Comprensione della malattia
La genetica ha permesso la comprensione di molte malattie, a volte consentendo loro di essere riclassificate. Per esempio, la classificazione di molte atassie spinocerebellari è stata modificata da criteri basati sulla clinica a criteri basati sulla genetica.
Il database sull'eredità mendeliana online in Man (OMIM) è un catalogo consultabile di geni umani e malattie genetiche.
(Vedi anche Panoramica sulla genetica.)
Diagnosi
Il test genetico è usato per diagnosticare molte malattie (p. es., sindrome di Turner, sindrome di Klinefelter, emocromatosi). La diagnosi di una malattia genetica spesso indica che i parenti della persona affetta vanno sottoposti a screening per il difetto genetico o per lo stato di portatore. Un catalogo di test genetici e le revisioni di molte malattie genetiche con strategie diagnostiche e raccomandazioni per la consulenza del rischio sono disponibili presso il Genetic Testing Registry.
Screening genetico
Lo screening genetico può essere indicato nelle popolazioni a rischio di una particolare malattia genetica. I criteri generali per lo screening genetico sono
I meccanismi genetici di ereditarietà sono noti.
È disponibile una terapia efficace.
I test di screening sono validi, affidabili, sensibili e specifici, non invasivi e sicuri.
La prevalenza in una data popolazione deve essere abbastanza elevata da giustificare il costo dello screening.
Uno degli scopi dello screening genetico prenatale è identificare i genitori asintomatici portatori eterozigoti di un gene per una malattia recessiva. Gli ebrei Ashkenazim sono screenati per la malattia di Tay-Sachs, i soggetti di razza nera per la drepanocitosi (anemia falciforme), e vari gruppi etnici per la talassemia. Se anche il partner di un eterozigote è eterozigote, la coppia ha il rischio di generare un figlio affetto. Se il rischio è sufficientemente elevato, può essere intrapresa la diagnosi prenatale (p. es., l'amniocentesi, il prelievo dei villi coriali, il prelievo di sangue dal cordone ombelicale, il prelievo di sangue materno, l'imaging fetale). In alcuni casi, le malattie genetiche diagnosticate in epoca prenatale possono essere trattate successivamente, prevenendo le complicanze. Per esempio, una dieta speciale o una terapia sostitutiva possono minimizzare o eliminare gli effetti della fenilchetonuria, della galattosemia e dell'ipotiroidismo. I corticosteroidi somministrati alla madre prima della nascita del figlio possono ridurre la gravità dell'ipoplasia adrenale congenita virilizzante.
Lo screening può essere appropriato per le persone con un'anamnesi familiare di una malattia ereditaria dominante a esordio tardivo, come la corea di Huntington o i tumori associati ad anomalie dei geni BRCA1 e BRCA2. Lo screening stima il rischio di sviluppare la malattia per quella persona, che può quindi fare progetti adeguati, per esempio con screening più frequenti o terapia preventiva.
Lo screening può essere indicato anche quando a un membro della famiglia viene diagnosticata una malattia genetica. Una persona che è identificata come un portatore può fare scelte consapevoli riguardo alla riproduzione.
Trattamento
La comprensione delle basi genetiche e molecolari delle malattie può essere di ausilio alla terapia. Per esempio, le restrizioni alimentari possono eliminare i composti tossici ai pazienti con determinati difetti genetici, come la fenilchetonuria o l'omocistinuria. Le vitamine o altri agenti possono modificare un processo biochimico e quindi ridurre i livelli tossici di un composto; p. es., il folato (l'acido folico) riduce i livelli di omocisteina nei soggetti con polimorfismo a carico dell'enzima 5,10-metilene tetraidrofolato reduttasi. La terapia può comportare la sostituzione di un composto deficitario o bloccare una via metabolica iperattiva.
Farmacogenomica
La farmacogenomica è la scienza che studia come le caratteristiche genetiche influenzino la risposta ai farmaci. Un aspetto della farmacogenomica è come i geni influenzino la farmacocinetica. Le caratteristiche genetiche di una persona possono aiutare a predire la risposta ai trattamenti. Per esempio, il metabolismo del warfarin è determinato in parte da varianti nei geni per l'enzima CYP2C9 e per il complesso proteico 1 della vitamina K-epossido reduttasi. Variazioni genetiche (p. es., nella produzione di uridin-difosfato-glucuronosil transferasi-1A1) possono anche aiutare a prevedere se il farmaco antitumorale avrà effetti avversi intollerabili.
