Varianti e mutazioni del DNA

Variazioni del DNA possono avvenire spontaneamente o in risposta a lesioni cellulari (p. es., radiazioni, farmaci mutageni, virus). Alcune variazioni sono riparate dai meccanismi di correzione di errori del DNA della cellula. Altre variazioni non vengono riparate e possono essere trasmesse successivamente alle cellule replicate; in tali casi, la variazione è detta mutazione. Tuttavia, la prole può ereditare la mutazione solo se sono coinvolte le cellule germinali. Le mutazioni possono essere specifiche di un individuo o di una famiglia. La maggior parte delle mutazioni è rara.

I polimorfismi iniziano come mutazioni. Esse sono variazioni di DNA che sono diventate diffuse in una popolazione (prevalenza di ≥ 1%) mediante propagazione sufficiente o altri meccanismi. La maggior parte dei polimorfismi è stabile e non cambia notevolmente il fenotipo. Un esempio comune è dato dai gruppi sanguigni umani (A, B, AB e O).

Le mutazioni (compresi i polimorfismi) comportano cambiamenti casuali nel DNA. Molte mutazioni hanno scarso effetto sulla funzionalità delle cellule. Alcune variazioni cambiano la funzionalità cellulare, spesso in modo dannoso, e alcuni sono letali per la cellula. Esempi di variazioni dannose per la funzionalità cellulare sono le mutazioni che causano il cancro attraverso la creazione o l'attivazione di oncogeni o l'alterazione di geni oncosoppressori (vedi Alterazioni molecolari). Raramente, un cambiamento nella funzione cellulare conferisce un vantaggio per la sopravvivenza. Queste mutazioni hanno più probabilità di essere propagate. La mutazione che causa la drepanocitosi (anemia falciforme) conferisce resistenza alla malaria. Questa resistenza ha conferito un vantaggio di sopravvivenza in aree dove la malaria era endemica e spesso fatale. Tuttavia, a causa dei sintomi e delle complicanze della drepanocitosi (anemia falciforme), la mutazione ha anche effetti nocivi solitamente quando è presente allo stato omozigote.

Quando e in quale tipo di cellula si verificano le mutazioni può spiegare alcune anomalie nei modelli di ereditarietà. In genere, una malattia autosomica dominante, deve essere presente in uno o in entrambi i genitori di una persona colpita. Tuttavia, alcune malattie con trasmissione autosomica dominante possono apparire de novo (in persone i cui genitori hanno un fenotipo normale). Per esempio, circa l'80% delle persone con nanismo acondroplastico non presenta un'anamnesi familiare di nanismo e rappresenta quindi nuove (de novo) mutazioni. In molte di queste persone, il meccanismo è una mutazione spontanea che si verifica presto nella loro vita embrionale. Così, gli altri figli non hanno un rischio di malattia aumentato. Tuttavia, in alcuni di essi, la malattia si sviluppa a causa di una mutazione germinale nei loro genitori (p. es., un gene autosomico dominante in un genitore fenotipicamente normale). Se è così, altri figli hanno un rischio aumentato di ereditare la mutazione.

Il mosaicismo si verifica quando

• Una persona che inizia da un singolo ovocita fecondato sviluppa ≥ 2 linee cellulari diverse nel genotipo

Il mosaicismo è una conseguenza normale dell'inattivazione del cromosoma X nelle femmine; nella maggior parte delle femmine, alcune cellule hanno un cromosoma X inattivo materno, e altre cellule hanno un cromosoma X inattivo paterno. Il mosaicismo può anche derivare da mutazioni. È probabile che le mutazioni si verifichino durante la divisione cellulare in un qualunque grande microrganismo multicellulare; ogni volta che una cellula si divide, si stima che si verifichino 4 o 5 cambiamenti nel DNA. Dal momento che questi cambiamenti possono essere trasmessi alle cellule prodotte in seguito, grandi microrganismi multicellulari hanno subcloni di cellule che presentano genotipi leggermente diversi.

Il mosaicismo può essere riconosciuto come la causa di malattie in cui sono avvenuti cambiamenti non uniformi. Per esempio, la sindrome di McCune-Albright si associa a modificazioni displastiche non uniformi nell'osso, alterazioni delle ghiandole endocrine, alterazioni pigmentarie a chiazze e, occasionalmente, alterazioni a livello del cuore o del fegato. La comparsa di una mutazione McCune-Albright in tutte le cellule causerebbe una morte precoce; tuttavia, i soggetti con mosaicismo sopravvivono perché il tessuto normale supporta il tessuto alterato. Talvolta, un genitore con un disturbo dovuto a un singolo gene sembra avere una forma più lieve ma, in realtà, presenta un mosaicismo; la prole del genitore è più gravemente affetta se riceve una cellula germinale con l'allele mutante così da avere la stessa anomalia in ogni cellula.

