Medikamente gegen tiefe Venenthrombose

Es gibt mehrere Strategien für die Antikoagulation von Patienten mit tiefe Venenthrombose:

• Erstbehandlung mit einem injizierbaren Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular), nach einigen Tagen gefolgt von einer Langzeitbehandlung mit einem oralen Medikament (Warfarin, einem Faktor-Xa-Inhibitor oder einem direkten Thrombininhibitor)

• Anfangs- und Langzeitbehandlung mit einem LMWH

• Erst- und Langzeitbehandlung mit bestimmten oralen Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban oder Apixaban)

Die Dosierungsschemata für die Behandlung von TVT unterscheiden sich von denen, die für die Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit Vorhofflimmern verwendet werden.

Einige, aber nicht alle, der direkten oralen Antikoagulanzien sind Alternativen zu Warfarin als Erstlinienbehandlung für TVT und Lungenembolie und können auch als Monotherapie eingesetzt werden (siehe Tabelle Orale Antikoagulanzien). Im Vergleich zu Warfarin wurde für diese Substanzen gezeigt, dass sie einen ähnlichen Schutz gegen rezidivierende TVT liefern und ein ähnliches (oder im Fall von Apixaban vielleicht geringeres) Risiko für schwere Blutungen haben (1).

Ihre Vorteile liegen darin, dass sie innerhalb weniger Stunden wirksam sind und daher keine überlappende Behandlung mit Heparin (Überbrückungstherapie) erfordern, obwohl Edoxaban und Dabigatran eine mindestens 5-tägige Vorbehandlung mit einem injizierbaren Antikoagulans erfordern. Außerdem werden sie in einer festen Dosis verabreicht und erfordern daher, anders als Warfarin, keine laufenden Labortests.

Der Hauptnachteil sind die höheren Kosten im Vergleich zu Warfarin und die hohen Kosten für DOAC-Umkehrmittel im Falle einer Blutung oder der Notwendigkeit einer dringenden Operation oder eines Eingriffs.

Die Dauer der Behandlung variiert. Patienten mit vorübergehenden Risikofaktoren für eine tiefe Venenthrombose (z. B. Immobilisation, Chirurgie) können die Antikoagulanzien einnahme normalerweise nach drei bis sechs Monaten beenden. Patienten mit idiopathischer (oder unprovozierter) tiefe Venenthrombose ohne bekannte Risikofaktoren oder rezidivierender tiefe Venenthrombose sollten Antikoagulantien für mindestens 6 mo und bei ausgewählten Patienten wahrscheinlich lebenslang einnehmen, es sei denn, sie sind einem hohen Risiko für Blutungskomplikationen ausgesetzt. Patienten mit krebsassoziierter Thrombose sollten mindestens 3 Monaten lang eine Antikoagulation erhalten. Die Behandlung dauert in der Regel länger, wenn Patienten eine laufende Krebstherapie erhalten und bei Patienten mit fortgeschrittener, metastasierender Erkrankung. Patienten mit ausgewählten hyperkoagulierbaren Zuständen (z. B. Antiphospholipid-Syndrom, Protein C, Protein S oder Antithrombinmangel) sollten auch für eine Antikoagulation über einen längeren Zeitraum in Betracht gezogen werden.

Ein niedermolekulares Heparin (z. B. Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin) ist eine der ersten Behandlungen der Wahl, da die LMWH ambulant verabreicht werden können. Die LMWH sind ebenso wirksam wie unfraktioniertes Heparin (UFH) zur Reduzierung von TVT-Rezidiven, Thrombusausdehnung und Todesrisiko durch Lungenembolie (2). Ebenso wie UFH katalysieren LMWH die Wirkung von Antithrombin (das die Proteasen der Koagulationsfaktoren inhibiert), was zu einer Inaktivierung des Koagulationsfaktors Xa und in geringerem Ausmaß von Faktor IIa führt. LMWH haben auch eine geringe Antithrombin-vermittelte antiinflammatorische Wirkung, die die Thrombusorganisation unterstützt und das Verschwinden der Symptome und Entzündung begünstigt.

