Sindrome di Sjögren

(Sindrome di Sjögren)

DiKinanah Yaseen, MD, Cleveland Clinic
Revisionato/Rivisto nov 2024
Visualizzazione l’educazione dei pazienti

La sindrome di Sjögren è una malattia infiammatoria cronica, sistemica, autoimmune, di causa sconosciuta. Il quadro clinico è caratterizzato da secchezza della bocca, degli occhi e di altre mucose (sindrome secca) ed è causato dall'infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine e dalla conseguente disfunzione secondaria. La sindrome di Sjögren può colpire varie ghiandole esocrine o altri organi. La diagnosi viene effettuata in base a criteri specifici relativi al coinvolgimento di occhi, bocca e ghiandole salivari, al riscontro di auto-anticorpi e (occasionalmente) ai reperti istopatologici. Il trattamento è di solito sintomatico, ma un grave coinvolgimento degli organi extraglandulari può essere trattato con corticosteroidi e immunosoppressori.

La sindrome di Sjögren è più frequente nelle donne di mezza età (1). La malattia è classificata come primaria quando non vi è altra malattia associata. È secondaria in circa il 30% dei pazienti affetti da patologie autoimmuni quali artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, vasculite, connettivite mista, tiroidite di Hashimoto, cirrosi biliare primitiva o epatite autoimmune cronica.

Sono state riconosciute alcune associazioni genetiche (p. es., antigeni HLA-DR3 in pazienti bianchi con sindrome di Sjögren primaria) ma non sono necessari per la diagnosi o la gestione clinica. I sintomi di sicca (p. es., secchezza oculare, bocca secca) sono più frequenti della sindrome di Sjögren autoanticorpi-positiva.

Riferimento generale

  1. 1. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Kostov B, et al. Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2015;14(8):670-679. doi:10.1016/j.autrev.2015.03.008

Fisiopatologia della sindrome di Sjögren

Le ghiandole salivari, lacrimali e altre ghiandole esocrine vengono infiltrate da cellule T CD4+ e da cellule B. Le cellule T producono citochine infiammatorie (p. es., interleuchina [IL]-2, interferone-gamma). Anche le cellule dei dotti salivari producono citochine, che finiscono col danneggiare i dotti escretori. L'atrofia dell'epitelio secretorio delle ghiandole lacrimali causa l'essiccamento della cornea e della congiuntiva (cheratocongiuntivite secca).

L'infiltrazione linfocitaria e la proliferazione cellulare intraduttale all'interno della ghiandola parotide causano la stenosi dei lumi e in alcuni casi la formazione di strutture cellulari compatte, chiamate isole mioepiteliali; ne può derivare atrofia ghiandolare. La secchezza e l'atrofia della mucosa o della sottomucosa del tratto gastrointestinale e l'infiltrazione diffusa da parte di plasmacellule e linfociti possono provocare l'insorgenza di sintomi (p. es., disfagia).

Sintomatologia della sindrome di Sjögren

Manifestazioni ghiandolari

La sindrome di Sjögren spesso colpisce gli occhi o la bocca inizialmente e in alcuni casi esclusivamente (sindrome secca). La secchezza oculare può provocare una sensazione granulosa tipo "sabbia negli occhi" senza prurito. Nei casi avanzati, la cornea viene gravemente danneggiata, i filamenti epiteliali protrudono dalla superficie corneale (cheratite filiforme) e la capacità visiva può essere compromessa. La diminuzione della secrezione salivare (xerostomia) si traduce in difficoltà a masticare e deglutire, infezione secondaria da Candida, carie, e calcoli nei dotti salivari. Gusto e olfatto possono ridursi.

Può anche svilupparsi secchezza cutanea, delle mucose nasali, della gola, della laringe, dei bronchi, della vulva e della vagina. La secchezza del tratto respiratorio può causare tosse e disfonia.

Le ghiandole parotidi si ingrossano in circa un terzo dei pazienti e sono di solito dure, lisce e leggermente dolenti (1). L'aumento di volume può essere asimmetrico, ma l'allargamento persistente e sproporzionato di una ghiandola può indicare un tumore o un altro disturbo e deve essere valutato. Il cronico ingrossamento delle ghiandole salivari è raramente doloroso a meno che non vi sia ostruzione o infezione.

Manifestazioni extra-ghiandolari

Il coinvolgimento articolare in corso di sindrome di Sjögren è di solito di tipo non erosivo, non deformante. Le artralgie si riscontrano nel 50% circa dei pazienti. L'artrite compare nel 20% circa dei pazienti e ha distribuzione simile all'artrite reumatoide ma non è di tipo erosivo.