Un altro aspetto della farmacogenomica è la farmacodinamica (come i farmaci interagiscono con i recettori delle cellule). Le caratteristiche genetiche del recettore di un tessuto alterato possono aiutare a fornire bersagli più precisi quando si sintetizzano nuovi farmaci (p. es., farmaci antitumorali). Per esempio, il trastuzumab può avere come bersaglio specifico i recettori delle cellule tumorali in tumori del seno metastatici che amplificano il gene HER2/neu. La presenza del cromosoma Philadelphia nei pazienti con leucemia mieloide cronica facilita la scelta della chemioterapia.
Terapia genica
La terapia genica può ampiamente essere considerata un trattamento che cambia la funzione del gene. Tuttavia, la terapia genica è spesso considerata specificamente come l'inserimento di geni normali nelle cellule di una persona a cui mancano tali geni a causa di una malattia genetica specifica. I geni normali possono essere fabbricati, utilizzando la PCR (Polymerase Chain Reaction), da DNA normale donato da un'altra persona. Dal momento che la maggior parte delle malattie genetiche è recessiva, solitamente si inserisce un gene dominante normale. Attualmente, tale terapia genica di inserimento è più probabile che sia efficace nella prevenzione o nella cura di un singolo difetto genico, come per esempio la fibrosi cistica.
La trasfezione virale è un modo per trasferire il DNA nelle cellule ospiti. Il DNA normale è inserito in un virus, che poi trasfetta le cellule ospiti, così da trasmettere il DNA nel nucleo della cellula. Alcune importanti preoccupazioni sull'inserimento mediante un virus comprendono reazioni al virus, rapida perdita (fallimento nella proliferazione) del nuovo DNA normale, e danneggiamento del virus mediante anticorpi sviluppati contro il virus, il vettore virale, o la proteina trasfettata, che il sistema immunitario riconosce come estranea. Un altro metodo per trasferire DNA utilizza i liposomi, che vengono assorbiti dalle cellule ospiti e quindi forniscono il loro DNA al nucleo cellulare. Problemi potenziali con i metodi di inserimento mediante liposomi comprendono il fallimento all'assorbimento dei liposomi nelle cellule, la rapida degradazione del nuovo DNA normale e la rapida perdita di integrazione del DNA.
Con la tecnologia antisenso, piuttosto che inserire geni normali, può essere modificata l'espressione genica. L'RNA modificato può essere utilizzato per mirare a parti specifiche del DNA o dell'RNA per prevenire o ridurre l'espressione genica. La tecnologia antisenso è attualmente sotto studio per la terapia del cancro e di alcuni disturbi neurologici, ma è ancora molto sperimentale. Tuttavia, sembra essere più promettente rispetto alla terapia genica di inserimento, perché i tassi di successo possono essere più elevati e le complicanze possono essere minori. Gli oligonucleotidi antisenso sono disponibili per uso clinico per il trattamento delle atrofie muscolari spinali e della distrofia muscolare di Duchenne.
Un altro approccio per la terapia genica è quello di modificare l'espressione genica chimicamente (p. es., modificando la metilazione del DNA). Tali metodi sono stati provati sperimentalmente nel trattamento del cancro. La modifica chimica può anche influire sull'imprinting genomico, sebbene questo effetto non sia chiaro.
La terapia genica viene anche studiata sperimentalmente nella chirurgia dei trapianti. Alterare i geni degli organi trapiantati per renderli più compatibili con i geni del ricevente renderebbe il rigetto (e quindi la necessità di farmaci immunosoppressori) meno probabile. Tuttavia, finora questo processo funziona solo raramente.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeat-CRISPR-associated protein 9]) utilizza una piattaforma di modifica dei geni guidata da RNA adattata e derivata dalla biologia batterica per manipolare e modificare la composizione genetica di un microrganismo. Mentre è ancora sperimentale, la tecnologia CRISPR-CAS9 si sta rapidamente muovendo verso la terapia umana.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
The Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: A continuously updated catalog of human genes and genetic disorders and traits, with particular focus on the molecular relationship between genetic variation and phenotypic expression
Genetic Testing Registry: Provides a central location for voluntary submission of genetic test information by providers
Punti chiave
Lo screening genetico è giustificato solo se la prevalenza della malattia è abbastanza alta, il trattamento è fattibile, e i test sono sufficientemente accurati.