LMWH werden typischerweise subkutan gegeben in einer standardisierten gewichtsadaptierten Dosis (z. B. Enoxaparin 1,5 mg/kg subkutan einmal täglich oder 1 mg/kg subkutan alle 12 h oder Dalteparin 200 I.E./kg subkutan einmal täglich). Patienten mit Niereninsuffizienz können mit UFH oder mit reduzierten Dosen von LMWH behandelt werden. Ein Monitoren ist nicht zuverlässig, weil LMWH die Ergebnisse der globalen Tests zur Blutgerinnung nicht wesentlich verlängern. Darüber hinaus haben sie eine vorhersagbare Dosiswirkung, und es gibt keine eindeutige Beziehung zwischen der gerinnungshemmenden Wirkung von LMWH und Blutungen. Wenn Warfarin nach der initialen Antikoagulation verwendet wird, wird die Behandlung mit LMWH fortgesetzt, bis eine vollständige Antikoagulation mit Warfarin erreicht ist (in der Regel etwa 5 Tage). Die Umstellung auf die oralen Medikamente Rivaroxaban oder Apixaban kann jederzeit ohne Überlappung erfolgen. Die Umstellung auf Edoxaban oder Dabigatran erfordert eine mindestens 5-tägige LMWH-Behandlung, aber keine Überlappung.

LMWHs und direkte orale Antikoagulanzien sind die erste Wahl bei der Behandlung von Patienten mit Krebs-assoziierter TVT (3), auch bei Patienten, die einen zentralen Venenkatheter haben und eine TVT entwickeln. Warfarin ist aufgrund seiner geringen Kosten eine Alternative der zweiten Wahl, aber die Anwendung erfordert eine sorgfältige Überwachung.

Zu den Komplikationen von LMWH gehören Blutungen, Thrombozytopenie, Urtikaria, und, selten, Thrombose und Anaphylaxie. Stationäre und wenn möglich auch ambulante Patienten sollten in Hinblick auf mögliche Blutungen mit seriellen Blutbildern und, wenn angebracht, mit Untersuchungen auf okkultes Blut im Stuhl überwacht werden.

Unfraktioniertem Heparin kann bei stationär behandelten Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 10–30 ml/Minut, 0,17 bis 0,5 mL/s/m²) statt LMWH eingesetzt werden, da es nicht über die Nieren ausgeschieden wird. UFH wird als Bolus und Infusion verabreicht, um eine vollständige Antikoagulation zu erreichen (z. B. aktivierter partieller Thromboplastinzeit [a] 1,5 bis 2,5-mal ho hoch wie der Referenz-Bereich). Für ambulante Patienten kann UFH 333 I.E./kg als initialer Bolus gegeben werden, dann können 250 I.E./kg subkutan alle 12 h durch intravenöses UFH ersetzt werden, um die Mobilität zu erleichtern; die Dosis muss nicht auf aPTT angepasst werden. Wenn Warfarin nach der initialen Antikoagulation verwendet wird, wird die Behandlung mit UFH fortgesetzt, bis eine vollständige Antikoagulation mit Warfarin erreicht ist (etwa 5 Tage).

Die Komplikationen von unfraktioniertem Heparin ähneln denen von niedermolekularem Heparin (LMWH), außer dass die heparininduzierte Thrombozytopenie, die selten ist und lebensbedrohlich sein kann, bei unfraktioniertem Heparin häufiger auftritt. Die Langzeitanwendung von UFH verursacht eine Hyperkaliämie, Leberenzymerhöhungen und eine Osteopenie. Selten verursacht subkutan gegebenes UFH Hautnekrosen. Stationäre und möglicherweise ambulante Patienten, die unfraktioniertes Heparin erhalten, sollten auf Blutungen untersucht werden.