Altre manifestazioni extraghiandolari comprendono linfoadenopatia generalizzata, sindrome di Raynaud, coinvolgimento polmonare interstiziale (p. es., polmonite interstiziale linfocitaria), insufficienza pancreatica, e vasculite. La vasculite di solito coinvolge i piccoli vasi e può occasionalmente colpire la pelle e i nervi a grandi fibre (causando polineuropatia periferica sensoriale o mononeuropatia multipla) o il sistema nervoso centrale (p. es., neurite ottica, mielite trasversa).

La sindrome di Sjögren può causare eruzioni cutanee (tra cui porpora e petecchie) e glomerulonefrite. Il coinvolgimento renale può determinare acidosi tubulare renale, causa di ipokaliemia compromissione della capacità di concentrazione, calcoli renali e nefrite interstiziale.

Possono svilupparsi un pseudolinfoma, un linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (mucosa-associated lymphoid tissue [MALT] lymphoma), un linfoma diffuso a grandi cellule B o una macroglobulinemia di Waldenström; i pazienti hanno un aumento di circa 16 volte del rischio di sviluppo di un linfoma non-Hodgkin rispetto alla popolazione generale (2). I fattori predittivi riportati del linfoma MALT comprendono un basso livello di C4, gammopatia monoclonale, vasculite crioglobulinemica e ghiandole parotidi persistentemente ingrandite.

Possono anche comparire patologie epatobiliari croniche e pancreatite (il tessuto pancreatico esocrino è simile a quello delle ghiandole salivari).

Può inoltre comparire alopecia.

La stanchezza è spesso presente, ma non è una caratteristica specifica della malattia.

Riferimenti relativi alla sintomatologia

  1. 1. Valim V, Secco A, Reis de Oliveira F, et al. Parotid gland swelling in primary Sjögren's syndrome: activity and other sialadenosis causes. Rheumatology (Oxford). 2022;61(7):2987-2992. doi:10.1093/rheumatology/keab816

  2. 2. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT. Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis. 2006;65(6):796-803. doi:10.1136/ard.2005.041186

Diagnosi della sindrome di Sjögren

  • Criteri clinici

  • Test oculari e delle ghiandole salivari

  • Auto-anticorpi

  • In alcuni casi biopsia delle ghiandole salivari

Si deve sospettare una sindrome di Sjögren in pazienti con sensazione di sabbia negli occhi oppure occhi secchi, bocca secca, ghiandole salivari ingrossate, neuropatia periferica, porpora o acidosi tubulare renale distale non riconducibile ad altre cause. Tali pazienti devono essere sottoposti ad esami diagnostici tra i quali l'esame oftalmologico, delle ghiandole salivari ed esami sierologici.

Diversi criteri sono stati proposti per la classificazione della sindrome di Sjögren primaria. Le modifiche ai criteri di classificazione americano-europei per la sindrome di Sjögren primaria sono state proposte nel 2016 (vedi tabella Criteri EULAR/ACR per la classificazione della sindrome di Sjögren primaria) (1). Non tutti i pazienti che ricevono una diagnosi clinica di sindrome di Sjögren soddisfano i criteri proposti, ma i criteri forniscono indicazioni utili per la valutazione e vengono applicati a pazienti che presentano almeno 1 sintomo di secchezza oculare o orale:

  • Sintomi oculari: 3 mesi di occhi secchi, persistenti e fastidiosi, sensazione ricorrente di sabbia o ghiaia negli occhi o uso di sostituti lacrimali 3 volte/die

  • Sintomi orali: > 3 mesi di sensazione quotidiana di bocca secca o uso quotidiano di liquidi per aiutare la deglutizione di cibo secco

Per soddisfare i criteri, i pazienti devono avere almeno 1 sintomo di secchezza oculare o orale, devono avere anche un punteggio ≥ 4 (vedi tabella criteri EULAR/ACR per la classificazione della sindrome di Sjögren primitiva), e non devono avere nessuno dei seguenti criteri di esclusione:

  • Storia di terapia radiante alla testa e al collo

  • Infezione da epatite C attiva (confermata da PCR [reazione a catena della polimerasi])

  • Infezione avanzata da HIV

  • Sarcoidosi

  • Amiloidosi

  • Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD)

  • Malattia correlata con le IgG4

Tabella
Tabella

Le cause più frequenti di occhi secchi e bocca secca (sintomi da sindrome sicca) sono l'invecchiamento e i farmaci, ma quando si verifica l'ingrossamento della parotide oltre ai suddetti sintomi devono essere considerate e distinte dalla sindrome di Sjögren malattie come l'epatite C, l'HIV, la bulimia e la sarcoidosi. Quando le ghiandole sottomandibolari sono ingrandite, in particolare nei pazienti con una storia di pancreatite, deve essere considerata la malattia associata a malattia correlata con le IgG4 (caratterizzata da infiltrazione linfoplasmocitaria e fibrosi di vari organi).