La maggior parte delle anomalie cromosomiche sono fatali per il feto. Tuttavia, il mosaicismo cromosomico si verifica in alcuni embrioni, determinando alcune cellule cromosomicamente normali che possono permettere la compatibilità con la vita. Il mosaicismo cromosomico può essere rilevato con test genetici prenatali, in particolare mediante il prelievo dei villi coriali.

Anomalie del numero degli autosomi (cromosomi che non sono cromosomi sessuali) di solito determinano gravi anomalie. Per esempio, autosomi aggiuntivi in genere causano anomalie come la sindrome di Down e altre sindromi gravi o possono essere fatali per il feto. L'assenza di un autosoma è comunemente fatale per il feto. Le anomalie cromosomiche generalmente possono essere diagnosticate prima della nascita.

A causa dell'inattivazione del cromosoma X, avere un numero anormale di cromosomi X è solitamente molto meno dannoso che avere un numero anormale di autosomi. Per esempio, le anomalie dovute all'assenza di un cromosoma X sono di solito relativamente minori (p. es., nella sindrome di Turner). Inoltre, le femmine con 3 cromosomi X (trisomia dell'X) sono spesso fisicamente e mentalmente normali; solo un cromosoma X del materiale genetico è pienamente attivo anche se una femmina ha > 2 cromosomi X (i cromosomi X in più saranno parzialmente inattivati).

La disomia uniparentale si verifica quando

• Entrambi i cromosomi sono ereditati da un solo genitore

Ciò è molto raro e si pensa che tale meccanismo sia coinvolto nel salvataggio dalla trisomia; ossia, in uno zigote iniziale con una trisomia (3 copie invece di 2 di un particolare cromosoma) potrebbe accadere che uno dei 3 cromosomi venga perso, un processo che porterebbe alla disomia uniparentale quando i 2 cromosomi che rimangono derivano dallo stesso genitore (in circa un terzo dei casi).

La disomia uniparentale può causare fenotipi e schemi ereditari anomali. Per esempio, se i duplicati dello stesso cromosoma (isodisomia) contengono un allele anomalo per una malattia autosomica recessiva, la persona affetta può avere una malattia autosomica recessiva anche se soltanto uno dei due genitori è portatore. La disomia uniparentale può causare un disturbo di imprinting quando il cromosoma disomico causa la perdita di un'adeguata espressione di una regione per l'imprinting (p. es., la sindrome di Prader-Willi può derivare da isodisomia materna del cromosoma 15).

La traslocazione cromosomica è

• Scambio di parti cromosomiche fra cromosomi non appaiati (non omologhi)

Se i cromosomi si scambiano parti uguali di materiale genetico, la traslocazione viene definita bilanciata. Le traslocazioni sbilanciate comportano la perdita di materiale cromosomico, in genere i bracci corti di 2 cromosomi fusi, lasciando solo 45 cromosomi rimanenti.

La maggior parte delle persone affette da traslocazione bilanciata è fenotipicamente normale. Tuttavia, tali traslocazioni possono causare o contribuire alla leucemia (leucemia acuta mieloide o leucemia mieloide cronica) o alla sindrome di Down. Le traslocazioni possono aumentare il rischio di anomalie cromosomiche nella prole, in particolare di traslocazioni sbilanciate. Poiché le anomalie cromosomiche sono spesso fatali per un embrione o un feto, una traslocazione parentale può causare aborti ricorrenti inspiegabili spontanei o infertilità.

Un disturbo da tripletta ripetuta si verifica quando

• Una tripletta di nucleotidi viene ripetuta un numero di volte anomalo all'interno di un gene (talvolta fino a diverse centinaia di volte)

Il numero di triplette può aumentare quando il gene viene trasmesso da una generazione a quella successiva o quando le cellule si dividono all'interno del corpo. Quando le triplette aumentano abbastanza, i geni smettono di funzionare normalmente o produce prodotti proteici anormali. Le malattie da ripetizione di triplette non sono frequenti ma possono causare diverse malattie neurologiche (p. es., distrofia miotonica, sindrome dell'X fragile), in particolare quelle che coinvolgono il sistema nervoso centrale (p. es., la corea di Huntington). Le malattie da amplificazione di triplette possono essere diagnosticate mediante tecniche che analizzano il DNA.

L'anticipazione si verifica quando una malattia ha un'età di insorgenza più precoce e viene espressa in modo molto più grave a ogni generazione successiva. L'anticipazione si può verificare quando un genitore è un mosaico e il figlio ha una mutazione completa in tutte le cellule. Ciò può accadere anche nelle malattie da amplificazione di triplette, quando il numero di ripetizioni di triplette e, quindi, la gravità della disfunzione del gene aumentano a ogni generazione.