Rivaroxaban und Apixaban können als Monotherapie sofort nach Diagnosestellung begonnen oder im Übergang von einem injizierbaren Heparin jederzeit ohne Überlappung eingesetzt werden. Die Dosierung von Rivaroxaban beträgt 15 mg oral zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich über einen Zeitraum von insgesamt 3 bis 6 Monaten. Die Dosierung von Apixaban beträgt 10 mg oral 2-mal täglich für 7 Tage, gefolgt von 5 mg oral 2-mal täglich für 3 bis 6 Monate.

Bevor mit Edoxaban begonnen wird, ist eine anfängliche 5 bis 7-tägige Behandlung mit LMWH oder UFH erforderlich. Dann wird Edoxaban einmal täglich in einer Dosierung von 60 mg oral verabreicht. Für den Übergang von einem injizierbaren Antikoagulans wird der Faktor-Xa-Inhibitor in der Regel innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis einer zweimal täglich verabreichten LMWH-Kur und innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einer einmal täglich verabreichten LMWH-Kur begonnen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban bei ausgewählten Patienten mit krebsbedingten venösen Thromboembolien (VTE) als Alternative zur Monotherapie mit LMWH eingesetzt werden können (4, 5, 6).

Fondaparinux, ein parenteraler, selektiver Faktor-Xa-Hemmer kann als Alternative zur UFH oder LMWH zur anfänglichen Behandlung von tiefe Venenthrombose oder Lungenembolien verwendet werden. Es wird in einer festen Dosis von 7,5 mg subkutan einmal/Tag verabreicht (10 mg für Patienten > 100 kg, 5 mg für Patienten < 50 kg). Es hat den Vorteil der festen Dosierung und ist verursacht weniger wahrscheinlich Thrombozytopenie.

Dabigatran 150 mg p.o. zweimal täglich wird nur nach einer anfänglichen Behandlung mit LMWH für 5 Tage verabreicht. Es wird in der Regel innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis einer zweimal täglich verabreichten LMWH-Dosis und innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einer einmal täglich verabreichten Gabe begonnen.

Parenterale direkte Thrombin-Inhibitoren (Argatroban, Bivalirudin, Desirudin) sind verfügbar, spielen bei der Behandlung und Prävention von tiefe Venenthrombose oder tiefe Venenthrombose jedoch keine Rolle. Argatroban kann für die Behandlung von tiefe Venenthrombose bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie nützlich sein.

Warfarin ist eine Behandlungsoption für Patientinnen mit TVT, die nicht schwanger sind. Es ist auch eine Option für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Warfarin ist auch eine Second-Line-Option für Patienten mit krebsassoziierter VTE.

Warfarin 5 bis 10 mg kann sofort zusammen mit Heparin verabreicht werden, da es etwa 5 Tage dauert, bis die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Ältere Patienten und Patienten mit Leberkrankheiten brauchen typischerweise niedrigere Warfarindosen. Das therapeutische Ziel ist eine INR (International Normalized Ratio) von 2,0 bis 3,0. Der INR wird in den ersten 1 bis 2 Monaten der Warfarin-Behandlung wöchentlich und danach monatlich überwacht; die Dosis wird um 0,5 bis 3 mg erhöht oder verringert, um den INR innerhalb dieses Bereichs zu halten. Patienten, die Warfarin nehmen, sollten über mögliche Medikamenteninteraktionen informiert werden, inkl. Interaktionen mit Nahrungsmitteln und nichtverschreibungspflichtigen pflanzlichen Medikamenten.

Selten verursacht Warfarin bei Patienten mit erblichem Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel Hautnekrosen.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023. doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Viele der Antikoagulanzien haben spezifische Gegenmittel. Wenn diese nicht verfügbar oder unwirksam sind, können Gerinnungsfaktoren, typischerweise in Form von 4-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat oder manchmal frisches gefrorenes Plasma, verabreicht werden. Einige Antikoagulanzien können durch Hämodialyse entfernt werden oder die Absorption wird durch Aktivkohle blockiert.

