Leucemia mieloide cronica

Il cromosoma Philadelphia (Ph) è presente nel 90-95% dei casi di leucemia mieloide cronica. Il cromosoma Ph è il prodotto di una reciproca traslocazione tra cromosomi 9 e cromosoma 22, t(9;22). Durante questa traslocazione, un pezzo di cromosoma 9 che contiene l'oncogene ABL è traslocato sul cromosoma 22 e fuso col gene BCR. Il gene della fusione chimerica BCR-ABL è responsabile della produzione dell'oncoproteina bcr-abl tirosin-chinasi.

L'oncoproteina bcr-abl ha un'attività tirosina chinasica incontrollata, che deregola la proliferazione cellulare, diminuisce l'aderenza delle cellule leucemiche allo stroma del midollo osseo e protegge le cellule leucemiche dalla morte cellulare programmata normale (apoptosi).

La leucemia mieloide cronica si verifica quando una cellula progenitrice ematopoietica pluripotente anormale dà inizio a un'eccessiva produzione di sole cellule di stirpe mieloide, principalmente nel midollo osseo ma anche in sedi extramidollari (p. es., milza, fegato). Benché la produzione di granulociti predomini, il clone neoplastico comprende globuli rossi, megacariociti, monociti e perfino alcune cellule T e B. Le cellule staminali normali sono conservate, e possono emergere dopo soppressione farmacologica del clone leucemico.

Non trattata, la leucemia mieloide cronica attraversa 3 fasi:

• Fase cronica: un periodo iniziale asintomatico che può durare da 5 a 6 anni

• Fase accelerata: fallimento del trattamento, peggioramento dell'anemia, trombocitopenia progressiva o trombocitosi persistente o peggioramento della splenomegalia, evoluzione clonale, aumento dei basofili nel sangue, e aumento dei blasti nel midollo o nel sangue (fino al 19%)

• Fase blastica: accumulo di blasti nelle sedi extramidollari (p. es., ossa, sistema nervoso centrale, linfonodi, pelle), blasti nel sangue o midollo ≥ 20%

La fase blastica porta a complicanze fulminanti che ricordano quelle della leucemia acuta, tra cui sepsi ed emorragie. Alcuni pazienti progrediscono direttamente dalla fase cronica a quella blastica.

Circa l'85% dei pazienti con leucemia mieloide cronica si presenta in fase cronica. I pazienti sono spesso inizialmente asintomatici, con esordio insidioso di sintomi aspecifici (p. es., affaticamento, astenia, anoressia, perdita di peso, sudorazioni notturne, senso di pienezza addominale in particolare nel quadrante superiore sinistro, artrite gottosa, sintomi di leucostasi come acufene, stupor e orticaria), che possono spingere a ulteriori accertamenti.

Inizialmente, pallore, emorragie, facilità alle ecchimosi e linfoadenopatie sono inusuali, ma è frequente (60-70% dei casi) una splenomegalia modesta o occasionalmente molto marcata. Col progredire della malattia la splenomegalia può aumentare, e compaiono pallore ed emorragie. Febbre, linfoadenopatie marcate, coinvolgimento cutaneo maculopapulare rappresentano segni evolutivi infausti.

• Emocromo con formula

• Esame del midollo osseo

• Studi di citogenetica (cromosoma Ph)

La leucemia mieloide cronica è più frequentemente sospettata sulla base di un emocromo richiesto incidentalmente o durante la valutazione di una splenomegalia. La conta granulocitica è elevata, spesso < 50 000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) nei pazienti asintomatici e da 200 000/mcL (200 × 10⁹/L) a 1 000 000/mcL (1000 × 10⁹/L) nei pazienti sintomatici. Neutrofilia (spostamento a sinistra del leucogramma), basofilia ed eosinofilia sono comuni. La conta piastrinica è normale o moderatamente aumentata, e in alcuni pazienti, la trombocitosi è il sintomo d'esordio. Il livello di emoglobina è di solito > 10 g/dL (> 100 g/L).

La revisione con lo striscio periferico può contribuire a differenziare una leucemia mieloide cronica da una leucocitosi di altra eziologia. Nella leucemia mieloide cronica, lo striscio periferico mostra frequentemente granulociti immaturi ed eosinofilia e basofilia assolute. Tuttavia, in alcuni pazienti con conta dei globuli bianchi ≤ 50 000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) e anche in alcuni con una maggiore conta dei globuli bianchi, i granulociti immaturi possono non essere evidenziati.

Si deve eseguire una valutazione del midollo osseo per valutare il cariotipo e la cellularità e l'estensione della mielofibrosi.

La diagnosi è confermata dalla ricerca del cromosoma Ph in campioni esaminati con studi citogenetici o molecolari. La classica anomalia citogenetica del Ph è assente nel 5% dei pazienti, ma l'uso dell'ibridazione fluorescente in situ o della reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (Reverse transcriptase–polymerase chain reaction [RT-PCR]) può confermare la diagnosi.

