Endocrinologia della riproduzione maschile

Nei maschi sessualmente maturi, l'ipotalamo produce l'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), che è secreto in maniera pulsatile ogni 60-120 min. Il suo organo bersaglio, la ghiandola ipofisaria anteriore, risponde a ogni ondata di ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) producendo una corrispondente onda di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e, in minore misura, di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH). Se gli impulsi di ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) non si verificano con ampiezza e frequenza appropriata e con la variazione diurna, si può instaurare l'ipogonadismo (ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico). La stimolazione continua (al contrario di quella pulsatile) da agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) (p. es., come un trattamento per il cancro alla prostata avanzato) di fatto sopprime il rilascio ipofisario di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH), determinando anche ipogonadismo ipogonadotropo.

Le cellule di Leydig del testicolo rispondono all'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) producendo 5-10 mg di testosterone al giorno. I livelli di testosterone sono più alti al mattino presto e più bassi durante le ore serali; tuttavia, negli uomini anziani, questo pattern diurno può essere attenuato.

Il testosterone è sintetizzato dal colesterolo passando per numerose molecole intermedie, che comprendono il deidroepiandrosterone e l'androstenedione. Il testosterone circolante è per lo più legato a proteine per circa il 40%, fortemente legato alla globulina legante gli ormoni sessuali e per il 58% debolmente legato all'albumina. Il restante 2% del testosterone circolante è presente come testosterone libero. Sia il testosterone libero che il testosterone che è debolmente legato all'albumina sono insieme definiti testosterone biodisponibile, perché queste forme possono essere utilizzate dal corpo. Questo componente bioattivo del testosterone totale è responsabile delle caratteristiche maschili, della libido, della densità ossea e della massa muscolare.

Circa il 4-8% di testosterone viene convertito a livello dei tessuti bersaglio in un metabolita più potente, il diidrotestosterone, per mezzo dell'enzima 5 alfa-reduttasi. Il diidrotestosterone ha importanti effetti trofici sulla prostata e media l'alopecia androgenica. Nei soggetti adulti, sono necessari adeguati livelli di testosterone intratesticolare per la spermatogenesi, ma il ruolo del diidrotestosterone nella spermatogenesi è poco chiaro.

Il testosterone e il diidrotestosterone hanno effetti sia metabolici che su altri bersagli, tra cui

• Stimolare l'anabolismo proteico (aumentare la massa muscolare e la densità ossea)

• Stimolare la produzione renale di eritropoietina (aumento della massa dei globuli rossi)

• Stimolare le cellule staminali del midollo osseo (che modulano il sistema immunitario)

• Causare effetti cutanei (p. es., produzione di sebo, crescita dei capelli)

• Causare effetti neurali (p. es., interessando la sfera cognitiva, aumentando la libido e, eventualmente, aumentando l'aggressività)

Anche il testosterone è convertito in estradiolo dall'enzima aromatasi; l'estradiolo media la maggior parte delle azioni del testosterone su organi come scheletro e cervello. Nei maschi, l'aromatasi è più attiva nel tessuto adiposo; pertanto, i pazienti con obesità hanno probabilmente livelli di estradiolo più alti.

Il testosterone, il diidrotestosterone e l'estradiolo esercitano un feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisario. Nei maschi, l'estradiolo è il principale inibitore della produzione di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH), mentre sia l'estradiolo che l'inibina B, un peptide prodotto dalle cellule di Sertoli del testicolo, inibiscono la produzione di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH). In presenza di testosterone, l'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) stimola le cellule di Sertoli e induce la spermatogenesi. Nella spermatogenesi, ciascuna cellula germinale (spermatogonio), localizzata vicino alle cellule di Sertoli, subisce una differenziazione in 16 spermatociti primari, ognuno dei quali genera 4 spermatidi. Ogni spermatide matura in uno spermatozoo. La spermatogenesi dura da 72 a 74 giorni e fornisce circa 100 milioni di nuovi spermatozoi ogni giorno. Una volta maturi, gli spermatozoi sono rilasciati nella rete testis, da dove migrano verso l'epididimo e, infine, nei dotti deferenti. La migrazione necessita di altri 14 giorni. Durante l'eiaculazione, gli spermatozoi si mescolano alle secrezioni provenienti da vescichette seminali, prostata e ghiandole bulbouretrali.