Bei den Heparinen kann die Blutung mit Protamin gestoppt oder verlangsamt werden. Es ist bei UFH wirksamer als bei LMWH, da Protamin die Inaktivierung von Faktor Xa durch LMWH nur teilweise neutralisiert. Die Dosis beträgt 1 mg Protamin pro 100 Einheiten unfraktioniertes Heparin (UFH) oder pro Milligramm niedermolekulares Heparin (LMWH); Protamin wird langsam über 10 bis 20 Minuten infundiert (Höchstdosis 50 mg in 10 Minuten). Die Dosis wird in Abhängigkeit von der Zeit seit der Gabe von UFH gesenkt. Wenn eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte diese die Hälfte der ersten Dosis betragen. Während allen Infusionen sollten die Patienten in Hinblick auf eine Hypotonie und anaphylaxieähnliche Reaktionen beobachtet werden. Da unfraktioniertes Heparin (UFH) bei intravenöser Verabreichung eine Halbwertszeit von 30 bis 60 Minuten hat, wird in der Regel an Patienten, die 60 bis 120 Minuten zuvor UFH erhalten haben, kein Protamin> verabreicht, oder es wird in einer reduzierten Dosis verabreicht, die sich nach der geschätzten Heparinmenge richtet, die aufgrund der Halbwertszeit von UFH noch im Plasma vorhanden ist.

Bei Patienten, die aktiv bluten oder bei denen ein erhöhtes Risiko einer Blutung besteht, kann die Antikoagulation mit Warfarin werden; die Dosis liegt bei 1 bis 2,5 mg p.o., wenn die INR 5–9 beträgt, 2,5 bis 5 mg p.o., wenn die INR > 9 ist, und 5 bis 10 mg IV, wenn eine Blutung auftritt (langsam gegeben, um eine anaphylaktische Reaktion zu vermeiden). Bei schweren Blutungen sollte ein Prothrombinkomplexkonzentrat verabreicht werden; wenn kein Prothrombinkomplexkonzentrat verfügbar ist, kann gefrorenes Frischplasma verwendet werden. Ausgewählte Patienten mit Überantikoagulation (INR 5–9), die weder aktiv bluten noch ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, können durch Weglassen von 1 oder 2 Dosen Marcumar und die stärkere Überwachung des INR behandelt werden, woraufhin die Dosis von Marcumar reduziert werden sollte.

Bei Dabigatran ist der humanisierte monoklonale Antikörper Idarucizumab 5g i.v. ein wirksames Gegenmittel gegen Blutungen. Wenn der Wirkstoff nicht verfügbar ist, kann ein 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat 50 Einheiten/kg intravenös verabreicht werden. Auch eine Hämodialyse kann helfen, da Dabigatran nicht stark proteingebunden ist. Orale Aktivkohle ist eine Option, wenn die letzte Dabigatran-Dosis innerhalb von 2 Stunden verabreicht wurde.

Bei den Faktor-Xa-Inhibitoren steht in den Vereinigten Staaten mit Andexanet alfa ein Antidot zur Verfügung, dessen Einsatz jedoch zum Teil aufgrund der hohen Kosten eingeschränkt ist (1). Wenn der Patient eine hohe Dosis eines Faktor-Xa-Inhibitors (z. B. Rivaroxaban > 10 mg oder Apixaban > 5 mg) einnimmt oder wenn der Patient das Medikament < 8 Stunden vor der Vorstellung eingenommen hat, wird eine hohe Dosis Andexanet alfa (800 mg i.v. mit 30 mg/Minute, gefolgt von 960 mg i.v. mit 8 mg/Minute) verabreicht. Wenn der Patient eine niedrige Dosis eines Faktor-Xa-Inhibitors einnimmt oder das Medikament > 8 Stunden vor der Vorstellung eingenommen hat, wird eine niedrigere Dosis Andexanet alfa (400 mg i.v. mit 30 mg/Minute, gefolgt von 480 mg i.v. mit 8 mg/Minute) gegeben. Die Antikoagulation mit Fondaparinux kann theoretisch mit Andexanet alfa rückgängig gemacht werden, obwohl dies in Forschungsstudien nicht untersucht worden ist. Wenn Andexanet alfa nicht verfügbar ist, kann ein 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat in Betracht gezogen werden. Orale Aktivkohle ist eine Option bei Patienten, die einen oralen Faktor Xa-Inhibitor innerhalb weniger Stunden vor der Einnahme eingenommen haben (8 Stunden für Rivaroxaban, 6 Stunden für Apixaban und 2 Stunden für Edoxaban). Eine Hämodialyse ist für die Entfernung der oralen Faktor Xa-Inhibitoren nicht wirksam.

