La pubertà ritardata è caratterizzata dall'assenza della maturazione sessuale nel momento atteso. La diagnosi si basa sulla misurazione degli ormoni gonadici (testosterone e/o estradiolo), dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante; studi di imaging; e test genetici. Il trattamento, quando necessario, comporta di solito una sostituzione ormonale specifica.
(Vedi anche pubertà nei maschi, pubertà nelle femmine.)
La pubertà ritardata può essere causata da un ritardo costituzionale, che, spesso, si verifica negli adolescenti con un'anamnesi familiare di ritardo della crescita.
Il ritardo costituzionale della pubertà è definito dall'assenza dello sviluppo puberale prima dei 14 anni; è più comune nei ragazzi. Per definizione, i bambini con ritardo costituzionale presentano segni di maturazione sessuale all'età di 18 anni, ma il ritardo puberale e la bassa statura, anche se non anormali, possono generare ansia negli adolescenti e nelle loro famiglie. Molti bambini hanno un'anamnesi familiare di ritardo dello sviluppo sessuale in un genitore o in un fratello. Caratteristicamente, la statura è generalmente bassa durante l'infanzia, l'adolescenza, o entrambe, ma, comunque, raggiunge la normalità. La velocità di crescita è pressoché normale, e la curva di crescita rimane parallela al percentile più basso del normogramma. Il picco di crescita puberale è in ritardo, e al momento previsto della pubertà, il percentile dell'altezza inizia a scendere, è ciò può contribuire, in alcuni bambini, a difficoltà psicosociali. L'età scheletrica è in ritardo ed è più coerente con l'altezza dell'età del bambino (età in cui l'altezza del bambino è al 50o percentile), piuttosto che l'età cronologica. La maturazione sessuale è ritardata ma normale.
Altre cause di pubertà ritardata comprendono (1) le seguenti
Malattie genetiche (sindrome di Turner nelle ragazze, sindrome di Klinefelter nei ragazzi)
Disturbi del sistema nervoso centrale (p. es., tumori ipotalamici o ipofisari che riducono la secrezione di gonadotropine)
Altre cause di ipogonadismo
Disturbi testicolari come traumi (p. es., torsione testicolare) o infezioni (p. es., parotite) nei ragazzi
Irradiazione del sistema nervoso centrale
Alcuni disturbi cronici (p. es., diabete mellito scarsamente controllato, disturbi infiammatori intestinali, disturbi renali, fibrosi cistica, anemia)
Malattie autoimmuni (p. es., tiroidite di Hashimoto, malattia di Addison, e alcune malattie che colpiscono direttamente le ovaie)
Eccesso di attività fisica, soprattutto nelle ragazze
Riferimento generale
1. Howard SR, Dunkel L: The genetic basis of delayed puberty. Neuroendocrinology 106(3):283–291, 2018. doi: 10.1159/000481569
Sintomatologia della pubertà ritardata
Nelle ragazze, non si verificano sviluppo del seno, crescita dei peli pubici e/o menarca.
Nei ragazzi, lo sviluppo dei peli genitali e/o pubici è assente.
Bassa statura, diminuita velocità di crescita o entrambe, possono essere indicative di pubertà ritardata in entrambi i sessi.
Gli adolescenti con pubertà ritardata, possono essere presi in giro o essere vittime di bullismo e spesso hanno bisogno di aiuto per affrontare e gestire le preoccupazioni sociali. I maschi hanno più probabilità delle femmine di provare stress psicologico e imbarazzo a causa di una bassa statura e di una pubertà ritardata, ma sia i maschi che le femmine possono percepire un effetto sulla performance scolastiche e sociali.
Manifestazioni delle possibili cause di pubertà ritardata
I segni di una possibile malattia cronica includono un brusco cambiamento nella crescita, denutrizione, sviluppo discordante (p. es., peli pubici senza sviluppo del seno), o sviluppo puberale in stallo (ossia, la pubertà inizia quindi non si blocca).
I sintomi neurologici (p. es., mal di testa, problemi di vista), polidipsia e/o galattorrea possono suggerire un disturbo del sistema nervoso centrale. L'iposmia o l'anosmia possono indicare la sindrome di Kallman.
I sintomi gastrointestinali possono suggerire un disturbo intestinale infiammatorio. Un'immagine anormale del corpo (p. es., la falsa convinzione di essere sovrappeso) suggerisce la necessità di eseguire una valutazione per un sospetto di disturbo del comportamento alimentare.
L'amenorrea primaria potrebbe suggerire una sindrome di Turner.