Durante la fase accelerata della leucemia mieloide cronica, si sviluppano in genere anemia e trombocitopenia. I basofili possono aumentare di numero, e la maturazione granulocitaria può essere difettosa. La proporzione di cellule mieloidi immature può aumentare. Nel midollo osseo può svilupparsi una mielofibrosi e possono essere presenti sideroblasti ad anello, così come un'aplasia eritrocitaria, che può non essere rilevata a causa dell'aumentata cellularità midollare. L'evoluzione del clone neoplastico può essere associata allo sviluppo di nuovi cariotipi anomali, spesso un cromosoma 8 in più, un isocromosoma 17q [i (17q)], o una riduplicazione di BCR-ABL1.

La successiva evoluzione può condurre a una fase blastica con mieloblasti (60% dei pazienti), linfoblasti (30%), megacarioblasti (10%) e, raramente, eritroblasti. Nell'80% di questi pazienti si rilevano ulteriori anomalie cromosomiche.

• Inibitori della tirosin-chinasi (TKI)

• A volte trapianto allogenico di cellule staminali

Il trattamento della leucemia mieloide cronica si basa sulla stadiazione della malattia. Nella fase cronica asintomatica, gli inibitori della tirosin-chinasi (p. es., imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) sono la scelta di trattamento iniziale; non sono risolutivi ma sono estremamente efficaci. Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sono talvolta utilizzati anche nella fase accelerata o esplosiva. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche è riservato ai pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica o a quelli con malattia resistente agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) disponibili.

L'asciminib (legante per la tasca ABL) è disponibile per la leucemia mieloide cronica precedentemente trattata con due o più inibitori della tirosin-chinasi o per la leucemia mieloide cronica in fase cronica con mutazione T315I.

Tranne nei casi in cui il trapianto di cellule staminali ha successo, non è provato se il trattamento porta a guarigione. Tuttavia, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) prolungano la sopravvivenza. Alcuni pazienti possono interrompere gli inibitori della tirosina chinasi e rimanere in remissione. La durata di queste remissioni non è ancora nota.

Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) inibiscono l'oncogene BCR-ABL, che è responsabile dell'induzione della leucemia mieloide cronica. Questi farmaci sono particolarmente efficaci nell'ottenere remissioni ematologiche e citogeniche complete nelle leucemie mieloidi croniche per il cromosoma Ph-positivo e sono chiaramente superiori ad altri schemi terapeutici (p. es., interferone con o senza citarabina).

La response to TKI therapy è il fattore prognostico più importante per i pazienti con leucemia mieloide cronica. La risposta del paziente viene misurata al tempo zero e poi a 3 mesi, 6 mesi e 1 anno. La risposta può essere valutata con un test molecolare (misurazione della proteina BCR-ABL) o un test citogenetico (misurazione delle cellule cromosomiche Ph+), ma sono raccomandati entrambi quando è possibile eseguirli. Una risposta molecolare maggiore è definita nel caso di concentrazione ematica di BCR-ABL < 1/1000 (o meno) rispetto al valore atteso per la leucemia mieloide cronica non trattata. Se, dopo 12 mesi, si ottiene una risposta molecolare maggiore, la risposta può essere monitorata ogni 3-6 mesi mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale della proteina BCR-ABL e test citogenetici.

Raramente, altri farmaci vengono usati come palliazione nella leucemia mieloide cronica. Questi farmaci comprendono l'idrossiurea, il busulfano e l'interferone ricombinante o l'interferone pegilato. Il principale vantaggio dell'idrossiurea è la riduzione della fastidiosa splenomegalia e delle adenopatie e il controllo del carico tumorale per ridurre l'incidenza della sindrome da lisi tumorale e gotta. Nessuno di questi farmaci sembra prolungare la sopravvivenza, sebbene l'interferone possa produrre una remissione clinica in circa il 19% dei pazienti.

Il trapianto di cellule staminali allogenico, a causa della sua tossicità e a causa dell'efficacia degli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), viene usato selettivamente. Il trapianto è riservato ai pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica resistenti agli inibitori di BCR-ABL. Il trapianto può essere curativo.

Con inibitori della tirosin-chinasi (TKI), la sopravvivenza è attualmente > 90% a 5 anni dopo la diagnosi della fase cronica della leucemia mieloide cronica. Prima che si utilizzassero gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), anche con il trattamento, il 5-10% dei pazienti decedeva entro 2 anni dalla diagnosi; il 10-15% decedeva ogni successivo anno. La sopravvivenza mediana era di 4-7 anni. La maggior parte (90%) dei decessi fa seguito a una fase blastica o a una fase accelerata della malattia. La sopravvivenza mediana dopo una crisi blastica era di circa 3-6 mesi o più lunga se la remissione era raggiunta.

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

1. Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on research and clinical trials and resources for referrals to specialty care