Andere Umkehrmittel für direkte orale Antikoagulanzien werden derzeit entwickelt (z. B. Ciraparantag).

Gerinnungsfaktoren sind erhältlich in Form von:

• Prothrombinkomplexkonzentrat

• Gefrorenes Frischplasma

• individuellen Gerinnungsfaktoren

Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) ist in verschiedenen Formen erhältlich. Die 3-Faktor-PCC enthält hohe Anteile der Faktoren II, IX und X, die 4-Faktor-PCC zusätzlich Faktor VII; beide enthalten auch die Proteine C und S. PCCs können unaktiviert oder aktiviert sein, wobei einige der Faktoren in die aktive Form gespalten wurden. Die 4-Faktor-PCC wird bevorzugt, da sie tendenziell effektiver bei der Umkehrung von Blutungen ist als die 3-Faktor-PCC. Wenn 3-Faktor-PCC verwendet wird, kann auch gefrorenes Frischplasma (FFP) gegeben werden, da FFP den Faktor VII enthält, der in 3-Faktor-PCC nicht enthalten ist. Die typische Dosis beträgt 50 Einheiten/kg i.v. Da der Nachweis des Nutzens ungewiss und das Risiko der Gerinnung signifikant ist, sollten PCCs lebensbedrohlichen Blutungen vorbehalten sein.

Gefrorenes Frischplasma enthält alle Gerinnungsfaktoren, aber nur in normalen Plasmaspiegeln. Es wird heute in der Regel nur noch eingesetzt, wenn PCC nicht verfügbar ist; es gibt keine Belege für die Wirksamkeit bei Blutungen aufgrund von Faktor-Xa-Inhibitoren

Individuelle Gerinnungsfaktoren wie aktivierter rekombinanter Faktor VII sind verfügbar, gelten aber nicht als hilfreich bei gerinnungshemmenden Blutungen.

Antifibrinolytika können ebenfalls ausprobiert werden, allerdings wurde ihr Einsatz zur Umkehrung von Blutungen bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, nicht untersucht. Tranexamsäure 10–20 mg/kg als i.v. Bolus, gefolgt von 10 mg/kg i.v. alle 6–8 Stunden, kann verwendet werden. Aminocapronsäure kann mit 2 g i.v. alle 6 Stunden begonnen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Antikoagulans dauerhaft abgesetzt oder die Dosis gesenkt werden soll, ist eine klinische Beurteilung erforderlich.

Wenn ein Patient seine Behandlung mit einem Antikoagulans fast abgeschlossen hat und eine schwere Blutungsepisode auftritt, kann das Antikoagulans abgesetzt werden. Wenn ein Patient jedoch gerade mit der Behandlung begonnen hat oder sich in der Mitte der Behandlung befindet und eine schwere Blutung hat, ist die Entscheidung, ob die Dosis des Antikoagulans abgesetzt oder reduziert werden soll, nicht so einfach und sollte in Absprache mit einem multidisziplinären Team und unter Berücksichtigung der Prioritäten des Patienten getroffen werden.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066