuroendocrini.)
Eziologia della sindrome carcinoide
I tumori neuroendocrini endocrinologicamente attivi del sistema endocrino o paracrino periferico diffuso producono varie ammine e polipeptidi con corrispondenti sintomi e segni, tra cui la sindrome carcinoide. La sindrome carcinoide è solitamente dovuta a tumori neuroendocrini endocrinologicamente attivi che originano da cellule neuroendocrine (soprattutto nell'ileo, vedi Tumori del piccolo intestino) e producono serotonina. Tuttavia, può presentarsi come una conseguenza di tumori neuroendocrini da qualche altra parte nel tratto gastrointestinale (in particolare l'appendice e il retto), nel pancreas, nei bronchi o, più raramente, nelle gonadi. Raramente, possono esserne responsabili alcuni tumori altamente maligni (p. es., il microcitoma polmonare, il carcinoma a cellule insulari del pancreas e il carcinoma midollare della tiroide).
Un tumore neuroendocrino intestinale produttore di serotonina di solito non produce una sindrome carcinoide, a meno che non siano già presenti metastasi epatiche, in quanto i prodotti metabolici rilasciati dal tumore vengono rapidamente degradati dagli enzimi ematici ed epatici presenti nel circolo portale (p. es., la serotonina degradata dalla monoamino ossidasi epatica). Le metastasi epatiche, invece, liberano i prodotti metabolici attraverso le vene epatiche direttamente nella circolazione sistemica. I prodotti metabolici rilasciati dai carcinoidi primitivi del polmone e dell'ovaio bypassano il percorso principale e quindi possono produrre i sintomi. I rari tumori neuroendocrini intestinali con diffusione limitata alla cavità addominale possono drenare direttamente nella circolazione sistemica o nel circolo linfatico e produrre i sintomi.
Fisiopatologia della sindrome carcinoide
La serotonina, l'ormone primario prodotto da alcuni tumori neuroendocrini, agisce sulla muscolatura liscia causando diarrea, coliche e malassorbimento. L'istamina e la bradichinina, che sono prodotte in piccole quantità, causano vampate attraverso i loro effetti vasodilatatori.
Il ruolo delle prostaglandine e di vari ormoni polipeptidici, che possono essere prodotti da cellule paracrine, è in attesa di ulteriori indagini; elevati livelli di gonadotropina corionica umana e di polipeptide pancreatico umano sono occasionalmente prodotti dai tumori neuroendocrini.
Alcuni pazienti sviluppano una fibrosi endocardica destra, che determina stenosi polmonare e insufficienza tricuspidale. Le lesioni del lato sinistro del cuore, che sono state descritte nei tumori neuroendocrini bronchiali, sono rare poiché la serotonina viene degradata nel passaggio attraverso i polmoni.
Sintomatologia della sindrome carcinoide
Il segno più frequente (e spesso primo fra tutti) della sindrome carcinoide è
Flushing sgradevole, tipicamente della testa e del collo
Il flushing è in genere scatenato da stress emotivi, dall'ingestione di cibo, bevande calde o alcol.
Si possono osservare evidenti modificazioni del colore della pelle, che vanno dal pallore all'eritema e al colorito violastro.
Spesso il disturbo principale riferito dal paziente è costituito dai crampi addominali con diarrea ricorrente. Può verificarsi una sindrome da malassorbimento.
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I pazienti con lesioni valvolari possono presentare un soffio cardiaco. Un piccolo numero di pazienti presenta respiro sibilante a causa del broncospasmo, alcuni lamentano calo della libido e disfunzione erettile. La pellagra, dovuta alla deviazione del triptofano verso la produzione di serotonina, è rara.
Diagnosi della sindrome carcinoide
Test per l'acido urinario 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) e la cromogranina A sierica (CgA)
Si sospetta la presenza di tumori neuroendocrini produttori di serotonina in base alla sintomatologia. La diagnosi è confermata dalla dimostrazione di un'aumentata escrezione urinaria del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico. Per evitare risultati falsamente positivi, il test va effettuato dopo che il paziente si sia astenuto per 3 giorni dall'assunzione di cibi contenenti serotonina (p. es., banane, pomodori, prugne, avocado, ananas, melanzane, noci). Anche alcuni farmaci, quali la guaifenesina, il metocarbamolo e le fenotiazine, interferiscono con il test e vanno temporaneamente sospesi prima dell'esame. Al 3o giorno, si raccolgono le urine delle 24 h per l'analisi. L'escrezione normale di acido 5-idrossiindolacetico è < 10 mg/die (< 52 micromol/die); nei pazienti con sindrome carcinoide, l'escrezione è generalmente > 50 mg/die (> 260 micromol/die).
La cromogranina sierica A (CgA), un marcatore ben noto dei tumori neuroendocrini, è utile per la diagnosi dei tumori neuroendocrini. La combinazione delle misurazioni della CgA sierica con il test del 5-HIAA nelle urine delle 24 ore determina un aumento della sensibilità complessiva del test nei pazienti con sindrome carcinoide.
In passato sono stati utilizzati test provocativi per indurre il flushing, con calcio gluconato, catecolamine, pentagastrina o alcol. Anche se questi test possono essere d'aiuto quando la diagnosi è dubbia, sono usati raramente e devono essere eseguiti con cautela.