Nell'embrione, la presenza di un cromosoma Y innesca lo sviluppo e la crescita dei testicoli, che iniziano a secernere testosterone e l'ormone anti-mülleriano a partire dalla 7a settimana di gestazione circa. Il testosterone virilizza il dotto wolffiano (che si sviluppa in epididimo, vasi deferenti e vescichette seminali). Il DHT favorisce lo sviluppo dei genitali maschili esterni. I livelli di testosterone raggiungono un picco nel 2o trimestre e scendono quasi a zero alla nascita. La produzione di testosterone aumenta brevemente durante i primi 6 mesi di vita, dopodiché i livelli di testosterone restano bassi fino alla pubertà. Il fattore inibitorio mülleriano provoca la regressione degli organi genitali femminili nel feto.

I livelli di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) sono elevati al momento della nascita, ma nel corso di alcuni mesi vanno incontro a una notevole riduzione, mantenendosi bassi o indosabili per tutto il periodo prepuberale. Attraverso un meccanismo sconosciuto, i livelli ematici degli androgeni surrenali DHEA e solfato di DHEA iniziano ad aumentare diversi anni prima della pubertà. La loro conversione in piccole quantità di testosterone fa comparire la peluria pubica e ascellare (adrenarca). L'adrenarca può verificarsi già a 9 o 10 anni di età.

I meccanismi che danno inizio alla pubertà sono poco chiari, sebbene all'inizio della pubertà l'ipotalamo diventi meno sensibile agli effetti inibitori degli ormoni sessuali. Tale desensibilizzazione aumenta la secrezione di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) e di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH), corrispondente a una secrezione pulsatile di GnRH, stimolando la produzione di testosterone e spermatozoi. Nei ragazzi, l'aumento dei livelli di testosterone determina i cambiamenti puberali, il primo dei quali è la crescita dei testicoli e dello scroto. Successivamente aumentano la lunghezza del pene, la massa muscolare e la densità ossea; la voce diventa più profonda; i peli pubici ed ascellari diventano più densi e spessi (vedi figura Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali maschili). (Vedi Crescita fisica e maturazione sessuale degli adolescenti per maggiori dettagli.)

Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali maschili

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Sia la secrezione ipotalamica di ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) che la risposta delle cellule Leydig all'ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e all'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) diminuiscono con l'età. Negli anziani, le cellule di Leydig diminuiscono anche di numero. Iniziando all'età di 30 anni circa, i livelli di testosterone totale sierico nell'uomo decrescono dell'1-2% annualmente (1). Gli uomini di 70-80 anni hanno livelli sierici di testosterone che sono circa la metà o 2/3 di quelli degli uomini nel 3o decennio di vita. Inoltre, i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (sex hormone–binding globulin [SHBG]) aumentano con l'invecchiamento, causando un calo ancora maggiore del testosterone biodisponibile. I livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) e di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) tendono a essere normali o normali-alti. Queste variazioni età-correlate sono descritte come andropausa, sebbene non ci siano i bruschi cambiamenti nei livelli ormonali (e i sintomi correlati) che si verificano nella menopausa. Il calo del testosterone può contribuire a una combinazione di sintomi che è stata chiamata carenza di androgeni del maschio anziano, che comprende

• Perdita muscolare legata all'età

• Aumento dei depositi di grasso

• Osteopenia

• Calo della libido e disfunzione erettile

• Declino cognitivo

Se gli uomini hanno questi sintomi con bassi livelli sierici di testosterone (definito come 2 livelli di testosterone totale al mattino entrambi < 300 ng/dL [< 10,41 nmol/L]), viene diagnosticato un ipogonadismo e sono eleggibili per il trattamento con testosterone supplementare. Uno studio ha rilevato che il 39% degli uomini di età ≥ 45 anni era ipogonadico (2).

L'integrazione di testosterone negli uomini con livelli ai limiti inferiori della norma (da 300 a 400 ng/dL [da 10,41 a 13,88 nmol/L]) di testosterone è controversa. Alcuni esperti raccomandano di provare una terapia sostitutiva di testosterone negli uomini anziani con sintomi o segni di ipogonadismo e i cui livelli sierici di testosterone sono lievemente al di sotto del limite di normalità considerato. Non ci sono dati che favoriscano nessuna delle preparazioni di testosterone specificamente per l'uso nell'ADAM.