I segni oculari devono essere esaminati mediante il test di Schirmer che misura la quantità di lacrime secrete in 5 minuti dopo irritazione provocata da una striscia di carta da filtro posta sotto ciascuna palpebra inferiore. Una persona in buona salute normalmente imbibisce circa 15 mm di ogni striscia. La maggior parte delle persone affette da sindrome di Sjögren imbibisce < 5 mm, anche se circa il 15% dei risultati del test è costituito da falsi positivi e il 15% da falsi negativi. La colorazione dell'occhio con un collirio Rosa Bengala o soluzione al verde di Lissamina è altamente specifica. Viene registrato il punteggio totale della colorazione oculare per ciascun occhio (2). Anche un tempo di rottura del film lacrimale, colorato con fluoresceina e valutato con la lampada a fessura, < 10 secondi è indicativo.

Il coinvolgimento della ghiandola salivare può essere confermato da una produzione di saliva anormalmente bassa (≤ 0,1 mL/min) misurata attraverso il flusso salivare, scialografia o scintigrafia salivare, benché questi test siano usati raramente. La produzione di saliva può essere valutata qualitativamente con diversi metodi (3), compresa la ricerca di un normale accumulo di saliva sotto la lingua. In alternativa, si può appoggiare un abbassalingua sulla mucosa orale per 10 secondi. Se l'abbassalingua cade immediatamente una volta lasciato, il flusso salivare è considerato normale. Quanto più risulta difficile rimuovere l'abbassalingua, tanto più grave è la secchezza. Nelle donne, il segno del rossetto, in cui il rossetto aderisce ai denti frontali, può essere un utile indicatore di xerostomia.

Gli autoanticorpi che sono a favore della diagnosi comprendono gli anticorpi anti-Ro (auto-anticorpi SSA, vedi Lupus eritematoso sistemico) o anti-antigeni nucleari (detti auto-anticorpi La o SSB), anticorpi antinucleo (ANA) o elevati livelli di anticorpi anti-gamma-globulina. Il fattore reumatoide è presente nel > 70% dei pazienti (4). La velocità di eritrosedimentazione (VES) è elevata nel 70% dei pazienti, il 33% presenta anemia e fino al 25% presenta leucopenia. Solo gli autoanticorpi SSA (Ro) sono compresi come parte dei nuovi criteri di classificazione.

L'istopatologia si valuta mediante la biopsia delle ghiandole salivari minori nella mucosa buccale. La biopsia delle ghiandole salivari è generalmente riservata ai pazienti in cui la diagnosi non può essere stabilita mediante il riscontro di positività per gli autoanticorpi o quando un organo maggiore è coinvolto. Il coinvolgimento istopatologico è confermato se le ghiandole salivari minori delle labbra mostrano molteplici ampi focolai di linfociti con atrofia del tessuto acinare. La biopsia può essere complicata da disestesie protratte.

Riferimenti relativi alla diagnosi

  1. 1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi:10.1002/art.39859

  2. 2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010. doi:10.1016/j.ajo.2009.09.013

  3. 3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993. doi:10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x

  4. 4. Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG. Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles. J Autoimmun. 2012;39(1-2):15-26. doi:10.1016/j.jaut.2012.03.001

Trattamento della sindrome di Sjögren

  • Trattamento sintomatico per la secchezza oculare e orale

  • Evitare fattori aggravanti

  • A volte corticosteroidi o altri immunosoppressori per grave interessamento di organi extraglandulari

  • Idrossiclorochina e/o metotrexato per una concomitante artrite o miosite

La sindrome di Sjögren deve essere inizialmente gestita con terapia topica per la secchezza oculare e orale. Altre manifestazioni sistemiche della malattia devono essere trattate in base alla gravità e all'organo coinvolto (1, 2). È fondamentale identificare terapie assunte dal paziente per altre patologie che possono aggravare la secchezza. L'idrossiclorochina orale 5 mg/kg di peso corporeo 1 volta/die viene talvolta somministrata per il trattamento delle artralgie, ma i dati degli studi di supporto sono limitati (3). Il metotrexato orale, da 15 a 20 mg 1 volta alla settimana, può essere somministrato in caso di artrite o miosite definita.