Localizzazione del tumore
La localizzazione dei tumori neuroendocrini nei pazienti con sindrome carcinoide comprende l'angiografia, la TC o la RM. Queste sono le stesse tecniche utilizzate per localizzare un tumore neuroendocrino endocrinologicamente inerte. La localizzazione può richiedere un'ampia valutazione, a volte anche laparotomia. Una scintigrafia con il ligando radiomarcato del recettore della somatostatina Indio-111 pentetreotide, con iodio-123 metaiodobenzilguanidina o con gallio(Ga)-68 dotatato può essere utile nell'identificazione delle metastasi con un alto grado di sensibilità.
Esclusione di altre cause di flushing
Devono essere escluse altre condizioni che si presentano con flushing e che possono pertanto essere confuse con la sindrome carcinoide. In pazienti in cui l'escrezione di acido 5-idrossiindolacetico non è aumentata, le vampate possono essere causate da patologie che causano l'attivazione sistemica dei mastociti (p. es., la mastocitosi sistemica con aumentati livelli urinari dei metaboliti dell'istamina ed elevati livelli sierici di triptasi) e dall'anafilassi idiopatica.
Ulteriori cause di vampate comprendono la menopausa, l'ingestione di etanolo, i farmaci come la niacina, e raramente alcuni altri tumori che non secernono serotonina (p. es., vipomi, carcinoma a cellule renali, carcinoma midollare della tiroide).
Trattamento della sindrome carcinoide
Analoghi della somatostatina e altri farmaci per i sintomi
Resezione chirurgica del tumore
Le linee guida raccomandano l'uso di octreotide o lanreotide come trattamento di prima linea per i pazienti con sindrome carcinoide sintomatica. Alcuni sintomi, tra i quali il flushing, vengono alleviati dagli analoghi della somatostatina (che inibisce il rilascio della maggior parte degli ormoni) senza riduzione dell'acido 5-idrossiindolacetico urinario o della gastrina. Numerosi studi hanno suggerito buoni risultati con analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, tra cui octreotide e lanreotide (1), che sono i farmaci di scelta raccomandati dalle linee guida per il controllo della diarrea e delle vampate. Per la diarrea refrattaria che non è controllata dagli analoghi della somatostatina, tutte le linee guida raccomandano il telotristat etiprato, un inibitore orale della triptofano idrossilasi (2).
La resezione dei tumori neuroendocrini primitivi gastrointestinali e bronchiali in pazienti con sindrome carcinoide è spesso risolutiva.
Per i pazienti con metastasi epatiche, il debulking chirurgico del tumore, pur non essendo curativo, può alleviare i sintomi e, in alcuni casi, prolunga la sopravvivenza (3). Inoltre, le terapie locoregionali per le metastasi epatiche potrebbero includere la chemioembolizzazione transarteriosa, l'embolizzazione semplice, la radioembolizzazione con microsfere di Ittrio-90, o l'ablazione con radiofrequenza. Altri trattamenti promettenti per la malattia metastatica o recidivante sono l'everolimus, un inibitore di mTOR (mammalian target of rapamycin), e i trattamenti di recente sviluppo con radionuclidi detti "peptide receptor radionuclide treatments" (PRRTs) (p. es., 177-lutezio) (4).
La radioterapia non ha successo, in parte a causa di una scarsa tolleranza del tessuto epatico normale alle radiazioni.
Ad oggi non è stato stabilito alcun regime chemioterapico efficace. Il trattamento di combinazione che comprende streptozotocina, 5-fluorouracile e ciclofosfamide è in genere utilizzato solo per i pazienti sintomatici con malattia metastatica di grado 2 (grado intermedio) che non rispondono ad altre terapie, o che hanno alti tassi di proliferazione del tumore. Tuttavia, la durata della risposta è breve.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371(3):224-233. doi:10.1056/NEJMoa1316158
2. Larouche V, Akirov A, Alshehri S, Ezzat S. Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Cancers (Basel) 2019;11(9):1395. doi:10.3390/cancers11091395
3. Farley HA, Pommier RF. Surgical Treatment of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(1):49-61. doi:10.1016/j.hoc.2015.09.001
4. Herrera-Martínez AD, Hofland J, Hofland LJ, et al. Targeted Systemic Treatment of Neuroendocrine Tumors: Current Options and Future Perspectives. Drugs 2019;79(1):21-42. doi:10.1007/s40265-018-1033-0
Prognosi della sindrome carcinoide
La prognosi dei tumori neuroendocrini dipende dalla sede primaria, dal grado e dallo stadio. Malgrado la malattia metastatica e la sindrome carcinoide che può accompagnarli, i tumori neuroendocrini hanno una crescita lenta e la sopravvivenza a 10 a 15 anni non è rara.
Punti chiave
Solo alcuni tumori neuroendocrini secernono sostanze che causano la sindrome carcinoide.
Le principali sostanze cause dei sintomi sono la serotonina, che provoca crampi addominali e diarrea, e l'istamina, che causa flushing.
La diagnosi viene fatta tramite rilevamento del metabolita della serotonina acido 5-idrossiindolacetico nelle urine e la cromogranina A nel siero.
Gli analoghi della somatostatina come l'octreotide o il lanreotide a lunga durata d'azione possono aiutare a controllare i sintomi.
La resezione chirurgica può essere curativa in assenza di metastasi.
Il debulking chirurgico, l'ablazione guidata dall'imaging, l'embolizzazione semplice, la chemioembolizzazione o la radioembolizzazione possono alleviare i sintomi e prolungare la sopravvivenza nei pazienti con metastasi epatiche.
La chemioterapia e la radioterapia standard non sono efficaci, ma altri trattamenti come l'everolimus e la terapia con radionuclidi (peptide receptor radionuclide therapy [PRRT]) con 177-lutezio possono essere utili.