Diagnosi della pubertà ritardata
Anamnesi familiare di pubertà ritardata
Criteri clinici
Misurazione del testosterone o dell'estradiolo, dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante
Diagnostica per immagini
Test genetici
La valutazione iniziale della pubertà ritardata deve consistere in un'anamnesi completa e un esame obiettivo per valutare lo sviluppo puberale, lo stato nutrizionale e la crescita. A seconda dei risultati, devono essere presi in considerazione test di laboratorio per altre cause di crescita lenta:
Ipotiroidismo (p. es., ormone stimolante la tiroide (TSH), tiroxina)
Patologie renali (p. es., elettroliti, livelli di creatinina)
Condizioni infiammatorie e immunitarie (p. es., anticorpi transglutaminasi tissutale, proteina C-reattiva)
Disturbi ematologici (p. es., emocromo con formula con conta differenziale)
Criteri per la pubertà ritardata
Sebbene molti bambini sembra che inizino la pubertà più precocemente che nel passato, non vi sono indicazioni che i criteri della pubertà ritardata debbano cambiare.
Nelle ragazze, la pubertà ritardata viene diagnosticata se si verifica 1 dei seguenti:
Nessuno sviluppo del seno a 12-13 anni di età
> 3 anni trascorsi tra l'inizio di crescita del seno e il menarca
Le mestruazioni non si verificano entro l'età di 15 anni (in presenza di normali caratteri sessuali secondari)
Per le ragazze, le differenze di data di inizio della pubertà dipendono dalla razza e dall'etnia. La pubertà inizia più presto nelle ragazze nere e ispaniche rispetto alle ragazze bianche (vedi Pubertà precoce).
Nei ragazzi, la pubertà ritardata viene diagnosticata se si verifica 1 dei seguenti:
Nessun aumento testicolare a 13-14 anni di età
> 4 anni trascorsi tra la crescita iniziale e lo sviluppo completo dei genitali
L'esordio della peluria pubica non è incluso nella definizione di pubertà ritardata perché è un segno di adrenarca contrariamente alla vera pubertà.
I bambini che non hanno alcuna evidenza di progressione puberale (indicata come pubertà in stallo o interrotta) per un periodo di tempo prolungato (in genere > 1 anno) possono essere valutati prima, anche prima della soglia di età stabilita per la pubertà ritardata.
Test ormonali
LH e FSH sono misurati, e si misura il testosterone nei ragazzi o l'estradiolo nelle ragazze. L'ormone luteinizzante e l'ormone follicostimolante sono gonadotropine secrete dall'ipofisi, che stimolano la produzione di ormoni sessuali. I livelli di ormone luteinizzante e follicostimolante sono i test iniziali più utili (vedi anche l'algoritmo della Valutazione dell'amenorrea primaria). L'FSH è molto utile per stabilire le prove di un'insufficienza gonadica, mentre la LH permette di determinare l'inizio della pubertà. Gli esami devono essere eseguiti al mattino e richiedono test pediatrici specifici (spesso etichettati come ultrasensibili o immunocemiluminometrici).
Livelli sierici elevati di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) indicano
L'insufficienza gonadica causata da difetti delle gonadi stesse (ipogonadismo primario [ipogonadismo ipergonadotropo])
Nei bambini che hanno elevati livelli sierici di ormone luteinizzante (LH) e di FSH, deve essere eseguita un'analisi del cariotipo per ricerca di una sindrome di Klinefelter nei ragazzi e di sindrome di Turner nelle ragazze. Se il cariotipo è normale, le ragazze con ritardo puberale grave devono essere ulteriormente esaminate per altre cause di insufficienza ovarica primaria.
La presenza di bassi o normali livelli di ormone follicostimolante e luteinizzante insieme a bassi livelli di testosterone e estradiolo nei bambini con bassa statura e sviluppo puberale ritardato può indicare
Ritardo costituzionale
Ipogonadismo secondario (ipogonadismo ipogonadotropo)
Ipogonadismo funzionale ipogonadotropo (causato da ipotiroidismo, condizioni infiammatorie, malnutrizione o esercizio fisico eccessivo)
La misurazione dell'FSH è particolarmente importante per la diagnosi di ipogonadismo primario perché l'FSH ha un'emivita più lunga, è più sensibile e mostra una minore variabilità rispetto all'ormone luteinizzante (LH). Livelli di FSH > 20 mUI/mL (> 20 unità/L) suggeriscono una probabile disfunzione gonadica.
I test per la misurazione del testosterone e dell'estradiolo non sempre distinguono la pubertà precoce dai livelli prepuberali.
Il ritardo costituzionale della pubertà è più comunemente diagnosticato nei ragazzi, in parte perché i ragazzi adolescenti sono più preoccupati se non maturano allo stesso ritmo dei loro coetanei e sono quindi più propensi a richiedere una valutazione. Può essere difficile distinguere il ritardo costituzionale della pubertà da cause permanenti di ipogonadismo ipogonadotropo. L'inibina B e l'ormone anti-mülleriano (AMH) possono essere utili marker della funzione gonadica (vedi Diagnosi dell'ipogonadismo maschile nei bambini) (1, 2).