Gli occhi asciutti devono essere trattati con colliri esenti da conservanti (inizialmente un collirio a base di ipromellosa o metilcellulosa e un unguento da banco al momento di coricarsi). Altri trattamenti comprendono il drenaggio (device), la chiusura del dotto e la ciclosporina per uso topico e occasionalmente corticosteroidi topici (sotto la cura dell'oftalmologia). La secchezza cutanea e vaginale può essere trattata con creme e lubrificanti.

La secchezza della bocca può essere evitata assumendo liquidi costantemente tutto il giorno, masticando gomme senza zuccheri e utilizzando un sostituto della saliva che contenga carbossimetilcellulosa come collutorio orale. I farmaci che diminuiscono la secrezione salivare (p. es., antistaminici, antidepressivi e altri anticolinergici) devono essere evitati. Sono essenziali una meticolosa igiene orale e regolari controlli dentistici. I calcoli delle ghiandole salivari (sialolitiasi) devono essere immediatamente rimossi, preservando il tessuto salivare vitale. Il dolore derivante dall'ingrossamento improvviso delle ghiandole salivari è generalmente trattato in maniera ottimale con impacchi caldi e analgesici. La pilocarpina 5 mg per via orale 3 volte/die o la cevimelina idrocloride 30 mg 3 volte/die possono stimolare la produzione di saliva ma vanno evitate in pazienti con broncospasmo e glaucoma ad angolo chiuso. La parotite batterica si verifica raramente, ma, se presente, richiede un trattamento con antibiotici efficaci contro lo stafilococco.

Un trattamento sistemico aggressivo è raramente indicato; è di solito riservato ai pazienti con manifestazioni extraglandulari (p. es., vasculite grave, neurite ottica, malattia polmonare interstiziale). Corticosteroidi (p. es., prednisone orale 1 mg/kg 1 volta/die) o rituximab possono essere necessari in caso di grave malattia con vasculite crioglobulinemica, neuropatia periferica/mononeuropatia multipla, grave interessamento polmonare o artrite infiammatoria che non risponde ad altre terapie. Le immunoglobuline EV possono essere prese in considerazione nei pazienti con grave neuropatia delle piccole fibre correlata alla sindrome di Sjögren, ma si dispone di dati limitati per supportare questo approccio (4).

Non esiste un trattamento di comprovata efficacia per la stanchezza, ma, se è presente, lo screening per malattie della tiroide, l'apnea del sonno e l'anemia, è giustificato.

Riferimenti relativi al trattamento

  1. 1. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjögren's Syndrome: Use of Biologic Agents, Management of Fatigue, and Inflammatory Musculoskeletal Pain. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(4):517-527. doi:10.1002/acr.22968

  2. 2. Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, et al. British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford). Published online April 16, 2024. doi:10.1093/rheumatology/keae152

  3. 3. Gottenberg JE, Ravaud P, Puechal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(3):249-258. doi:10.1001/jama.2014.7682

  4. 4. Rist S, Sellam J, Hachulla E, et al. Experience of intravenous immunoglobulin therapy in neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome: a national multicentric retrospective study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(9):1339-1344. doi:10.1002/acr.20495

Prognosi della sindrome di Sjögren

La sindrome di Sjögren è cronica. La salute generale e l'aspettativa di vita sono in gran parte inalterate nei pazienti i cui soli sintomi sono secchezza degli occhi e della bocca. Tuttavia, la prognosi è meno favorevole in quelli con coinvolgimento sistemico di organi.

In quelli con malattia grave, il decesso può occasionalmente derivare da un problema polmonare e, raramente, da un'insufficienza renale o da un linfoma. La presenza di ulteriori malattie sistemiche autoimmuni può orientare la prognosi.

Punti chiave

  • Sospettare una sindrome di Sjögren in pazienti con sensazione di sabbia negli occhi oppure occhi secchi, bocca secca, ghiandole salivari ingrossate, neuropatia periferica, porpora o acidosi tubulare renale non riconducibile ad altre cause.

  • Confermare la diagnosi sulla base di specifici criteri clinici.

  • Trattare i sintomi da secchezza in modo sintomatico (p. es., con i lubrificanti topici) ed evitare condizioni che facilitano la disidratazione, in particolare i farmaci che riducono la funzione della ghiandola salivare.

  • Se i pazienti hanno una malattia grave (p. es., una grave vasculite o coinvolgimento viscerale), si utilizzano i corticosteroidi e talvolta altri immunosoppressori (p. es., rituximab).

Per ulteriori informazioni

Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

  1. Treatment guidelines for rheumatologic manifestations of Sjögren syndrome: Use of biologic agents, management of fatigue, and inflammatory musculoskeletal pain (2016)

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