Malattie croniche che causano un'alimentazione inadeguata possono ritardare la pubertà compromettendo il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine.
Forme permanenti di ipogonadismo ipogonadotropo sono più probabili se vi è una mancanza di risposta a 1 o 2 cicli brevi di terapia con testosterone. Se si sospetta un disturbo pituitario, i livelli di altri ormoni ipofisari devono essere misurati perché l'ipogonadismo ipogonadotropo può essere isolato o associato ad altre carenze ormonali.
Diagnostica per immagini
Quando la crescita è anormale, la radiografia dell'età dell'osso deve essere il primo test. L'età ossea è determinata da una radiografia della mano sinistra (per convenzione) e può fornire una stima del potenziale di crescita rimanente e aiutare a prevedere l'altezza degli adulti.
La valutazione della ghiandola pituitaria con RM può essere indicata per escludere tumori e anomalie strutturali nel sospetto di ipogonadismo ipogonadotropico.
Per le ragazze con amenorrea primaria, un'ecografia pelvica può essere eseguita per identificare la presenza di un utero. Se l'utero è assente, vengono eseguiti un cariotipo e un'analisi del testosterone per valutare anomalie cromosomiche. Un cariotipo 46,XY può indicare un deficit di 5-alfa-reduttasi o una sindrome da insensibilità androgenica completa e un cariotipo 46,XX può indicare un'agenesia mülleriana. Se sono presenti uno sviluppo dell'utero e della mammella, è più probabile un'ostruzione del tratto di efflusso.
Test genetici
Circa un terzo dei casi di ipogonadismo ipogonadotropo è genetico, e la sindrome di Kallman ne è la causa più comune (vedi Ipogonadismo secondario). Se si notano altre carenze degli ormoni ipofisari, possono essere presenti specifiche anomalie genetiche (p. es., PROP1).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Trattamento della pubertà ritardata
Terapia ormonale
Se i ragazzi non mostrano alcun segno di sviluppo puberale o di maturazione scheletrica oltre gli 11-12 anni, prima dei 13 o 14 anni, possono ricevere un ciclo di 4-6 mesi di testosterone enantato o testosterone cypionate a basso dosaggio 1 volta al mese. Queste basse dosi inducono la pubertà con un certo grado di virilizzazione senza compromettere l'altezza definitiva potenziale. Dopo il completamento del ciclo, il trattamento viene interrotto e i livelli di testosterone vengono misurati diverse settimane o mesi dopo per differenziare un deficit temporaneo da quello permanente; un aumento a livelli puberali suggerisce che il deficit era temporaneo piuttosto che permanente.
Se i livelli di testosterone non sono superiori al valore iniziale e/o se lo sviluppo puberale non continua al termine del trattamento, si può dare un secondo ciclo di trattamento a basso dosaggio. Se la pubertà endogena non è iniziata dopo 2 cicli di trattamento, la probabilità di una deficienza permanente è maggiore, ed i pazienti devono essere rivalutati per altre cause di ipogonadismo. Per le forme permanenti di ipogonadismo, la dose di testosterone viene aumentata in un periodo compreso tra 18 e 24 mesi fino a raggiungere le dosi sostitutive degli adulti (vedi trattamento dell'ipogonadismo maschile nei bambini).
Nelle ragazze, a seconda della causa, la terapia ormonale può essere utilizzata per indurre la pubertà o, in alcuni casi (p. es., la sindrome di Turner), potrebbe essere necessaria per la sostituzione ormonale a lungo termine. La terapia sostitutiva a base di estrogeni viene somministrata sotto forma di pillole o cerotti e la dose viene aumentata in un periodo compreso tra 18 e 24 mesi. Le dosi sono inferiori a quelle utilizzate negli adulti, e i cerotti transdermici sono generalmente preferiti alle pillole. Le ragazze possono passare ai cerotti transdermici estrogenici con un progestinico ciclico (spesso somministrato per via orale nei giorni 1-10 del mese calendario sia come medrossiprogesterone o progesterone micronizzato) o sotto forma di preparazioni contraccettive orali estro-progestiniche per il trattamento a lungo termine.
Punti chiave
La pubertà ritardata può rappresentare un ritardo costituzionale o essere causata da una varietà di disturbi genetici o acquisiti.
Misura i livelli di testosterone o estradiolo, di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante.
Effettua una RX ossea come parte della valutazione iniziale.
L'imaging ipofisario, l'ecografia pelvica nelle ragazze e i test genetici possono essere eseguiti per diagnosticare la causa.
La terapia ormonale può essere indicata per indurre la pubertà o per la terapia sostitutiva a lungo termine.
